Verfahren zur Herstellung von aromatischen Brommethylbiphenyl-Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen Brommethylbiphenyl-Verbindungen der folgenden Formel (II) in der R eine Carbonsäuregruppe, eine Cyangruppe, eine Carbonsäureamidgruppe, eine Carbonsäureestergruppe oder eine Tetrazolylgruppe, die substituiert sein kann, bedeutet, und bezieht sich insbesondere auf ein für die großtechnische Herstellung dieser Verbindungen verbessertes Verfahren, das mit hohen Ausbeuten und in hoher Selektivität zu den vorstehend genannten Brommethylbiphenyl-Verbindungen führt und eine hervorragende Umweltverträglichkeit aufweist.

Brommethylbiphenyl-Derivate haben sich seit langem als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Wirkstoffen, wie beispielsweise Pharmaka, erwiesen. Es ist bekannt, aromatische Brommethylbiphenyl-Verbindungen ausgehend von aromatischen Methylbiphenyl-Verbindungen durch radikalische Bromierung mit Bromierungsreagentien, wie z. B. Brom, N-Bromsuccinimid oder 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin, gegebenenfalls unter Zusatz eines Radikalstarters, wie beispielsweise Azoisobutyronitril oder Benzoylperoxid, herzustellen.

EP-A-595150 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen Brommethylbiphenyl-Verbindungen der allgemeinen Formel A (CH2-Br) n, in der A unter anderem für eine Biphenylgruppe stehen kann, die in 2-Stellung substituiert sein kann, in dem eine aromatische Verbindung A (CH3) n (E), welche eine oder mehrere Methylgruppen enthält, in einer radikalischen Bromierungsreaktion unter Verwendung des Lösungsmittels Chlorbenzol zum Brommethylbiphenyl-Derivat der Formel (I) umgesetzt wird, wobei n eine Zahl, l, 2 oder 3, vorzugsweise 1 oder 2, bedeutet. Als besonders geeignetes Bromierungsreagenz wird N-Bromsuccinimid beschrieben.

EP-A-553879 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten 4'- Brommethylbiphenyl-Verbindungen, umfassend die Bromierung der entsprechenden Bromverbindung mit einem Bromierungsmittel, wie N-Bromacetamid, N-Bromphthalimid, N-Bromsuccinimid, N-Brommaleimid oder N-Bromsulfonamid, in einem Halogenkohlenwasserstoff-Lösungsmittel in Gegenwart einer Azobisverbindung.

Die beiden vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung von aromatischen Brommethylbiphenyl-Verbindungen weisen die Nachteile auf, daß chlorierte Lösungsmittel, wie Tetrachlormethan bzw. Chlorbenzol, Verwendung finden, welche eine hohe Toxizität aufweisen, und die eingesetzten Bromierungsmittel, wie N-Bromsuccinimid etc., teuer sind.

Während EP-A-595150 nicht zu entnehmen ist, mit welcher Selektivität bzw. Ausbeute eine in 2-Stellung substituierte 4'-Brommethylbiphenyl-Verbindung hergestellt werden könnte, führt das Verfahren, das in EP-A-553879 beschrieben ist, in Ausbeuten von 60 bis 80 % zu einer in 2-Stellung substituierten 4'-Brommethylbiphenyl-Verbindung, wobei über die Selektivität keine Angaben gemacht werden.

Desweiteren offenbart EP-A-709369 ein Verfahren zur Herstellung von 4'- Brommethylbiphenyl-2-carbonitril, umfassend die Umsetzung von 4'-Methyl-2- cyanobiphenyl mit Brom in einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Methylenchlorid, Ethylendichlorid, Kohlenstofftetrachlorid, Monochlorbenzol, o-Dichlorbenzol oder Brombenzol, oder einem Alkanlösungsmittel mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Hexan, Heptan und Cyclohexan, gegebenenfalls in Gegenwart eines Radikalstarters, wie Azobisverbindungen und Peroxiden.

In diesem Verfahren wird zwar das billige Bromierungsmittel Brom eingesetzt. Dieses unterliegt jedoch starken Einschränkungen hinsichtlich der Störfallverordnung, was seine Handhabung und Lagerung erschwert. Desweiteren wird das eingesetzte Brom nur zur Hälfte in das Produkt eingebaut, während die andere Hälfte als Bromwasserstoffabfalllösung entsorgt werden muß.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, die vorstehend beschriebenen Nachteile des Standes der Technik zu vermeiden, d. h. ausgehend von aromatischen Methylbiphenyl-Verbindungen ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen Brommethylbiphenyl-Verbindungen bereitzustellen, das die Brommethylbiphenyl- Verbindungen mit hoher Ausbeute und Selektivität liefert, im großtechnischen Maßstab zu den Produkten fuhrt und sich durch eine hervorragende Umweltverträglichkeit auszeichnet. Die der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wurde gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung einer Brommethylbiphenyl-Verbindung der folgenden Formel (II) in der R eine Carbonsäuregruppe, eine Cyangruppe, eine Carbonsäureamidgruppe, eine Carbonsäureestergruppe oder eine Tetrazolylgruppe, die substituiert sein kann, bedeutet, umfassend die Umsetzung einer Methylbiphenyl-Verbindung der folgenden Formel (I) in der R die vorstehend gegebene Bedeutung hat, mit Bromwasserstoff und Wasserstoffperoxid in Gegenwart eines Radikalstarters und/oder Licht.

Durch Verwendung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden insbesondere folgende Vorteile erzielt : <BR> <BR> -Anstatt teuerer Bromierungsreagenzien, wie N-Bromsuccinimid, werden die billigen Reagentien Bromwasserstoff und Wasserstoffperoxid verwendet.

-Durch Ersatz der toxikologisch bedenklichen, halogenierten Lösungsmittel des Standes der Technik durch Wasser und/oder ein Kohlenwasserstofflösungsmittel, das zudem ohne Probleme recycliert werden kann, weist das Verfahren eine hohe Umweltverträglichkeit auf. <BR> <BR> <P>-Die"in situ"Erzeugung von Brom aus Bromwasserstoff und Wasserstoffperoxid bewirkt, daß das Halogen gemäß dem folgenden Schema vollständig verbraucht wird : Bromwasserstoffabfallösung fallt nicht an, da das einzige Abfallprodukt, das bei dieser Umsetzung entsteht, Wasser ist.

-Die Umsetzung der Methylbiphenyl-Verbindung der Formel (I) führt mit hoher Ausbeute und Selektivität zur Brommethylbiphenyl-Verbindung der Formel (II). So wird beispielsweise 4'-Methylbiphenyl-2-carbonitril (OTBN) mit einer Selektivität bis zu 97 % zu 4'- Brommethylbiphenyl-2-carbonitril (BrOTBN) umgesetzt und das 4'-Brommethylbiphenyl-2- carbonitril nach Umkristallisation aus Aceton mit Reinheiten > 98 % erhalten. Diese hohe Selektivität und Ausbeute bei der Umsetzung von aromatischen Methylbiphenyl- Verbindungen in einer wäßrigen Bromwasserstofflösung in Gegenwart von Wasserstoffperoxid waren nicht zu erwarten, da die Bromierung von aromatischen Methylbiphenyl-Verbindungen im allgemeinen nicht nur zur Monobrommethylbiphenyl- Verbindung, sondern auch zur Dibrommethylbiphenyl-Verbindung führte und man annehmen mußte, daß Substituenten der Brommethylbiphenyl-Verbindung der Formel (I), wie beispielsweise die Brommethylgruppe, die Cyangruppe oder die Estergruppe, unter den Reaktionsbedingungen hydrolysieren.

Wegen weiterer Vorteile der Erfindung kann auf die folgende Beschreibung und die Ausführungsbeispiele verwiesen werden.

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung der Brommethylbiphenyl- Verbindungen der Formel (In aus den Methylbiphenyl-Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt, in dem Broum, in situ"aus Bromwasserstoff und Wasserstoffperoxid erzeugt wird, wobei der Begriff"Bromwasserstoff', wie er in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, sowohl Bromwasserstoff (Gas) als auch Bromwasserstoffsäure (wäßrige Lösung von Bromwasserstoff) umfaßt.

Bromwasserstoff und Wasserstoffperoxid werden in der vorliegenden Erfindung als Bromierungsreagenzien eingesetzt, da dix, in situ"Erzeugung von Brom aus Bromwasserstoff und Wasserstoffperoxid eine sichere, praktische Alternative zu Handhabung und Lagerung von Brom, das Einschränkungen gemäß der Störfallverordnung unterliegt, darstellt, da Handhabung und Lagerung einer wäßrigen Bromwasserstofflösung wesentlich einfacher sind.

Der Substituent R in der Methylbiphenyl-Verbindung der Formel (I) bzw. der Brommethylbiphenyl-Verbindung der Formel (II) bedeutet eine Carbonsäuregruppe, eine Cyangruppe, eine Carbonsäureamidgruppe, eine Carbonsäureestergruppe oder eine Tetrazolylgruppe, die substituiert sein kann. Hierbei umfassen die Carbonsäure-bzw.

Carbonsäureestergruppe und die Carbonsäureamidgruppe Gruppen der Formel-COOR'bzw. der Formel-CONR2R3, in denen Rl, R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen unverzweigten oder verzweigten Cl 6-Alkylrest bedeuten, der gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einem Halogenatom, einem Cl 4-Alkoxyrest oder einer Phenylgruppe substituiert sein kann, die gegebenenfalls mit l bis 3 Substituenten, wie einem Halogenatom, einem Ci-3-Alkylrest, einem CI-4-Alkoxyrest, einer Hydroxygruppe oder einer Nitrogruppe, substituiert sein kann. Der Substituent des Tetrazolylrests umfaßt unverzweigte und verzweigte Ci-6-Alkylreste, die gegebenenfalls mit einer Phenylgruppe substituiert sein können, die jeweils mit 1 bis 3 Substituenten, wie einem Halogenatom, einem Cl 6-Alkylrest, einem Ci-4-Alkoxyrest, einer Hydroxygruppe oder einer Nitrogruppe, substituiert sein kann. Beispiele von Cl 3-, Cl 4-und Cl 6-Alkylresten umfassen eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, iso-Butyl-, tert-Butyl, n-Pentyl-, iso-Pentyl-, neo- Pentyl-, n-Hexyl-, neo-Hexyl-, 2-Methylpentyl-und 3-Methylpentylgruppe. Beispiele von Cl 4-Alkoxyresten umfassen eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy-, iso- Butoxy-und tert-Butoxygruppe. Typische Brommethylbiphenyl-Verbindungen der Formel (II), die mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, umfassen 4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonitril, 4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonsäure und die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, tert-Butyl-, Benzyl-oder p-Nitrobenzylester davon, 4'- Brommethylbiphenyl-2-carbonsäureamid und die N-Methyl-, N-Ethyl-, N-Isopropyl-, N-tert- Butyl-, N-Benzyl-oder N-p-Nitrobenzylderivate, N-Triphenylmethyl-5- (4'-brommethylbi- phenyl-2-yl) tetrazol oder N-tert-Butyl-5- (4'-brommethylbiphenyl-2-yl) tetrazol. Im Fall von 4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonsäure kann die Carbonsäuregruppe auch vorausgehend, d. h. vor der Umsetzung mit Bromwasserstoff und Wasserstoffperoxid, durch Verseifung einer Nitril-oder Estergruppe erzeugt werden. Das Verfahren eignet sich insbesondere zur Herstellung von 4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonitril und 4'-Brommethylbiphenyl- 2-carbonsäure-tert-butylester aus 4'-Methylbiphenyl-2-carbonitril bzw. 4'-Methylbiphenyl- 2-carbonsäure-tert-butylester.

Die Herstellung von für das erfingungsgemäße Verfahren geeigneten Methylbiphenyl- Verbindungen der Formel (I) ist beispielsweise in CHIMICA OGGI/Chemistry Today, März/April 1998, S. 18-23 und der dort zitierten Literatur beschrieben.

Die radikalische Bromierung wird durch einen Radikal-Starter und/oder Licht ausgelöst.

Wird neben einem Radikalstarter Licht oder nur Licht zur Erzeugung von Radikalen eingesetzt, werden als Strahlungsquelle beispielsweise Quecksilberdampflampen, Natriumdampflampen und Wolfram-und Wolframhalogenlampen eingesetzt (siehe beispielsweise Houben Weyl, Methoden der org. Chemie, Bd. V 4, S. 331 ff.). Bevorzugt ist jedoch die Verwendung eines Radikal-Starters. Als Radikal-Starter können in der vorliegenden Erfindung grundsätzlich alle Verbindungen verwendet werden, die gewöhnlich auf dem Gebiet der radikalischen Bromierung eingesetzt werden, um diese zu starten (siehe beispielsweise Houben Weyl, Methoden der org. Chemie, Bd. V 4, S. 331 ff.). Dies sind unter anderem Azo-Verbindungen, wie 2,2'-Azobisisobutyronitril (AIBN), 2,2'- Azobis (isobutyramid) dihydrat, Dimethyl-2,2'-azobisisobutyrat, 2,2'-Azobisiso-2- methylbutyronitril, 2,2'-Azobis (2-amidinopropan) dihydrochlorid, 2,2'-Azobis (N, N'- dimethylenisobutyramidin), 2,2'-Azobis (4-methoxy-2, 4-dimethylvaleronitril), 2,2'- Azobis (2,4-dimethylvaleronitril), 1,1'-Azobis l-cyclohexancarbonitril), 2- (Carbamoyl- azo) isobutyronitril, 2,2'-Azobis (2,4,4-trimethylpentan), 4,4'-Azobis (4-cyanpentansäure), 2,2'-Azobis {2-methyl-N-[l, l-bis (hydroxymethyl)-2-hydroxyethyl] propionamid}, 2, 2'- Azobis {2-methyl-N- [1, l-bis (hydroxymethyl) ethyl]-propionamid} und 2,2'-Azobis {2-methyl- N- (2-hydroxyethyl) propionamid}, Peroxide, wie beispielsweise Benzoylperoxid und Di-tert.-butylperoxid, Hydroperoxide, wie beispielsweise Cyclohexanonperoxid, und Perester, wie beispielsweise tert-Butylpersäureester. Bevorzugt verwendet werden 2,2'- Azobisisobutyronitril, Dimethyl-2,2'-azobisisobutyrat, 2,2'-Azobisiso-2-methylbutyronitril, 2,2'-Azobis (2-amidinopropan) dihydrochlorid, 2,2'-Azobis (N, N'-dimethylenisobutyramidin), 2,2'-Azobis (4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitril), 2,2'-Azobis (2,4-dimethylvaleronitril) und Benzoylperoxid. Die zugegebene Menge des Radikal-Starters beträgt im allgemeinen 0,1 bis 10 Molprozent, bevorzugt 0,1 bis 6 Molprozent, bezogen auf die Methylbiphenyl-Verbindung der Formel (I). Der Radikal-Starter wird gewöhnlich zusammen mit der Methylbiphenyl- Verbindung der Formel (I) in Wasser und/oder dem Kohlenwasserstofflösungsmittel vorgelegt, kann aber auch portionsweise im Verlauf der Bromierung zugesetzt werden.

Anstatt der chlorhaltigen Lösungsmitteln, die in den Verfahren des Standes der Technik eingesetzt werden, werden in der vorliegenden Erfindung vorzugsweise Wasser und/oder ein Kohlenwasserstofflösungsmittel eingesetzt. Diese haben zum einen den Vorteil, daß sie weit weniger toxisch und umweltverträglicher als die halogenhaltigen Lösungsmittel sind. Zum anderen können die Kohlenwasserstofflösungsmittel von der wäßrigen Phase leicht abgetrennt werden und durch Recyclierung wieder im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden. Der Begriff"Kohlenwasserstofflösungsmittel", wie er in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, umfaßt Alkane und Cycloalkane, die unter Normalbedingungen Flüssigkeiten sind. Typische Beispiele sind Alkane der allgemeinen Formel CnH2n+2, in der n eine Zahl von 5 bis 16 bedeutet, die verzweigt (Isoalkane) oder unverzweigt (n-Alkane) vorliegen können, wie beispielsweise Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Nonan, Decan, Eicosan und Dodecan, wobei die n-Alkanverbindungen bevorzugt sind, und Cycloalkane der allgemeinen Formel CmH2m, in der m eine Zahl von 5 bis 10 bedeutet, die mit Cl 3- Alkylresten, wie beispielsweise einer Methyl-, Ethyl-oder Propylgruppe, substituiert sein können, wie beispielsweise Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan und Methylcyclohexan, oder Gemische dieser Kohlenwasserstoffe. Besonders bevorzugt verwendet werden Cyclohexan, n-Hexan, n-Heptan und n-Octan.

Grundsätzlich können im erfindungsgemäßen Verfahren zwar auch chlorhaltige Lösungsmittel, die Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrachlorethylen und Tetrachlorethan einschließen, verwendet werden. Diese chlorhaltigen Lösungsmittel haben jedoch nicht nur die vorstehend beschriebenen Nachteile, sondern haben auch den Nachteil, daß die Umsetzung der Methylbiphenyl-Verbindung der Formel (I) die Brommethylbiphenylverbindung der Formel (II) mit wesentlich niedrigerer Selektivität ergibt (siehe Beispiel 8).

Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, das Kohlenwasserstofflösungsmittel derart auszuwählen, daß die Brommethylbiphenyl-Verbindung der Formel (II) darin schwer löslich ist. Zum einem wird das Produkt dadurch dem Reaktionsgemisch und damit Folgereaktionen entzogen und kann auf diese Weise leicht durch Filtration abgetrennt werden, zum anderen kann die nach der Aufarbeitung erhaltene Phase des Kohlenwasserstofflösungsmittel, die in Abhängigkeit von der Reaktionsführung nichtumgesetzte Methylbiphenyl-Verbindung der Formel (I) enthalten kann, leicht in den nächsten Ansatz recycliert werden, was eine weitere Steigerung der Ausbeute bewirkt.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird die Methylbiphenyl-Verbindung der Formel (I) in Wasser, das Bromwasserstoff enthalten kann, und/oder dem Kohlenwasserstofflösungsmittel vorgelegt. Sodann werden unter Rühren Bromwasserstoffsäure und Wasserstoffperoxid zugegeben, wobei im Fall der Vorlage von Bromwasserstoffsäure und Methylbiphenyl- Verbindung der Formel (I) nur Wasserstoffperoxid zugesetzt werden muß. Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Methylbiphenyl- Verbindung der Formel (I) vorgelegt und Bromwasserstoffsäure und Wasserstoffperoxid gleichzeitig derart zudosiert, daß die Bromwasserstoffkonzentration im System niedrig gehalten wird und damit die säurekatalysierte Hydrolyse von Substituenten, wie beispielsweise einer Nitrilgruppe oder einer Estergruppe, vermieden wird. Falls Bromwasserstoffgas zur Verfügung steht, kann dieses auch direkt ohne vorheriges Lösen in Wasser in den Ansatz eingeleitet werden, während Wasserstoffperoxid zudosiert wird.

Möglich ist auch die Erzeugung von Bromwasserstoff"in situ". Beispielsweise kann aus Schwefelsäure oder Phosphorsäure und Natrium-oder Kaliumbromid oder durch Bromierung mit einem anderen Bromierungsmittel, wie beispielsweise Brom, Bromwasserstoff"in situ" erzeugt werden.

Wasserstoffperoxid kann in allen handelsüblichen Konzentrationen, z. B. 30 %-ig, 50 %-ig, 70 %-ig, zum Einsatz kommen. Bromwasserstoffsäure kann ebenfalls in allen handelsüblichen Konzentrationen, z. B. 48 %-ig, 62 %-ig, eingesetzt werden.

Abhängig von der Ausgangssubstanz, den zu wählenden Reaktionsbedingungen etc. kann die Menge an eingesetztem Bromwasserstoff und Wasserstoffperoxid in einem weiten Bereich variieren. Im allgemeinen werden dabei pro mol Methylbiphenyl-Verbindung der Formel (I) 0,8 bis 3 mol, bevorzugt 0,8 bis 1,8 mol, besonders bevorzugt 0,8 bis 1,6 mol Wasserstoffperoxid und 0,8 bis 3 mol, bevorzugt 0,8 bis 2 mol, besonders bevorzugt 0,8 bis 1,7 mol Bromwasserstoffsäure eingesetzt. Um einen hohen Umsatz zu erhalten, werden beispielsweise pro mol Methylbiphenyl-Verbindung der Formel (I), die gegenüber der säurekatalysierten Hydrolyse durch Bromwasserstoffsäure relativ unempfindlich sind, wie 4'-Methylbiphenyl-2-carbonitril, mehr als 1 mol Wasserstoffperoxid und mehr als 1 mol Bromwasserstoffsäure eingesetzt. Im allgemeinen werden in diesem Fall pro mol Methylbiphenyl-Verbindung der Formel (I) 1,01 bis 3 mol, vorzugsweise 1,03 bis 2 Mol, insbesondere 1,05 bis 1,7 mol Bromwasserstoff und 1,01 bis 3 mol, vorzugsweise 1,03 bis 1,8 mol, insbesondere 1,05 bis 1,6 mol Wasserstoffperoxid eingesetzt. Bevorzugt wird Bromwasserstoff in geringem Überschuß zu Wasserstoffperoxid verwendet. Diese Maßnahme gewährleistet, daß überschüssiges Wasserstoffperoxid keine Nebenreaktionen verursacht.

Ist die Verbindung der Formel (I) dagegen gegenüber säurekatalysierter Verseifung durch Bromwasserstoffsäure empfindlich, wie im Fall von 4'-Methylbiphenyl-2-carbonsäure-tert- butylester, so werden im allgemeinen pro mol Methylbiphenyl-Verbindung der Formel (I) weniger als 1,5 mol, vorzugsweise 0,8 bis 1,1 mol, besonders bevorzugt 0,9 bis 1,0 mol Bromwasserstoff und weniger als 1,5 mol, vorzugsweise 0,8 bis 1,1 mol, besonders bevorzugt 0,9 bis 1,0 mol Wasserstoffperoxid eingesetzt.

Möglich ist grundsätzlich auch ein weit höherer Überschuß der Verbindung der Formel (I), da durch deren Recyclierung in den nächsten Ansatz Umsatz, Ausbeute und Selektivität hoch gehalten werden können.

Die Umsetzung wird bei 0 °C bis Rückflußtemperatur der Lösungsmittel, vorzugsweise 20 °C bis 80°C durchgeführt.

In manchen Fällen ist es günstig, die Methylbiphenyl-Verbindung der Formel (I) zunächst mit Bromwasserstoffsäure und Wasserstoffperoxid umzusetzen, dann die nichtumgesetzte Methylbiphenyl-Verbindung der Formel (I) abzutrennen und diese anschließend mit weiterem Bromwasserstoff/Wasserstoffperoxid zur Reaktion zu bringen. Zweckmäßig geschieht dies, indem nach Ende der Umsetzung die ausgefallene Brommethylbiphenyl-Verbindung der Formel (ici) und die Phase des Kohlenwasserstofflösungsmittels abgetrennt werden und anschließend die Phase des Kohlenwasserstofflösungsmittels mit weiterer Methylbiphenyl- Verbindung der Formel (I) versetzt und mit weiterem Bromwasserstoff/VVasserstoffperoxid umgesetzt wird, wodurch beispielsweise 4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonitril (nach zweimaliger Recyclierung der Phase des Kohlenwasserstofflösungsmittels und Umkristallisation aus Aceton) in 99,4 %-iger Reinheit mit 90 % Ausbeute erhalten wird.

Die Isolierung und Reinigung erfolgen durch gängige Verfahren, wie beispielsweise Kristallisation, Destillation und Chromatographie. Überschüssiges Wasserstoffperoxid kann gegebenenfalls durch Waschen mit Natriumhydrogensulfitlösung beseitigt werden.

Die nachfolgende Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen des Verfahrens der vorliegenden Erfindung, die anhand der Bromierung von 4'-Methyl-2-cyanobiphenyl und 4'- Methylbiphenyl-2-carbonsäure-tert-butylester, erfolgt, hat nur beispielhaften Charakter. Das Verfahren kann jedoch, gegebenenfalls unter geeigneten Modifizierungen, für anders substituierte Substrate verwendet werden.

4'-Methylbiphenyl-2-carbonitril und der Radikal-Starter, vorzugsweise Azobisisobutyronitril (AIBN), werden in dem Kohlenwasserstofflösungsmittel, vorzugsweise n-Hexan, n-Heptan und n-Octan, vorgelegt. Der Radikal-Starter wird dabei im allgemeinen in einem Verhältnis von 0,1 bis 6 Molprozent zu 4'-Methylbiphenyl-2-carbonitril eingesetzt. Gegebenenfalls kann der Initiator auch portionsweise während der Umsetzung zugegeben werden. Die Menge des Lösungsmittels wird derart ausgewählt, daß das gesamte 4'-Methylbiphenyl-2-carbonitril darin löslich ist. Das Reaktionsgemisch wird auf eine Temperatur von 60 bis 70 °C erhitzt und Bromwasserstoffsäure und Wasserstoffperoxid bei dieser Temperatur zugegeben. Pro mol Methylbiphenyl-Verbindung der Formel (I) werden bevorzugt 1,05 bis 1,7 mol Bromwasserstoffsäure und 1,03 bis 1,6 mol Wasserstoffperoxid eingesetzt. Bevorzugt werden die Bromwasserstoffsäure und das Wasserstoffperoxid langsam derart zudosiert, dal3 ständig ein geringer Überschuß Bromwasserstoffsäure vorhanden ist. Diese Maßnahme gewährleistet, daß die säureempfindliche Nitrilgruppe nicht hydrolysiert wird und überschüßiges Wasserstoffperoxid keine Nebenreaktionen verursacht. Die Dosierdauer variiert abhängig von den gewählten Reaktionsbedingungen, beträgt jedoch im allgemeinen 3 bis 5 Stunden.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch 2 bis 3 Stunden bei 60-70 °C erhitzt und gegebenenfalls überschüßiges Wasserstoffperoxid durch Zugabe von Natriumhydrogensulfit vernichtet. Man läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (20 bis 22 °C) abkühlen und saugt das ausgefallenene 4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonitril ab. Das 4'-Methylbiphenyl-2- carbonitril wird mit einer Selektivität bis zu 97 % zu 4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonitril umgesetzt und das 4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonitril nach Umkristallisation aus Aceton mit Reinheiten > 98 % in Ausbeuten bis 81 % erhalten. Eine Steigerung der Ausbeute wird erreicht, indem man das nichtumgesetzte 4'-Methylbiphenyl-2-carbonitril in der bei der Aufarbeitung erhaltenen Mutterlauge des Kohlenwasserstofflösungsmittels nochmals mit Bromwasserstoff/Wasserstoffperoxid umsetzt. Vorteilhaft ist die Recyclierung der Mutterlauge des Kohlenwasserstofflösungsmittels in den nächsten Ansatz. Nach zweimaliger Recyclierung des Kohlenwasserstofflösungsmittels in den nächsten Ansatz wird 4'- Brommethylbiphenyl-2-carbonitril mit einer Reinheit > 99,4 % in Ausbeuten von 90 %, bezogen auf das eingesetzte 4'-Methylbiphenyl-2-carbonitril, erhalten.

Die Bromierung von 4'-Methylbiphenyl-2-carbonsäure-tert-butylester erfolgt mit den folgenden Ausnahmen analog der vorstehend beschriebenen Bromierung von 4'- Methylbiphenyl-2-carbonitril : Pro mol der Methylbiphenyl-Verbindung der Formel (I) werden weniger als 1,5 mol, vorzugsweise 0,8 bis 1,1 mol, besonders bevorzugt 0,9 bis 1,0 mol Bromwasserstoff und weniger als 1,5 mol, vorzugsweise 0,8 bis 1,1 mol, besonders bevorzugt 0,9 bis 1,0 mol Wasserstoffperoxid eingesetzt. So wird gewährleistet, daß die säureempfindliche Estergruppe nicht hydrolysiert wird.

Das Reaktionsgemisch wird auf eine Temperatur von 40 bis 70 °C erhitzt und Bromwasserstoffsäure und Wasserstoffperoxid bei dieser Temperatur zugegeben Die Dosierdauer variiert abhängig von den gewählten Reaktionsbedingungen, beträgt jedoch im allgemeinen 5 bis 15 Stunden.

Nach beendeter Zudosierung wird der Ansatz bevorzugt sofort aufgearbeitet.

Der 4'-Methylbiphenyl-2-carbonsäure-tert-butylester wird mit einer Selektivität bis zu 96 % zu 4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonsäure-tert-butylester umgesetzt und der 4'- Brommethylbiphenyl-2-carbonsäure-tert-butylester nach Umkristallisation mit Reinheiten > 96 % in Ausbeuten bis 81 % erhalten.

Die Brommethylbiphenyl-Verbindungen der Formel (II) werden beispielsweise als Zwischenprodukte bei der Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen, wie Angiotensin- II-Antagonisten, beispielsweise Losartan (Dupont Merck), Valsartan (Novartis), Irbesartan (Sanofi/Bristol Meyers Squibb), Telmisartan (Boehringer Ingelheim), Candesartan (Takeda), Tasosartan (American Home Products), FK-739 (Fujisawa) sowie Elsai/4177, Lusofarmaco/LR-B/081, Sankyo/CS866, Upsa/Up-269 und Wakunaga/KRH-594, Yamanouchi/YM-358 benötigt (siehe beispielsweise CfflMICA OGGI/Chemistry Today, März/April 1998, S. 18-23 und dort zitierte Literaturstellen sowie EP-A-443983 und EP-A- 253310).

Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens liegen insbesondere in seiner Einfachheit.

Ausgehend von den eingesetzten Substanzen wird die Zielverbindung in wenigen Schritten mit hoher Ausbeute und Selektivität erhalten. Vorteilhaft ist auch, daß das erfindungsgemäße Verfahren mit leicht zugänglichen Reaktanten durchgeführt wird. Bromwasserstoffsäure ist ein wohlfeiles Nebenprodukt beispielsweise aus der Produktion bromierter Flammschutzmittel. Schließlich ist auch Wasserstoffperoxid als Oxidationsmittel einfach zugänglich und in dem erfindungsgemäßen Verfahren gut zu beherrschen.

Wasserstoffperoxid wird in umweltschonenden Kreislaufverfahren (z. B.

Antrachinonverfahren, Ullmann, 4. Auflage, Band 17, S. 697-709, Verlag Chemie) aus Wasserstoff und Luftsauerstoff hergestellt.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiele Herstellung von 4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonitril (BrOTBN Beispiel 1 Zu 25 g 4'-Methylbiphenyl-2-carbonitril (OTBN, 0,13 mol), 2,5 g Azobisisobutyronitril (AIBN, 0,015 mol) und 24 g 48 %-iger Bromwasserstoffsäure in 100 ml Cyclohexan werden unter Rückfluß innerhalb von 1,5 Stunden 9,52 g 50 %-ige Wasserstoffperoxid-Lösung (0,14 mol) zugegeben. Dann werden 20 ml Wasser azeotrop abdestilliert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgefallene Feststoff abfiltriert und mit 25 ml Cyclohexan gewaschen. Man erhält als Rohprodukt 29 g eines hellgelben Feststoffs (4'- Brommethylbiphenyl-2-carbonitril-Gehalt : 90,4 Flache-%, HPLC). Der Umsatz von OTBN zu 4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonitril beträgt 78 %. Die auf den Umsatz bezogene Ausbeute an BrOTBN beträgt 95 %. Die Umkristallisation aus 100 ml Isopropanol ergibt 26 g eines hellgelben Feststoffs (BrOTBN-Gehalt : 95,2 Flächen-%, HPLC).

Beispiel 2 Die Umsetzung erfolgt entsprechend Beispiel 1, jedoch werden als Lösungsmittel 100 ml n- Hexan verwendet und die 50 %-ige Wasserstoffperoxid-Lösung wird innerhalb von 2,5 Stunden zugegeben. Man erhält 32 g eines hellgelben Feststoffs (BrOTBN-Gehalt 86,2 Flächen-%, HPLC). Der Umsatz von OTBN zu BrOTBN beträgt 80 %. Die auf den Umsatz bezogene Ausbeute an BrOTBN beträgt 96 %.

Beispiel 3 Die Umsetzung erfolgt entsprechend Beispiel 1, jedoch werden als Radikalstarter 2,6 g Dibenzoylperoxid (DBPO, 0,0075 mol) verwendet und die 50 %-ige Wasserstoffperoxid- Lösung wird innerhalb von 2,5 Stunden zugegeben. Man erhält 29 g eines farblosen Feststoffs (BrOTBN-Gehalt : 96,2 Flächen-%,'LC). Der Umsatz von OTBN zu BrOTBN beträgt 84 %. Die auf den Umsatz bezogene Ausbeute an BrOTBN beträgt 94 %.

Beispiel 4 Zu 100 g OTBN (0,518 mol) und 7,5 g 2,2'-Azobis (4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitril) (V70, Wako, 0,024 mol) in 600 ml n-Hexan werden bei 50-55 °C innerhalb von 5 Stunden 114 g 48 %-ige Bromwasserstoffsäure und 40 g 50 %-ige Wasserstoffperoxid-Lösung (0,588 mol) zugegeben. Nach 4 Stunden werden weitere 7,5 g V70 (0,024 mol) zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf 20 °C wird der ausgefallene Feststoff abfiltriert und mit 100 ml auf 5 °C gekühltem Aceton gewaschen. Man erhält als Rohprodukt 116 g farblosen Feststoff (BrOTBN-Gehalt, 90,0 Flächen-%, HPLC). Der Umsatz von OTBN zu BrOTBN beträgt 72 %. Die auf den Umsatz bezogene Ausbeute an BrOTBN beträgt 95 %. Umkristallisation aus 200 ml Aceton ergibt 96 g eines farblosen Feststoffs (BrOTBN-Gehalt : 98,7 Flächen-%, HPLC).

Beispiel 5 Zu 100 g OTBN (0,518 mol) und 6,0 g 2,2'-Azobis (2,4-dimethylvaleronitril (V65, Wako, 0,024 mol) in 600 ml n-Hexan werden bei 50-55 °C innerhalb von 5 Stunden 114 g 48 %-ige Bromwasserstoffsäure und 40 g 50 %-ige Wasserstoffperoxid-Lösung (0,588 mol) zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgefallene Feststoff abfiltriert und mit 100 ml auf 5°C gekühltem Aceton gewaschen. Man erhält als Rohprodukt 124 g farblosen Feststoff (BrOTBN-Gehalt : 92,4 Flächen-%, HPLC). Der Umsatz von OTBN zu BrOTBN beträgt 74 %. Die auf den Umsatz bezogene Ausbeute an BrOTBN beträgt 97 %.

Umkristallisation aus 200 ml Aceton ergeben 98 g eines farblosen Feststoffs. (BrOTBN- Gehalt : 96,5 Flächen-%, HPLC).

Beispiel 6 Zu 100 g OTBN (0,518 mol) und 3 g AIBN (0,0183 mol) in 600 ml n-Octan werden bei 63 bis 69 °C innerhalb von 5 Stunden 138,8 g 48 %-ige Bromwasserstoffsäure (0,823 mol) und 52,5 g 50 %-ige Wasserstoffperoxid-Lösung (0,772 mol) zugegeben. Nach 3 Stunden werden noch 1 g AIBN (0,0061 mol) nachdosiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der ausgefallene Feststoff abfiltriert und mit 150 ml Wasser und 50 ml n-Octan gewaschen. Man erhält 119,8 g helles Rohprodukt (BrOTBN-Gehalt : 93,3 Flache-%, OTBN-Gehalt 5,4 Flächen-%, HPLC). Der Umsatz von OTBN zu BrOTBN beträgt 81,8 %. Die auf den Umsatz bezogene Ausbeute an BrOTBN beträgt 96,6 %. Die nach dem Abtrennen der wäßrigen Phase erhaltene Octan-Mutterlauge (403 g), die 12,3 g OTBN und 1,3 g BrOTBN enthält, kann in den nächsten Ansatz recycliert werden. Die Umkristallisation aus 330 ml Aceton ergibt 98,2 g eines hellen Feststoffs (BrOTBN-Gehalt : 98,8 Flächen-%, HPLC).

Die in den Beispielen 1 bis 6 erhaltene Mutterlauge des Kohlenwasserstofflösungsmittel kann in den nächsten Ansatz recycliert werden. Eine derartige Recyclierung des Kohlenwasserstofflösungsmittels ist im nachfolgenden Beispiel 7 beschrieben.

Beispiel 7 Startansatz : Zu 100 g OTBN (0,518 mol), 4,0 g AIBN (0,024 mol) und 15 g 48 %-iger Bromwasserstoffsäure in 600 ml n-Octan werden bei 63 bis 65 °C innerhalb von 3 Stunden gleichzeitig 99 g 48 %-ige Bromwasserstoffsäure und 40 g 50 %-iges Wasserstoffperoxid getropft. Es wird 1 Stunde bei 65 °C gerührt, dann läßt man abkühlen und filtriert den ausgefallenen Feststoff ab. Der Feststoff wird mit 100 ml Wasser und 100 ml n-Octan gewaschen. Die Mutterlauge wird nach Abtrennung der wäßrigen Phase für den nächsten Ansatz verwendet. Der Feststoff wird aus Aceton umkristallisiert und getrocknet, wobei 95 g BrOTBN in einer Reinheit von 99,4 % erhalten werden. Aus der Umkristallisationsmutterlauge wird das Aceton destillativ zurückgewonnen. Der Destillationsrückstand wird mit der n-Octanmutterlauge vereinigt.

Folgeansatz : Es werden 75 g OTBN (0,388 mol), 4 g AIBN (0,024 mol) und 15 g 48 %-ige Bromwasserstoffsäure zugesetzt und 99 g 48 %-ige Bromwasserstoffsäure und 40 g 50 %-ige Wasserstoffperoxid-Lösung zudosiert. Die Aufarbeitung erfolgt wie oben beschrieben. Es werden 113 g 99,4 %-iges BrOTBN erhalten.

Folgeansatz : Es folgt ein weiterer Ansatz mit 75 g OTBN (0,388 mol), der analog dem vorhergehenden ausgefiihrt wird, wobei 109 g 99,3 %-iges BrOTBN erhalten werden.

Es wurden somit aus 250 g (1,294 mol) OTBN 317 g (90 % Ausbeute, bezogen auf <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> eingesetztes OTBN) BrOTBN mit einer Reinheit > 99,3 % erhalten.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> Vergleichsbeispiel 1 Zu 50 g OTBN (0,26 mol) und 4,0 g 2,2'-Azobis (4-methoxy-2,4-dimethylvaleronitril) (V70, Wako, 0,013 mol) in 500 g Ethylendichlorid werden bei 35-45 °C innerhalb von 2,5 h 41,4 g Brom zugegeben. Anschließend wird die Lösung 2 h bei 40-50 °C gerührt. Die HPLC- Analyse der Reaktionslösung zeigt ein Verhältnis von 4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonitril zu OTBN von 22 : 77. Es werden weitere 4,0 g (0.013 mol) V70 zugegeben und die Lösung nochmals 3 h bei 40-50 °C gerührt. Die HPLC-Analyse der Reaktionslösung zeigt ein Verhältnis von BrOTBN zu OTBN von 33 : 65.

Beispiel 8 In einem 1 I Mehrhalskolben mit KPG-Rührer, 2 Tropftrichtern, Thermometer, Rückflußkühler und Stickstoffüberleitung werden 100 g OTBN (0,518 mol) und 4,0 g AIBN (0,024 mol) unter einer Stickstoffatmosphäre in 600 ml n-Octan vorgelegt. Es wird unter Rühren auf 60 bis 65 °C erwärmt und es werden innerhalb von 5 bis 10 Minuten 15 g 48 %- ige Bromwasserstoffsäure (0,089 mol) zugegeben. Anschließend werden bei 63 bis 65 °C <BR> <BR> <BR> innerhalb von 200 Minuten gleichzeitig 99 g 48 %-ige Bromwasserstoffsäure und 40 g 50 %- iges Wasserstoffperoxid zugetropft.

Die Analyse mittels HPLC ergibt ein Verhältnis von OTBN : BrOTBN : 4'- Dibrommethylbiphenyl-2-carbonitril (Br2OTBN) von 34,48 : 58,09 : 2,84.

Die Umsetzung erfolgt entsprechend der vorstehend beschriebenen Vorschrift, jedoch werden als Lösungsmittel 600 ml 1, 2-Dichlorethan verwendet.

Die Analyse mittels HPLC ergibt ein Verhältnis von OTBN : BrOTBN : Br2OTBN von 19,47 : 69,18 : 9,58.

Herstellung von 4'-Brommethvlbiphenyl-2-carbonsäure-tert-butylester Beispiel 9 Startansatz : In einem 1 Liter Mehrhalskolben, der mit mechanischem Rührer, Innenthermometer, 2 Tropftrichtern, Rückflußkühler und Stickstoffüberleitung ausgestattet ist, werden 69,5 g 4'- Methylbiphenyl-2-carbonsäure-tert-butylester (0,259 mol), 300 ml n-Octan und 2 g AIBN vorgelegt. Unter Rühren und N2-0berleitung werden innerhalb von 5 Minuten 7,5 g Bromwasserstofflösung (48 %-ig ; 0,044 mol) zugetropft. Die Lösung wird auf eine lnnentemperatur von 42 bis 48 °C gebracht und innerhalb von ca. 14 Std. werden wechselseitig 36,1 g Bromwasserstofflösung (48 %-ig ; 0,214 mol) und 18 g Wasserstoffperoxidlösung (49 %-ig ; 0,259 mol) zugetropft.

Reinigung: Die entstandene Suspension wird bei 20 °C mit ca. 11,7 g gesättigter wäßriger Natriumcar- bonat-Lösung auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt und das Produkt abgesaugt. Die Mutterlauge ist zweiphasig. Die organische Phase wird im Folgeansatz eingesetzt.

Das erhaltene Feuchtprodukt (ca. 70 g) wird mit 300 g n-Octan bei 45 bis 68 °C Sumpftemperatur im Teilvakuum am Wasserabscheider entwässert. Etwa 5 ml werden abgeschieden. Die Temperatur wird auf 75 °C erhöht und eine Heißfiltration wird durchgeführt. Die Kristallisation erfolgt ohne Animpfen sehr schnell in der Hitze. Nach der Kristallisation wird bei 20 °C filtriert und mit 20 ml n-Octan gewaschen. Anschließend wird bei 50 °C im Vakuum getrocknet. Man erhält 61 g spezifikationsgerechtes Produkt (Ausbeute : 64 % der Theorie).

Folgeansatz Die Octan-Mutterlauge und die Umkristallisationsmutterlauge werden zusammengegeben, auf 300 ml eingeengt und für den Folgeansatz verwendet. Die Menge an 4'-Methylbiphenyl- 2-carbonsäure-tert-butylester wird auf 57 g reduziert. Die weitere Vorgehensweise entspricht der Vorgehensweise im Startansatz. Man erhält 71,5 g trockenes Produkt.

Es werden somit aus 126,5 g (0,471 mol) 4'-Methylbiphenyl-2-carbonsäure-tert-butylester 132,5 g (0,381 mol ; Ausbeute : 81 % der Theorie, 88 % Ausbeute bezogen auf umgesetzten 4'-Methylbiphenyl-2-carbonsäure-tert-butylester) 4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonsäure-tert- butylester in einer Reinheit von 97 % erhalten.