Chirale 3,4-Dehydroproline stellt man ausgehend von 4-Hydroxy- prolin via Tschugaeff-Reaktion her (P. Grogg, Angew. Chem. 92 (1980) 761). Neben den vergleichsweise schlechten Ausbeuten (64 %) erfordert diese Methode den Umgang mit hochtoxischen Verbindungen wie Schwefelkohlenstoff, Methyliodid und Methyl- mercaptan. Die pyrolytische Zersetzung bei 180-190 °C und 12 Torr erfordert einen hohen technischen Aufwand.

Durch Thermolyse kann man anstelle der Xanthogenate auch die ent- sprechenden Iodide, Sulfoxide oder Selenoxide umsetzen (J.-R.

Dormoy, Synthesis (1982) 752). Die grundlegenden Probleme hin- sichtlich Toxizität und technischem Aufwand werden hierdurch je- doch nicht gelöst.

Achirale Synthesen gehen üblicherweise von Pyrrolcarbonsäure aus, die mit Phosphoniumiodid/Iodwasserstoff reduziert wird (J. W. Scott, Synth. Commun. 10 (1980) 529). AnschlieBend trennt man das Racemat mittels Kristallisation mit chiralen Aminen (S. S. Kerwar, J. Biol. Chem. 251 (1976) 503 ; US 4.066.658) oder Weinsäure (A. Corbella, Chem. Ind. (1969) 583). Der Nachteil dieser Synthese ist der Umgang mit dem hochtoxischen Phosphan und eine maximale Ausbeute von 50 % bei der Racematspaltung.

In der nicht vorpublizierten deutschen Patentanmeldung 19630082.7, ist die Eliminierung von Sulfonsäureestern des Hydro- xyprolinesters und die anschließende enzymatische Racematspaltung beschrieben. Bei der Eliminierung racemisiert das Asymmetriezen- trum des Prolins. Prinzipiell kann wie bei der klassischen auch bei der enzymatische Racematspaltung eine maximale Ausbeute von 50 % erreicht werden. Diese kann nur mit erheblichem Aufwand durch Rückführung des nicht gespaltenen Enantiomeren verbessert werden.

Alkylierende, asymmetrische Birch-Reduktionen sind von A. G.

Schultz (J. Am. Chem. Soc. 110 (1988) 7828) an Benzoesäurederi- vaten und von T. Kinoshita (J. Heterocycl. Chem. 33 (1996) 1313) an Furancarbonsäurederivaten beschrieben.

Die Birch-Reduktion von Pyrrol-Derivaten war bis vor kurzem unbe- kannt. T. J. Donohoe beschrieb in J. Org. Chem. 61 (1996) 7664 erstmals die achirale Birch-Reduktion von Pyrrol-2-carbonsäure- Derivaten. Diese konnten wie oben beschrieben bisher nur durch klassische oder enzymatische Racematspaltung in die Enantiomere getrennt werden.

Es wurde nun gefunden, daß man chirale 3,4-Dehydroproline mittels diastereoselektiver Birch-Reduktion erhalten kann.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von chiralen 3,4-Dehydroprolinen der Formel I worin R eine chirale Hilfsgruppe, R'Wasserstoff oder einen Cl_6-Alkyl-, C2-7-Alkenyl-, C7-9-Aryl- alkyl-oder Tri-Cl_4-alkylsilylrest und R''eine Schutzgruppe bedeuten, welches darin besteht, daß man ein Pyrrolcarbonsäurede- rivat der Formel II in Ammoniak mit einem Alkali-oder Erdalkalimetall und an- schlieBend mit einer wäßrigen Salzlösung oder einer Verbindung der Formel III R'-X III, worin X eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt. Als Quellen für die chiralen Hilfsgruppen R eignen sich besonders nicht aromatische chirale sekundäre Amine und nicht aromatische chirale Alkohole der Formel RH. Als solche seien speziell

(R'''= Cl 4-Alkyl, vorzugsweise Methyl) I genannt. Unter diesen ist die Verbindung D besonders bevorzugt.

R'ist vorzugsweise Wasserstoff, Cl_3-Alkyl, Allyl oder Benzyl.

Als Tri-Cl_4-alkylsilylrest ist besonders der Trimethylsilylrest zu nennen.

Als Schutzgruppen für R''sind Boc, Cl_6-Acyl, Mesyl, Benzol- sulfonyl sowie Tosyl und vorzugsweise Boc zu nennen.

Bevorzugte Abgangsgruppen für X sind C1, Br, I, MesO, TosO oder Triflat.

Als Alkali-bzw. Erdalkalimetalle sind für die Umsetzung Magne- sium und insbesondere Lithium, Natrium und Kalium zu nennen.

Die Umsetzung erfolgt in flüssigem oder überkritischen Ammoniak, dem man wahlweise noch ein inertes Lösungsmittel zusetzen kann.

Bevorzugte Lösungsmittel sind THF und Cl_6-Alkohole.

Die Reaktion führt man im allgemeinen im Temperaturbereich von -100 bis +100 °C und einem Druckbereich von 1 bis 200 bar durch.

Bevorzugt ist die Siedepunkttemperatur des Reaktionsgemischs und 1 bar. Ganz besonders bevorzugt ist die Reaktion unter Eigen- druck.

Die Reaktion ist beendet, wenn keine Pyrrol-Derivate im Reaktionsgemisch mehr nachgewiesen werden können (z. B. mittels GC, HPLC, DC).

Die Aufarbeitung auf das Verfahrensprodukt hin erfolgt in der Regel nach herkömmlichen Verfahren, wie Destillation, Filtration, Zentrifugation oder Extraktion.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann diskontinuierlich, z. B. in einem Rührreaktor durchgeführt werden. Die einfache Durchführbar- keit bietet jedoch den Vorteil, daß man die Reaktion auch konti- nuierlich, beispielsweise unter Verwendung eines Reaktionsrohres oder einer Rührreaktorkaskade, durchführen kann.

Die erhaltenen Rohprodukte können gewünschtenfalls weiter ge- reinigt werden, z. B. durch Kristallisation, Extraktion oder Chromatographie.

Es ist überraschend, daß sich Pyrrol-2-carbonsäureester und- amide trotz der sterisch anspruchsvollen und elektronisch unter- schiedlichen chiralen Hilfsgruppen zu den entsprechenden Dehydro- prolinen mit z. T. sehr hohen Selektivitäten umsetzen lassen. Be- sonders überraschend hierbei ist, daß dies nicht nur für die Alkylierung sondern auch für die Protolyse des Reaktionsinter- mediats gilt.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren auf einfache Weise herzustellende chiralen 3,4-Dehydroproline der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Farbstoffen, Pflanzenschutzmitteln oder Arzneimitteln, insbesondere Thrombin- inhibitoren, wie z. B. in der Druckschrift PCT/WO 9625426 be- schrieben.

Beispiel 1 : Synthese von N-Boc-3,4-Dehydroprolin- ( (S)-2-methoxy- methylpyrrolidinid) 150 ml Ammoniak und 50 ml THF wurden bei-30 °C vorgelegt. An- schließend wurden 0,42 g (0,06 mol) Lithium zugegeben. Zu dieser Mischung tropfte man 6,17 g (0,02 mol) N-Boc-Pyrrol-2-carbon- säure-((S)-2-methoxymethylpyrrolidinid) gelöst((S)-2-methoxymethylpyrrolidinid) gelöst in 20 ml THF in- nerhalb von 5 min zu. Nach einer Nachrührzeit von 1 h gab man 10 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und 150 ml gesättigte Natri- umchlorid-Lösung zu, trennte die Phasen und extrahierte die wäßrige Phase dreimal mit je 50 ml Dichlormethan. Die organischen Phasen wurden vereinigt und eingeengt. 4,8 g (0,015 mol, 77 %)

des Produkts wurden in Form eines gelbroten Öls erhalten. 1H-NMR (6, ppm, d6-DMSO, T = 373K) : 1,38 (1s, Integral : 95 : 5, t-Butyl).

Beispiel 2 : Synthese von N-Boc-3,4-Dehydroprolin- ( (lS)-endo-bor- nyl)-ester 150 ml Ammoniak und 50 ml THF wurden bei-30 °C vorgelegt. An- schließend wurden 0,24 g (0,034 mol) Lithium zugegeben. Zu dieser Mischung tropfte man 4 g (0,0115 mol) N-Boc-Pyrrol-2-carbon- säure-((lS)-endo-bornyl)-ester gelöst((lS)-endo-bornyl)-ester gelöst in 10 ml THF innerhalb von 5 min zu. Nach einer Nachrührzeit von 1 h gab man 2 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und 150 ml gesättigte Natriumchlorid-Lö- sung zu, trennte die Phasen und extrahierte die wäßrige Phase dreimal mit je 100 ml Dichlormethan. Die organischen Phasen wur- den vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.

Ausbeute : 3,2 g (0,009 mol, 61 %). 1H-NMR (8, ppm, d6-DMSO, T = 358K) : 1,4 (2s, Integral : 57 : 96, t-Butyl).

Beispiel 3 : Synthese von N-Boc-3,4-Dehydroprolin- ( (lR, 2S, 5R)- menthyl)-ester 100 ml Ammoniak und 23 ml THF wurden bei-30°C vorgelegt und 0,58 g (0,084 mol) Lithium zugegeben. Zu dieser Mischung tropfte man 10 g (0,028 mol) N-Boc-Pyrrol-2-carbonsäure-((lR, 2S, 5R)- menthyl)-ester gelöst in 20 ml THF. Nach einer Nachrührzeit von 1 h gab man 5 g Ammoniumchlorid, 100 ml THF und 7,5 g CeliteX zu und ließ den Ammoniak abdampfen. Die Suspension wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Ausbeute : 8,4 g (0,024 mol, 85 %).

1H-NMR (6, ppm, CDC13) : 1,325-1,425 (je 2s, Integral : 67 : 92, t-Butyl).

Beispiel 4 : Synthese von N-Boc-3,4-Dehydroprolin- ( (lS)-2,10-cam- phersulfamid 100 ml Ammoniak und 50 ml THF wurden bei-70°C vorgelegt und 0,15 g (0,023 mol) Lithium zugegeben. Zu dieser Mischung tropfte man 3,2 g (0,0078 mol) N-Boc-Pyrrol-2-carbonsäure-(lS)-2,10-cam- phersulfamid gelöst in 20 ml THF zu. Nach einer Nachrührzeit von 1 h gab man 4 g Ammoniumchlorid, 25 ml THF und 3 g CeliteE zu und lieB den Ammoniak abdampfen. Die Suspension wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Ausbeute : 4 g (enthält noch LiCl). 1H-NMR (8, ppm, CDC13) : 1,37-1,46 (je 2s, Integral : 69 : 30, t-Butyl).