Die WO 90/09 787 offenbart Sulfonamide als Radio-oder Chemosensibilisie- rungsmittel und ihre Verwendung bei der Behandlung von Tumoren.

AuBerdem ist die Verbindung N-[4-[[[5-(Dimethylamino)-1-naphthalenyl]sulfonyl]- amino] phenyl]-acetamid bekannt (J. Inst. Chem. (India) (1976), 48, Pt 6,280-5).

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher Rl für Wasserstoff oder (C l-C6) Alkanoyl steht, R2 für (C,-C6) Alkyl steht, das durch eine gesattigte 5-bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S,

oder N, die gegebenenfalls auch uber das N-Atom gebunden sein kann, substituiert ist, oder R 2 fiir eine Gruppe der Formeln steht, worin R4 für (C-C6) Alkyl, das gegebenenfalls durch Amino, (Cl-C6) Alkoxy- carbonylamino, Halogen oder eine gesättigte 5-bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch uber das N-Atom gebunden sein kann, substituiert sein kann, eine aromatische 5-bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, (C3-C7) Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl oder -NR9RI0 steht, worin R9 und Rl° gleich oder verschieden sind und jeweils fur Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Carboxyl und (C,-C6) Alkoxy substituiert sein kann, (C7-C20)- Alkyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist, stehen, oder R9 und Rl° gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesattigten oder ungesättigten Ring bilden mit bis zu 7 C-Atomen, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenfalls durch 1 oder 2 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S=O, C=O und N-R11 besteht, worin R11 für Wasserstoff oder (Cl-C6) Alkyl steht, ersetzt sein können,

R5 für (C1-C8) Alkyl, das gegebenenfalls mit-CF3,-C2F5 oder mit einer gesättigten 5-bis 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S, oder N, die gegebenenfalls auch uber das N-Atom gebunden sein kann, substituiert sein kann, (C3-C7) Cycloalkyl oder-NR12R13 steht, worin R12 und Rl3 gleich oder verschieden sind und jeweils fur (Cl- C6) Alkyl stehen, oder RIZ und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bilden, dessen Ringkohlen- stoffatome gegebenenfalls durch 1 oder 2 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S=O, C=O und N-R14 besteht, worin Rl4 für Wasserstoff, (CI-C6) Alkyl steht, ersetzt sein können, R6 für R15-OCH2CH2OCH2CH2-, worin R15 (C1-C6)Alkyl ist, fur eine gesättigte 5-bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S, oder N, die gegebenenfalls auch uber das N-Atom gebunden sein kann und gegebenenfalls durch (C1- C6) Alkyl substituiert ist, oder für (C1-C6) Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, (Ci-C6) Alkoxy, eine gesattigte, ungesättigte oder aromatische 5-bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S, oder N, die gegebenenfalls auch uber das N-Atom gebunden sein kann, substituiert sein kann, (C1-C6)Alkylsteht,R7für R8 fur Amino, Mono-oder Di (C]-C6) alkylamino steht,

oder Rl und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls durch 1 oder 2 Reste aus- gewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S=O, C=O und N-RI6 besteht, worin R16 für Wasserstoff, (C-C6) Alkyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert sein kann, oder fur (C-C6) Alkanoyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, steht, ersetzt sein können, und wobei der Ring mit einem Phenylring kondensiert sein kann, oder R1 und R2 beide fur Wasserstoff stehen können, wenn A oder D fur (C-C6) Alkyl- sulfonyl steht, R3für steht, worin Rl7 für (C-C6) Alkyl steht, das gegebenenfalls ein-bis dreifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen oder (C-C4) Alkoxycarbonyl substituiert ist, A, D, E und G gleich oder verschieden sind und fur Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Carboxyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder fur (C1- C6) Alkyl, (CI-C6) Alkoxy, (C1-C6) Alkanoyloxy, (C1-C6) Alkoxycarbonyl oder (C-C6) Alkylsulfonyl stehen,

und deren Salze.

Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Er- findung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.

Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin- dungen mit anorganischen oder organischen Saure sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Saure wie beispielsweise Salzsaure, Bromwasserstoffsaure, Phosphorsaure oder Schwefelsaure, oder Salze mit organischen Carbon-oder Sulfon- sauren wie beispielsweise Essigsaure, Maleinsaure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitro- Milchsäure,Benzoesäure,oderMethansulfonsäure,Ethansul-nen äure,Weinsäure, fonsäure, oderNaphthalindisulfonsäure.Toluolsulfonsäure Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall-oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium-oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw.

Triethylamin, Di-bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ver- schiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo- mere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racem- formen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfaßt.

(Cl-C6) Alkanoyl sowie (C1-C6) Alkanoyl in der Definition (Cl-C6) Alkanoyloxy steht im Rahmen der Erfindung fiir geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien erwähnt: Formyl, Acetyl, Propanoyl, Isopropanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl, Pentanoyl und Hexanoyl.

(C1-C6) Alkyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen fur geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Entspre- chend stehen (C1-C4) Alkyl bzw. (C1-C3) Alkyl im Rahmen der Erfindung im allge- meinen fur geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4, bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Es seien beispielsweise genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl und Isohexyl.

Beziiglich (C1-Cg) Alkyl sei zusatzlich auf geradkettiges oder verzweigtkettiges Heptyl oder Octyl verwiesen.

Eine gesattigte 5-bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch uber das Stickstoffatom gebunden sein kann, schliebt beispielsweise ein Pyrrolidinyl, Pyrro- lidino, Piperidino, Piperidyl, Piperazino, Piperazinyl, Morpholino, Morpholinyl, Thiomorpholino, Thiomorpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Pyrazolidinyl, Imidazolidinyl, 1,3-Thiazolidinyl, 2,4-Dioxanyl etc.

Die (Cl-C6) Alkoxygruppe, wie sie in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, und wie sie auch in den Definitionen (C 1-C6) Alkoxycarbonyl und (C1-C6) Alkoxycarbonylamino verwendet wird, schliebt beispielsweise geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, besonders bevorzugt Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ((Cl-C4) Alkoxy), noch bevorzugter Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ( (Cl-C3) Alkoxy). Bei- spielsweise können erwähnt werden Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy und Isohexoxy. Bevorzugt sind Methoxy, Ethoxy und Propoxy.

Halogen schliebt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevor- zugt sind Chlor und Fluor.

Eine aromatische 5-bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe mit ein bis drei Heteroatomen aus der Reihe O, S oder N, die gegebenenfalls auch uber das Stick- stoffatom gebunden sein kann, schliebt beispielsweise ein: Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, etc.

(C3-C7) Cycloalkyl steht fur Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und schliebt beispielsweise ein: Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.

Bevorzugt ist Cyclopropyl.

(C7-C20) Alkyl steht fur geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptadecy, Octadecyl, Nonadecyl und Eicosanyl.

Gesättigte oder ungesättigte Ringe, die Rl und R2, R9 und R'° oder Rl2 und R" gemeinsam mit den Stickstoffatomen, an das sie gebunden sind, bilden, mit bis zu 7 C-Atomen, deren Ringkohlenstoffatome gegebenfalls durch 1 oder 2 Reste aus- gewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S=O, C=O und N-Rll bzw. NRIa bzw. NRI6 besteht, worin Rll, Rl4 und Rl6 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, ersetzt sein können, schliel3en beispielsweise die oben genannten gesättigten 5-bis 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppen ein, die uber das Stickstoffatom gebunden sind, ein, sowie beispielsweise Morpholino, Piperazinyl, Piperidyl, das gege- benenfalls ein-oder zweifach ungesättigt sein kann, 1-Azacycloheptan, 1,4-Diazacycloheptan, 1-Azacyclooctan-1-yl, 1-Azacycloheptan-1-yl, 1,3-Thiazol- idin-3-yl und Dihydropyrrol-1-yl. Im Falle von Rl und R2 können diese Ringe mit einem Phenylring kondensiert sein.

Mono-oder Di (Cl-C6) Alkylamino schliebt im Rahmen der Erfindung solche ein, deren Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Dabei kann es sich um symmetrische oder unsymmetrische Alkylaminogruppen handeln, wie beispielsweise Dimethylamino, Diethylamino, Methyl, Ethylamino usw. Dies gilt auch fur den Mono-oder Di (C1-C6) Alkylamino-Teil in der Mono-oder Di (C1-C6)-Alkylamino- carbonyl-Gruppe.

Beziiglich (C1-C6) Alkylsulfonyl sei auf die oben erwähnten Definitionen fur (C1-C6) Alkyl verwiesen.

Bevorzugt stehen A, D, G und E in der allgemeinen Formel (I) fur Wasserstoff.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der Erfindung schließen grundsatzlich alle Positionsisomere am Naphthyl-und Phenylring ein.

Eine bevorzugte Ausfiihrungsform betrifft jedoch Verbindungen der Formel (Ia) worin R1, R2, R3, A, D, E und G wie oben definiert sind, und deren Salze.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft Verbindungen der Formel (Ib)

worin R', R2, R3, A, D, E und G wie oben definiert sind, und deren Salze.

Weiterhin sind Verbindungen der Erfindung bevorzugt, worin R3 fur steht, worin R17 für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls ein-bis dreifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen oder (C-C4) Alkoxycarbonyl substituiert ist, besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen, worin R17 für tert.-Butyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen oder (Cl-C4) Alkoxycarbonyl substituiert ist.

Die erfindungsgemaBen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher A, D, E, G, R'und R2die oben angegebene Bedeutung haben,

zunachst durch katalytische Hydrierung an Palladium/C oder durch Reduktion mit SnCl2 in inerten Lösemitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in welcher A, D, E, G, R'und R'die oben angegebene Bedeutung haben, überführt, und abschliel3end mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) T-CO-R" (IV) in welcher Rl7 die oben angegebene Bedeutung hat und T für Hydroxy, Halogen, vorzugsweise fur Chlor steht, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels umsetzt, oder [B] Verbindungen der allgemeinen Formel (Va) oder (Vb)

in welcher E, G und Rl7 die oben angegebene Bedeutung haben, zunächst wie unter [A] beschrieben durch Hydrierung an Pd/C oder durch Reduktion mit SnC12 in inerten Lösemitteln in die Verbindungen der allge- meinen Formel (VIa) oder (VIb) in welcher

E, G und RI die oben angegebene Bedeutung haben, uberfuhrt und abschliebend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) in welcher A, D, R'und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und V fur Halogen, vorzugsweise fur Chlor steht, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels umsetzt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:

Als Lösemittel eignen sich fur alle Verfahrensschritte die ublichen inerten Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verandern. Hierzu gehören bevorzugt organische Lösemittel wie Ether z. B. Diethylether, Glykolmono- oder-dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdolfraktionen oder Halogenkohlen- wasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsauretriamid, Essigester, Pyridin, Triethylamin oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel, gegebenenfalls auch mit Wasser zu verwenden. Besonders bevorzugt sind Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Pyridin und Dioxan.

Als Basen eignen sich organische Amine, insbesondere Trialkyl (CI-C6) amine wie beispielsweise Triethylamin oder Heterocyclen wie Pyridin, Methylpiperidin, Piperidin oder N-Methylmorpholin. Bevorzugt sind Pyridin, Triethylamin und N- Methylmorpholin.

Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IV) eingesetzt.

Als Hilfsmittel eignen sich Carbodiimide wie beispielsweise Diisopropylcarbodi- imid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N- (3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodi- imid-Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1,2- Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonat oder Pro- panphosphorsaureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyloxy-tris- (dimethylamino) phosphonium-hexafluorophosphat oder Phosphonsaurediphenyl- esteramid oder Methansulfonsaurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Dicyclo- hexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid.

Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrig- tem Druck (z. B. 0,5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die Reaktionen werden in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, vor- zugsweise bei 0°C bis 30°C und bei Normaldruck durchgefuhrt.

Die Reduktionen können im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden wie SnCl2, oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden.

Bevorzugt ist Palladium auf Tierkohle oder SnCl2.

Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge- führt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die Reduktionen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, vorzugsweise bei +10°C bis +40°C durchgefiihrt.

Als Lösemittel fur die Acylierung eignen sich ubliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verandern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasser- stoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdolfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Tri- ethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphor- sauretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan undPyridin.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (Va) bzw. (Vb) wird beispielsweise anhand folgenden Reaktionsschemas erläutert: Darin bedeutet Pyr. Pyridin.

Analog lassen sich die ortho-Isomere herstellen.

Die Herstellung des Anilins 4 erfolgt z. B. gemäß US-Patent Nr. 3979202.

Die Herstellung des Anilins 6 erfolgt z. B. gemäß S. Rajappa, R. Sreenivasan, A.

Khalwadekar, J. Chem. Res. Miniprint 5, 1657 (1986).

Die Herstellung des Anilins 7 erfolgt z. B. gemäß WO 9631462.

Die Herstellung des Anilins 8 erfolgt z. B. gemäß R. W. Hartmann, M. Reichert, S.

Goehring, Eur. J Med. Chem Chim. Ther. 29,807 (1994).

Die Herstellung der Aniline 5 und 9 erfolgt in analoger Weise.

Beziiglich der genauen Reaktionsbedingungen sei auf die Beispiele und Ausgangs- beispiele verwiesen.

Die Sulfonylchloride der Formel (VII) werden in Analogie zu literaturbekannten Verfahren beispielsweise nach Acylierung, Sulfonierung oder Alkylierung der entsprechenden Aminonaphtalinsulfonsäuren durch Chlorierung beispielsweise mit PCIs oder SOC12 hergestellt, wie im nachfolgenden Schema dargestellt.

Beispielsweise erwähnt seien Vorschriften von R. H. Bradbury, C. Bath, R. J. Butlin, M. Dennis, C. Heys et al., J. Med. Chem., 40,6,1997,996-1004; A. A. Nedospasov und I. G. Sharina, Synlett, 1992,661-662 und P. D. Stein, J. T. Hunt, D. M. Floyd, S.

Moreland, K. E. J. Dickinson et al., JMed. Chem., 37,3,1994,329-331.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares uberraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegeniiber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae, besonders gegenuber dem

humanen Cytomegalievirus (HCMV). Sie eignen sich somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes-Viren, insbesondere Erkrankungen, die durch humanes Cytomegalievirus (HCMV) hervorgerufen werden.

Die Anti-HCMV-Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mikro- titerplatten unter Zuhilfenahme von humanen embryonalen Lungenfibroblasten (HELF)-Zellkulturen bestimmt. Der Einfluß der Substanzen auf die Ausbreitung des cytopathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Ganciclovir (CymeveneR-Natrium), einem klinisch zugelassenen anti-HCMV-Chemotherapeuti- kum, bestimmt.

Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikro- titerplatten (96-Well) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht.

Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfaßt. Nach den entsprechenden Substanzverdunnungen (1: 2) auf der Mikrotiterplatte wird eine Suspension von 50-100 HCMV-infizierten HELF-Zellen und 30 x 105 nicht- infizierten HELF-Zellen in Eagle's MEM mit 10% fötalem Kälberserum in jedes Napfchen gegeben, und die Platten bei 37°C in einem CO2-Brutschrank uber mehrere Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen in den substanzfreien Viruskontrollen, ausgehend von 50-100 infektiösen Zentren, durch den cytopathogenen Effekt des HCMV vollig zerstört (100% CPE). Nach einer Anfärbung mit Neutralrot und Fixierung mit Formalin/Methanol werden die Platten mit Hilfe eines Projektions-Mikroskopes (Plaque-Viewer) ausgewertet. Die Ergebnisse sind fur einige Verbindungen in der folgenden Tabelle zusammengefaßt: Tabelle: Bsp.-Nr. HCMV EC$o 70 049M 77 0,049 M

Es wurde nun gefunden, dal3 die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Vermehrung des HCMV in HELF-Zellen in z. T. 10-50fach niedrigeren Konzentrationen als CymevenR-Natrium hemmen und einen mehrfach höheren Selektivitätsindex auf- weisen.

Die erfindungsgemaBen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch humanes Cytomegalievirus ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genanntwerden: 1) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).

2) Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochen- mark-und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infek- tionen oft lebensbedrohlich erkranken.

3) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.

4) Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.

In vivo-Wirkung Tiere 5 Wochen alte mannliche Mause, Stamm NOD/LtSz-Prkdc (scid)/J, wurden von einem kommerziellen Zuchter (The Jackson Lab., Bar Harbor) bezogen. Die Tiere wurden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Einstreu und Futter) in Isolatoren gehalten.

Virus/Infektion Murines Cytomegalievirus (MCMV), Stamm Smith, wurde in vivo (BALB/c) passagiert und iiber eine fraktionierte Zentrifugation aufgereinigt. Der Titer wurde mit Hilfe eines Plaqueassays auf primaren embryonalen Mausefibroblasten unter- sucht. Die Infektion der Mäuse erfolgte mit einer Dosis von fx105 pfu in einem Gesamtvolumen von 0,2 ml intraperitoneal. Diese Dosis fi. Art bei 100% der infizierten Tiere nach ca. 11 Tagen zum Tode.

B ehandlung/Auswertung 24 Stunden nach der Infektion wurden die Mäuse uber einen Zeitraum von 8 Tagen zweimal täglich (morgens und abends) per os mit Substanz behandelt. Die Dosis betrug 25 mg/kg Körpermasse, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Korpermasse. Die Formulierung der Substanzen erfolgte in Form einer 0,5% igen Tylosesuspension. 16 Stunden nach der letzten Substanzapplikation wurden die Tiere schmerzlos getötet und Speicheldruse, Leber und Niere entnommen.

Aus 25 mg der Gewebe wurde uber Phenol/Chloroform-Extraktion genomische DNA aufgereinigt. Die Quantifizierung der DNA erfolgte photometrisch und mit Hilfe der Formel OD26ox50=mg/ml.

Die Reinheit der DNA wurde iiber den Quotienten OD260/OD280 kontrolliert und die DNA anschliebend mit Tris-EDTA pH = 8,0 eingestellt.

Die Quantifizierung der MCMV-DNA erfolgte mittels DNA-Dot-Blot-Hybridisie- rung. Als Sonde wurde ein Digoxygenin-gelabeltes (Boehringer-Mannheim, ebenfalls aufgefiihrte Puffer, wenn nicht anders beschrieben) 1,2 kb Fragment aus dem Bereich MCMV, Smith, HindIII J, verwendet. Die Detektion der Signale erfolgte mittels Chemolumineszenz. Dafür wurde die Membran fur 3 Minuten in 1 x Digoxygenin-Waschpuffer 1 gewaschen. Im AnschluB wurden die Filter fur 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Schutteln in 1 x Digoxygenin Blockierungs- Ibsung inkubiert. Die Filter wurden danach fur 30 Minuten in 20 ml/100 cm2

Membran mit der Anti-DIG-Alkalische-Phosphatase-Konjugatlosung (1: 20000 in 1 x Digoxygenin Blockierungslosung) inkubiert. 2 je 15 Minuten dauernde Wasch- schritte mit 1 x Digoxygenin-Waschpuffer schlossen sich an. Es folgten 5 Minuten Aquilibrierung der Filter in 1 x Digoxygenin-Detektionspuffer und die Detektion mittels 1 ml/100 cm2 Membranflache 1: 100 verdunnte CDP-Star-Losung. Nach Ausstreichen der CDP-Star-Losung und 5 minutier Inkubation in einer dunklen Box erfolgte der Nachweis der Chemolumineszenz bzw. die Auswertung mittels Rontgenfilm (Kodak) oder LumiImager (Boehringer Mannheim).

Alle Ergebnisse wurden statistisch gesichert (Varianzanalyse mittels Statistika; StatSoft Inc.).

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die iiblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul- sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Losemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk- stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdunnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs- losemittel verwendet werden konnen.

Die Applikation erfolgt in ublicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual, intravenös oder intravitreal gegebenenfalls als Depot in einem Implantat.

Fur den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flussiger Tragermaterialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenoser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körper- gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli- kation betragt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Korpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhangigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Appli- kationsweges, vom individuellen Verhalten gegenuber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabrei- chung erfolgt. So kann es in einigen Fallen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fallen die genannte obere Grenze uberschritten werden muB. Im Falle der Applikation groBerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben uber den Tag zu ver- teilen.

Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren.

Laufinittelgemische: A Methylenchlorid : Methanol 100: 0 B Methylenchlorid : Methanol 100: 1 C Methylenchlorid : Methanol 100: 2 D Methylenchlorid : Methanol 100: 3 E Methylenchlorid : Methanol 100: 5 F Methylenchlorid : Methanol 10: 1 G Methylenchlorid : Methanol: Ammoniak 10: 1: 0,1 H Methylenchlorid : Cyclohexan 1: 1 I Cyclohexan : Essigester 95: 5 K Cyclohexan : Essigester 90: 10 L Cyclohexan : Essigester 85: 15 M Cyclohexan : Essigester 80: 20 N Cyclohexan : Essigester 75: 25 O Cyclohexan : Essigester 70: 30 P Cyclohexan : Essigester 60: 40 Q Cyclohexan : Essigester 50: 50 R Cyclohexan : Essigester 40: 60 S Cyclohexan : Essigester 30: 70 T Butanol: Eisessig: Wasser 4: 1: 1 U Methylenchlorid : Methanol 9: 1 V Acetonitril: Wasser 9: 1 W Cyclohexan: Essigester 1: 10 X Acetonitril: Wasser 95: 5 Y Methylenchlorid : Methanol 95: 5 Essigester1:1ZPetrolether ZA Petrolether : Essigester 1: 2 ZB Petrolether : Essigester 1: 3

Ausgangsverbindungen Beispiel I N- (4-Nitrophenyl)-pivaloylamid 20 g (0,14 mol) 4-Nitroanilin werden im 1 1 Dreihalskolben in 400 ml Methylenchlorid und 100 ml Dioxan gelost. AnschlieBend wird mit 23,4 ml Pyridin versetzt. Unter Eiskuhlung werden 19,2 g (0,16 mol) Pivalinsaurechlorid zugetropft. Es wird 24 h bei RT geruhrt. Danach wird 3 x mit 200 ml Wasser ausgeschiittelt und die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird einrotiert und der Ruckstand in 100 ml Diisopropylether 2 h gut geruhrt, abgesaugt, mit Diisopropylether und Pentan gewaschen und der Ruckstand getrocknet.

Ausbeute: 30 g (93% d. Th.) Beispiel II N- (4-Aminophenyl)-pivaloylamid 25 g (0,11 mol) der Verbindung aus Beispiel III werden im 1 1 Rundkolben in 500 ml Dioxan unter Ruhren gelost. AnschlieBend wird mit Argon uberschichtet und 5 g 10% Pd auf Aktivkohle zugegeben. Es wird bei Raumtemperatur und Normaldruck

20 h hydriert. Der Katalysator wird uber Kieselgur abgesaugt und die Mutterlauge einrotiert. Der Ruckstand wird in 200 ml Heptan 2 h gut verruhrt, abgesaugt und mit Heptan gewaschen, die Kristalle werden getrocknet.

Ausbeute: 19,6 g (90,6%)

Beispiele Beispiel 77 3-Fluor-2,2-dimethyl-N- {4- [ ( {5- [ (3-morpholinopropanoyl) aminol-l- naphthyl} sulfonyl) amino] phenyl} propanamid (77) 0.30 g [1.4 mmol] N- (4-Aminophenyl)-3-fluor-2,2-dimethylpropanamid und 0.23 g [2.9 mmol] Pyridin werden in 7 ml Dioxan vorgelegt und mit 0.66 g [1.7 mmol] 5- [ (3-Morpholinopropanoyl) amino]-l-naphthalinsulfonyl chlorid versetzt.

Nach Ruhren bei Raumtemperatur fur 18 h wird zur Aufarbeitung 40 ml Wasser zugesetzt und kräftig geruhrt. Nach abdekantieren des Wassers wird diese Prozedur dreimal wiederholt, die Kristalle aus der wässrigen Phase abgenutscht, mit Wasser und Pentan nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet.

Man erhält 0.21 g [26% d. Th.] des Herstellbeispiels 77 als Feststoff.

Rf-Wert: = 0.01 (Z).

MS (ESI): (m/z) = 557 (100 %, [M+H] +).

'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, TMS): 8 = 1.14 (s; 6H), 2.49 (s, breit, teils von DMSO verdeckt; 4H), 2.68 (s, breit; 4H), 3.64 (s, breit; 4H), 4.41 (d, J = 48 Hz; 2H), 6.92 (d, J = 9 Hz; 2H), 7.34 (d, J = 9 Hz; 2H), 7.70 (t, J = 7. 5 Hz; 1H), 7.75 (t, J = 7.5 Hz; 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz; 1H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz; 1H), 8.28 (d, J = 7.5 Hz; 1H), 8.75 (d, J = 7.5 Hz; 1H), 9.14 (s; 1H), 10.42 (s; 2H).

Analog wurden die Beispiele in den folgenden Tabellen hergestellt. Bsp.-Struktur M. p. [°C] Rf-Wert Nr. 0 /DMSO 0 0 1 N 0. 28 (ZA) N 0. 28 (ZA) 0 N 0 0 ! j 0 0 H0 0)-" /N S/ /. 22 (va) 2 N \ I I 0. 22 (ZA) 0 Han,// SwN/ //N / Nw/0 0/ 3 F/I S I HS 031 (ZA) H \ H/ /, o 0 2 0.45 (ZA) W H H 0 I OW/ 5 F 0. 61 (ZA) H Bsp-Struktur M. p. [°C] Rf-Wert Nr. / o/Nso os 6 p 9 5~\ | 0.72 (ZA) OH /I 0 N''N 0. 15 (ZA) 0 I H H N 0 Nu/0 ici 8 F o I S, I HJH 0. 29 (ZA) OH H 0 0 H 0 f) 0 N \ I 0 \ I Nua 0 1 H 0 10 F I I \N 0. 07 (Z) ZON H 0 nô I 0N\ tao .. f" ! t ° 0 H 0 Bsp'Struktur M. p. [°C] Rf-Wert Nr. H 0 0 0N NH 12 ß NH 0. 36 (Z) 0 H No S-N 11 13N 0. 05 (Z) H N- H 0 0 11 H S N H 0 14 N 0. 01 (Z) /N ho 0 11 H N S-N N/S-N ZIZI HO 0 / H 0 Bsp.-Struktur M. p. [°C] Rf-Wert Nr. 0 NH 16 1/1 35 (ZA) 10 H N Hz 0 0 0 HN/0\N/\ // 17 Y 0. 35 (E) 0=S=0 I NU N \ ZU / H o r!) 18 o N 0. 38 (E) N 0 F Nia 0 H H 0 0 N/1 NU o i s NH 19 0-N 0.42 (ZA) zain Bsp.-Struktur M. p. [°C] Rf-Wert Nr. N 20 o 1 °\ NC 0. 39 (U) 0/H/\0 OH H H 0 Fa I OvNJ 21 F o i I sS 0. 43 (ZA) N 0 oh / 22 F 0 i I NoS I HSO N. 71 (ZA) ls\r"- OH /nu/0 0 0 H H 0 f) 0 o rY' i i 1 \ S I J o'Y"' 23 N 0. 82 (ZA) i o ° f 5" 24 N 0.30 (ZA) 'H \ 0 Bsp.-Struktur M. p [°C] Rf-Wert Nr. H 0 o /NwS 0 l /-'H" OU 25 N 0 H OH I 0 N/0 26 2 0.85 (E) OH \ 0 H N 27 N 0.66 (E) NJ U o 0 F H 0 FI if DMSO 0 28 F I N 0. 42 (U) F 0 /nu/0 0 29 o I OS HNH 0.53 (U) H 0 H H OH ''Struktur M. p. [°C] Rf-Wert Nr. 0/nus 0 30 0/N N 5) 0. 6 W HO-A N H 0 fi H 0 0 YS' VD 31 t (Z) ""Y, 0 HA 0/NwSO / Nit 0 J nu /N00 DMSO 0 (0/ \ 33 0.1 (Z) NH po Bsp.-Struktur M. p. [°C] Rf-Wert Nr. N\S 0 0 N, Nit 0 H/ t r"i! 34 IJ\NH 0.08 (Z) NH N'0 oi H 0 o N 0 H \ H "Y 35 0.29 (Z) NU olko /N\S o o nô /s 'N 36 0.17 (Z) NU nu H 0 /N\S 0 37 F V/O F N 0 37 I H/I 0.01 (Z) 0 NH N X/0X0 Bsp.-Struktur M. p. [°C] Rf-Wert Nr. 0/NS 0 0 N, 38 H 0.18 (Z) NU nu H 0 0 N 0 '"ri ! 39 0.02 (Z) NH rN,10 U H/0 o F N \ (0. 34 (Z) NH 0\ HH 0-\0 N\S 0 N t ? F N \ I 0 I Z X 0 13 (z) / nu NH Bsp.-Struktur M. p. [°C] Rf-Wert Nr. H 0 N, NU nui 0 42 H 0. 01 (Z) (N) ce H o o /NU 0 o (Z) 0 0 o o i Ns' nu 0 44 0. 01 (Z) Nu . N N\so NaN, I 45 H 0.69 (U) O 0 Bsp.-Struktur M p [°C] Rf-Wert Nr. 0 I nazi NH H ol 0 46 0.07 (Z) 0 o o N in . 0 iH ol 0 47 0. 01 (Z) N \ / H 0/XNH F s N F I ii/ 48 ZONA 0NH 0. 27 (Z) H -N H 0 /DMSO zu 0 Hz \ 49! 0. 0 ! (Z) 0 0 N Bsp.-Struktur M. p. [°C] Rf-Wert Nr. N\S 0 0 N, su I H I 50 NH 0.13 (Z) 0"ka H 0 0 N \ I I H 'fut NH 0 0 00 'T H 0 0I'o nazi H 0 hui 1 0. 78 52 NH CH2C12: CH30H: NH40H L 9: 1: 0.1 6N I Bsp.-Struktur M. p. [°C] Rf-Wert Nr. i N_ l 0,, 53 Fx O XH O 0. 57 (Z) H / N/0 - 0 Ni \ \ \ SS I/N 178 H yak 0 0=S-N ICI H 0 11 N HN 0 56 220 I H 0 ! ! H 0 IN H 0 ''Struktur M. p. [°C] Rf-Wert Nr. 0 H zanzi 57 HNJ NH 170 0 / N N 58 U \ N 254 (zers.) 035 (Q) nu 0 0 S-N in H 0 0 C N 59 H 226 0 0 0 n 60 N >220 0.54 (E) 0 ! i H lui H 0 Bsp'Struktur M. p. [°C] Rf-Wert Nr. 0 Nif, N 61) G= N >245 0. 19 (Q) 0 0 S-N in H 0 ON 62 N >220 0.59 (Q) 0 S-N 0=S H 0 0 cil N zon H ! ! H 0 ()'" in H 11 H 0 C/ ) CIL \ \ 64 N 204 (zers.) 0 ! ! H in H 0 Bsp.-Struktur M. p [C] Rf-Wert Nr. H0 0 N i I y F 0 F i I oF N F 66 F w os I H F 0. 38 (Z) HH _, OH N N oh OH DMSO H 0 INk NU "NH 68 0/40 0.05 (Z) N N Bsp-Struktur M. p. [°C] Rf-Wert Nr. Nez 0 N N \ I I H/ 69 F 0.22 (Z) NH po 0/DMSO / N \ I I I hui FrA H 70 0. 04 (Z) 0 0 N--ol' /I \0 0. 44 (ZA) 71 F \ I 0 I w H Bsp'Struktur M. p. [°C] Rf-Wert Nr. (0) N t O=S=O I U. AU N i/ (0) N 0 c N I 73 \ 037 (Z) 0=S=0 I HN ) aN KF N.--' H I 0 N Nu/0 0//S/N 74 N a 11 0. 0 1 (Z) H \ N zozo Bsp.-Sr M. p. [°C] Rf Wert Nr. NEZ 0 N 0 75 ci 0.44 (U) NU OH H 0 0 H N\S 0 0 76 H/I 07 (Z) NA H NH ci Nu/0 H 0 Cl; aNH hui N 77 nu 0.01 (Z) !" ZON j N nô o i Ns o II i J o- 78 X H 0. 08 (Z) . o Bsp.-Suktur M. p. [°C] Rf-Wert Nr. H 0 - 0/NS 0 / 0 79 O-0 0 H 0. 01 (Z) NH \-\ 0- /N\s oo- N H/--/ N N R zN A ° 0. 14 (Z) H p 0- H 0/nus 0 -. H H N4 ICI N/0 0/NS 0 82 ° S AP 0 43 (ZA) NH N N n \cl 0 0 S 83 N- 0. 53 (Z) N 0 N H Bsp-Struktur M. p. [°C] Rf-Wert Nr. / /-' 0 84 ° oS 5Xt S/t 0.20 (ZA) 'N r-vl H F /N SO/I0 0 85 N)'f 0 0. 07 (Z) H \ \ I 0\ F /nez Ho Hz 86 F 0. 30 (Z) 86 F 0 0. 30 (Z) 0 H o p I 034 87 ° S CH2C12: CH30H: CH3COOH 9 : 1 : 0. 1 H H H 0 N,// , r T 88' H FT 0 CH2C12: CH30H: CH3COOH 9 : 1 : 0. 1 H H OH OH Bsp.-Stur M. p. [°C] Rf-Wert Nr. H 0 o 0. 29 89 CH2 12: CH30H: CH3COOH 0 0 9 : 1 : 0. 1 I N-N'v OH H H DMSO 0 nu \A, AJ o! J 90 Fy H 0 0.58 (Q) I Ho OH ou 0 0 oh N 91 l \ I p 0. 56 (U) NU 0N H \Op H i p\ 1/OH II N I % 92 0/\ S ° NH 0.47 (U) N Bsp.-Struktur M. p. [°C] Rf-Wert Nr. Nô W NH po 93 0/0.13 (Z) HN HN NH 0 0 H /NU Nu HA HO /tu 0. 46 94 HN CH2C12: CH30H: CH3COOH 9 : 1: 0.1 NH nu Bsp-Struktur M. p. [°C] Rf-Wert Nr. OH Zozo Han HN/\\ 0. 24 0.24 95 i ¢ ° CH2 C12: CH30H: CH3COOH 9: 1: 0.1 OUZO N N N H H 0 0 N N/ 96 N 0.07 (ZB) H 0 H F