Kristallmodifikation III von N- (4- (5-Dimethvlamino-naphthalin-l-sulfonyl- amino)-phenyl)-3-hydroxv-2,2-dimethyl-propionamid Die Erfindung betrifft die Kristallmodifikation III von N- (4- (5-Dimethylamino- naphthalin-l-sulfonylamino)-phenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-p ropionamid (im folgenden als DNSP bezeichnet), Verfahren zu ihrer Herstellung, sie umfassende Arzneimittelformulierungen und deren Verwendung zur Behandlung oder Prophy- laxe von viralen Infektionen und dadurch hevorgerufenen Erkrankungen, insbe- sondere zur Behandlung oder Prophylaxe von durch humanes Cytomegalievirus (HCMV) hervorgerufenen Erkrankungen.

Die Polymorphie pharmazeutischer Wirkstoffe ist von großer Bedeutung für die chemische Entwicklung und in der galenischen Technologie. Es ist bekannt, dal3 einige organische Verbindungen in nur einer Kristallmodifikation, andere Substanzen in zwei oder mehr Formen vorkommen können. Es ist nicht möglich, die Zahl der Kristallmodifikationen einschließlich ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften vorherzusagen, besonders ihre thermodynamische Stabilität, wie auch das unter- schiedliche Verhalten nach Darreichung in lebenden Organismen. Es ist wichtig von polymorphen Substanzen die relative thermodynamische Stabilität zu bestimmen.

N- (4- (5-Dimethylamino-naphthalin-l-sulfonylamino)-phenyl)-3-hydro xy-2,2-<BR> dimethyl-propionamid

ist erstmals in der PCT 99/00099 in Beispiel 2 beschrieben worden.

DNSP besitzt antivirale Eigenschaften und eignet sich für die Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung oder Prophylaxe von viralen Infektionen und da- durch hevorgerufenen Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung oder Prophylaxe von durch humanes Cytomegalievirus (HCMV) hervorgerufenen Erkrankungen ver- wendet werden. Bei der Herstellung des DNSP gemäß Beispiel 2 der PCT 99/00099 (siehe Beispiele dieser Anmeldung) fallut DNSP in einer metastabilen Modifikation an, die im folgenden als Kristallmodifikation I bezeichnet wird. Die Kristall- modifikation I des DNSP hat einen Schmelzpunkt von 167°C (DSC, Heizrate 2 K min-') und ein charakteristisches Röntgendiffraktogramm, IR-Spektrum, 13C-Festkörper-NMR-Spektrum, FIR-Spektrum, Raman-Spektrum (Abb. 1-6). Die Erfinder haben entdeckt, daß die Kristallmodifikation I des DNSP metastabil ist und deshalb keine geeignete Kristallmodifikation bezüglich Herstellung, Lagerung und Formulierung ist.

Metastabile Kristallmodifikationen, wie die Kristallmodifikation I des DNSP haben generell Nachteile im Vergleich zur thermodynamisch stabilen Form bezüglich des chemischen und pharmazeutischen Herstellprozesses, sowie bei der Lagerung und beim Transport der Wirkstoffe und Zubereitungen. Aus J. Haleblian, W. McCrone, J.

Pharm. Sci. 58 (1969) 911 ist bekannt, daß beim Einsatz einer thermodynamisch metastabilen polymorphen Form bei der Herstellung oder Lagerung eine vollständige oder teilweise Umwandlung in eine andere polymorphe Form stattfinden kann. Als Begleiterscheinung wird dabei unerwünschtes Kristallwachstum, Veränderungen in der Bioverfügbarkeit, Verbackungen usw. beobachtet. Die Umwandlung kann dabei über einen längeren Zeitraum oder spontan erfolgen und kann nicht vorhergesagt werden. Dieses Verhalten metastabiler Kristallmodifikationen kann einen großen Einfluß auf die Entwicklung, den Transport und die Lagerstabilität haben. Dies kann sich, wie beim DNSP, auf die Löslichkeit in wäßrigen und organischen Solventien auswirken und somit auf die Löslichkeit im Blutserum und schließlich auf die Bioverfügbarkeit der Substanz.

Die Erfinder fanden nun eine Modifikation mit einem Schmelzpunkt von 140°C (DSC, Heizrate 2 K min-') des DNSP, die stabil ist und deshalb besonders geeignet ist für den Einsatz in pharmazeutischen Formulierungen, wie z. B. Tabletten oder Suspensionsformulierungen. Diese neue Modifikation wird im folgenden als Kristall- modifikation III bezeichnet.

Gegenstand der Erfindung ist daher die Kristallmodifikation III von N- (4- (5- Dimethylamino-naphthalin-1-sulfonylamino)-phenyl)-3-hydroxy- 2,2-dimethyl- propionamid der Formel Beschreibung der Abbildungen Abbildung 1 (Abb. 1) zeigt die DSC-und TGA-Thermogramme der Kristallmodi- fikation I und III von DNSP.

Abbildung 2 (Abb. 2) zeigt die Röntgendiffraktogramme der Kristallmodifikation I und III von DNSP.

Abbildung 3 (Abb. 3) zeigt die IR-Spektren der Kristallmodifikation I und III von DNSP.

Abbildung 4 (Abb. 4) zeigt die 13C-Festkörper-NMR-Spektren der Kristall- modifikation I und III von DNSP.

Abbildung 5 (Abb. 5) zeigt die FIR-Spektren der Kristallmodifikation I und III von DNSP.

Abbildung 6 (Abb. 6) zeigt die Raman-Spektren der Kristallmodifikation I und III von DNSP.

Die DSC-und TGA-Thermogramme wurden unter Verwendung einer DSC 7 (Heiz- rate 2 K/min, Spülung mit trockenem Stickstoff) und einer TGA 7 (Heizrate

10 K/min, Spülung mit trockenem Stickstoff) der Firma Perkin-Elmer erhalten. Die Richtigkeit (Vertrauensbereich 95 %) beträgt für den Schmelzpunkt +/-1°C, die Schmelzenthalpie +/-2 J/g und den Masseverlust +/-0,1 %. Die Röntgendiffrakto- gramme wurden mit einem Stoe Transmissionsdiffraktometer unter Verwendung von Cu-Kalpha-Strahlung registriert. Die IR-, FIR-und Raman-Spektren wurden mit den Fourier-Transform-Spektrometern der Firma Bruker IFS 66v (IR) mit 32 Scans und einer Auflösung von 2 cm-1, IFS 66v (FIR) mit 64 Scans und einer Auflösung von 2 cm-1 und RFS 100 (Raman) mit 64 Scans und einer Auflösung von 2 cm-1 auf- genommen. Die 13C-Festkörper-NMR-Spektren wurden mit einem Bruker DMX 300, Meßfrequenz 75,47 MHz, Rotationsfrequenz 7500 Hz registriert.

Die im folgenden gezeigten Tabellen 1 bis 6 stellen die für die Kristallmodifikation I und III erhaltenen Meßwerte gegenüber.

Tabelle 1 : Differential Scanning Calorimetry und Thermogravimetrie Mod. I Mod. III Schmelzpunkt [°C] 167 140 Schmelzenthalpie[Jg~l] 77 83 Masseverlust [Gew.-%] # 0,1 # 0,1 Tabelle 2 : Röntgendiffraktometrie (Peakmaxima) Mod. I Mod. III [2 Theta] [2 Theta] 6, 4 7, 1 7,5 9,3 12,2 12,8 14,4 13,4 14,9 13,6 15,5 14,0 16,2 14,9 16,7 15,0 17,8 15,6 18,0 16,1 18,1 16,3 18,7 16,8 18,9 17,0 19,2 17,5 19,6 17,6 20,0 17,9 20,3 18,7 20,8 19,1 21,3 19,5 21,5 20,3 21,8 20,7 22,3 20,9 23,1 21,8 23,3 22,1 24,3 22,6 24,5 23,2 24,7 Mod. I Mod. III [2 Theta] [2 Theta] 23, 5 24,8 23,7 25,0 24,9 25,3 25,3 26,0 25,7 26,3 25,9 27,0 26,1 28,0 26,5 28,7 26,7 29,2 27,1 30,1 27,3 30,7 27,7 30,9 28,5 31,3 29,6 32,3 30,4 32,8 31,4 33,2 32,2 34,3 32,5 34,7 32,9 35,3 34,3 35,5 35,2 35,9 36,2 36,2 36,9 36,5 37,3 36,7 37,2 37,8 Tabelle 3 : IR-Spektroskopie (Peakmaxima) Mod. I Mod. III [cm-1][cm-1] 524 520 537 536 561 563 579 581 626 607 646 624 681 645 712 682 728 739 774 759 786 792 799 840 840 905 864 919 882 934 908 952 921 983 946 1020 951 1029 959 1040 971 1050 990 1061 1014 1071 1048 1090 1062 1145 1071 1157 Mod. I Mod. lII [cm-1] [cm-1] 1092 1178 1110 1200 1144 1227 1159 1258 1179 1284 1204 1302 1229 1338 1255 1355 1290 1377 1325 1392 1354 1401 1375 1463 1395 1514 1410 1567 1434 1587 1455 1610 1472 1644 1509 2772 1557 2825 1588 2966 1607 2978 1664 3257 1853 3386 1906 1937 2785 2826 2864 Mod. I Mod. III [cm-11 [cm-11 2946 2961 2976 3072 3261 3405 Tabelle 4 : 13C-Festkörper-NMR-Spektroskopie (Peakmaxima) Mod.IIIMod.I [ppm] [ppm] 20,1 18, 1 23,9 25,5 43,2 43,4 45,4 44,6 67,7 114,9 67,5 119,7 121,0 115,5 122,1 118,5 129,4 121,0 129,7 122,5 132,0 129,5 132,9 132,6 134,5 133,6 137,9 134,6 152,3 135,8 176,3 150,8 178,8 Tabelle 5 : FIR-Spektroskopie (Peakmaxima) Mod. I Mod. III [cm-1] 87 90 94 120 112 136 148 173 171 192 200 218 261 228 288 249 303 286 313 296 330 305 346 329 377 346 398 361 413 382 437 394 461 402 488 416 500 463 488 498 Tabelle 6 : Raman-Spektroskopie (Peakmaxima) Mod. I Mod. III [cm-1][cm-1] 28 28 93 85 132 104 148 141 166 173 258 215 288 245 303 263 329 285 347 330 378 371 397 382 414 400 438 414 488 464 501 480 537 502 562 535 578 568 607 577 627 586 647 606 681 624 713 643 736 711 763 740 Mod.IIIMod. 785 760 798 770 821 783 836 799 865 836 908 857 927 883 951 905 972 919 1016 936 1049 951 1073 973 1092 997 1144 1016 1161 1044 1174 1050 1204 1072 1227 1090 1255 1139 1289 1156 1324 1179 1355 1192 1408 1200 1436 1226 1461 1256 1476 1300 1509 1328 1553 1336 Mod. I Mod. III [cm-l3[cm-11 1575 1354 1607 1402 1664 1408 2788 1434 2829 1458 2867 1478 2947 1516 2963 1573 2982 1617 3006 1644 3071 2827 3084 2865 3105 2878 2901 2922 2943 2968 2978 3037 3076 3106

Wie die Abbildungen 1 bis 6 und die Tabellen 1 bis 6 zeigen, hat die Kristallmodifi- kation III im Vergleich zur Kristallmodifikation I ein klar unterscheidbares DSC- Thermogramm, 13C-Festkörper-NMR-IR-Spektrum, Spektrum, FIR-Spektrum und Raman-Spektrum Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Kristall- modifikation III von DNSP, worin man die Kristallmodifikation I von DNSP in

Wasser und/oder inerten organischen Lösemitteln suspendiert und bis zur quanti- tativen Umwandlung in die Mod. III bei Temperaturen von 0°C bis 60°C behandelt.

Inerte organischen Lösemittel sind z. B. niedere Alkoholen, Ketone oder Alkane, die auch in Mischung mit Wasser verwendet werden können. Die Umwandlung in die Kristallmodifikation III erfolgt bei Temperaturen von 0°C bis 60°C, bevorzugt bei Raumtemperatur bis 50°C, ganz besonders bevorzugt bei 35°C. Die Dauer der Umwandlung hängt ab von der Temperatur und der Art des Lösungsmittels. Weiter- hin hängt die Dauer der Umwandlung davon ab, ob Impfkristalle der Kristallmodi- fikation III verwendet werden. Im allgemeinen kann in einem Zeitraum von zweck- mäßig 4, bevorzugt 6 Tagen die Kristallmodifikation I ohne die Verwendung von Impfkristallen in die Kristallmodifikation III überfuhrt werden. Werden Impfkristalle der Kristallmodifikation III verwendet, ist im allgemeinen eine Behandlungsdauer von 6 bis 48 Stunden ausreichend, um eine quantitative Umwandlung der Kristalle in die Kristallmodifikation III zu erreichen. Es ist jedoch natürlich kein Problem, die Behandlungsdauer zu verlängern. Die erhaltenen Kristalle der Kristallmodifi- kation III werden abgetrennt und zur Entfernung von vorhandenen Lösungsmittels bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.

Die Kristallmodifikation III eignet sich aufgrund ihrer Stabilität hervorragend für die Zubereitung von pharmazeutischen Formulierungen. Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die die Kristallmodifikation III von DNSP enthalten, die Kristallmodifikation III von DNSP zur Verwendung als Arzneimittel und pharma- zeutische Zusammensetzungen, die die Kristallmodifikation III von DNSP in Mischung mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten oder Trägem umfassen. Die Erfindung schließt auch Mischungen der Kristallmodifikation III des DNSP und der Kristallmodifikation I des DNSP ein, die an irgendeiner Stelle des Umwandlungs- verfahrens der Kristallmodifikation I in die Kristallmodifikation III auftreten. Aus Stabilitätsgründen sollte die Kristallmodifikation III jedoch keine größeren Anteile an Kristallmodifikation I enthalten. Bevorzugt wird eine Wirkstoffqualität mit weniger als 10 Gew.-% der Kristallmodifikation III des DNSP, bevorzugt mit

weniger als 5 Gew.-% und noch bevorzugter mit weniger als 2 Gew.-% bei der Formulierung eingesetzt.

Aufgrund ihrer Stabilität eignet sich die Kristallmodifikation III des DNSP ganz allgemein als Ausgangsmaterial für die Herstellung jedweder DNSP-enthaltender Arzneimittelformulierungen, auch wenn das DNSP nach der Formulierung nicht mehr in dieser Form, sondern etwa in gelöster Form vorliegt. Gegenstand der Erfin- dung sind daher ferner auch Verfahren zur Herstellung von DNSP-enthaltenden Arzneimittelformulierungen, die die Kristallmodifikation III von DNSP verwenden sowie DNSP-enthaltende Arzneimittelformulierungen, die aus der Kristallmodifi- kation III von DNSP erhalten wurden. Durch den Einsatz der Kristallmodifikation III wird die Sicherheit für Zubereitungen des DNSP erhöht und somit das Risiko für den Patienten verringert. Die Kristallmodifikation III des DNSP kann in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen. Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Kristallmodifikation III des DNSP mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual oder intravenös.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körper- gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli- kation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Appli- kationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabrei- chung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die ge- nannnte obere Grenze überschrittten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die Kristallmodifikation III des DNSP mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren.

DNSP zeigt eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae, besonders gegenüber dem humanen Cytomegalievirus (HCMV). Es eignet sich somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes- Viren, insbesondere Erkrankungen, die durch humanes Cytomegalievirus (HCMV) hervorgerufen werden. DNSP stellt somit einen wertvollen Wirkstoff zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch das humane Cytomegalievirus aus- gelöst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden : 1) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).

2) Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochen- mark-und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infek- tionen oft lebensbedrohlich erkranken.

3) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.

Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung der Kristallmodifikation III des DNSP zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung und Prophylaxe von viralen Infektionen bei Menschen oder Tieren, insbesondere durch das humane Cytomegalievirus.

Beispiel Referenzbeispiel 1 (Herstellung der Kristallmodifikation I des DNSP) A) 4- [5-N, N-Dimethylamino-naphthyl-1-sulfonamino] nitrobenzol 51,2 g (0,37 mol) p-Nitroanilin werden unter Argon und Eisbadkühlung in 700 ml Pyridin vorgelegt und portionsweise mit 100 g (0,37 mol) Dansyl- chlorid versetzt. Anschließend wird über Nacht bei Raumtemperatur nachge- rührt. Die DC-Kontrolle in PE : EE (Essigester) 7 : 3 zeigt eine einheitliche Um- setzung an. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung am Vakuum vom Pyridin befreit und der Rückstand in 1 N Natronlauge aufgenommen. Die wäßrige Phase wird von restlichem Pyridin erneut am Vakuum befreit und dann mit Salzsäure auf pH 4 gestellt. Das ausgefallene Produkt wird abge- saugt. Nach Trocknung im Umluftschrank bei 60°C werden 82 g (60 %) des Sulfonamids als zitronengelber Feststoff erhalten.

B) 4- [5-N, N-Dimethylamino-naphthyl-1-sulfonylamino] anilin

63 g (0,17 mol) der Verbindung aus A) werden in 400 ml Ethanol gelöst, mit 1,5 g 10% Pd auf Aktivkohle versetzt und bei 3 bar Wasserstoff 25 h lang hydriert. DC-Kontrolle PE : EE 1 : 1 (Rr 0,28) zeigt vollständige Umsetzung an. Zur Aufarbeitung wird vom Katalysator abfiltriert und am Vakuum vom Solvenz befreit. Der so erhaltene Hartschaum wird in 1 N Schwefelsäure gelöst und anschließend ausgeethert. Mit 2,5 N Natronlauge wird neutral gestellt und der Niederschlag abgesaugt. Das Produkt wird bei 60°C im Um- lufttrockenschrank getrocknet. Man erhält 50 g (86%) des Amins als weißen Feststoff.

C) N- (4- (5-Dimethylamino-naphthalin-1-sulfonylamino) phenyl)-3-hydroxy-2,2- dimethyl-propionamid (DNSP) (Kristallmodifikation I) 50 g (0,15 mol) der Verbindung aus B) werden in 800 ml Methylenchlorid mit 203 ml (1,46 mol) Triethylamin und 51,9 g (0,44 mol) 3-Hydroxy-2,2-di- methylpropionsäure versetzt. Unter Kühlung werden 200 ml einer 1,7 M Lösung von n-Propanphosphonsäureanhydrid in Ethylacetat innerhalb 30 min so zugetropft, daß die Innentemperatur 15°C nicht überschreitet. Über Nacht wird bei Raumtemperatur nachgerührt. DC-Kontrolle in Methylenchlorid/ Methanol 100 : 5 (Rf = 0,29) zeigt vollständige Umsetzung an. Zur Aufarbei- tung wird mit 800 ml Methylenchlorid verdünnt, 4 mal mit Wasser und 1 mal mit verdünnter Essigsäure gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wird am Vakuum vom Solvenz befreit. Der zurückbleibende Hartschaum wird über eine Kieselgelsäule gereinigt (Laufmittel : D, E, F, G). Der so erhal- tene Hartschaum wird aus Toluol umkristallisiert. So werden 33 g (51 %) des Amids als weißer Feststoff erhalten. Es handelt sich um die Kristallmodi- fikation I.

Beispiel 1 0,2 g DNSP der Mod. I werden in 2 ml Isopropanol suspendiert. Die Suspension wird nach ca. 2 Stunden mit der Mod. III angeimpft und bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer Woche wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Zur Prüfung auf quantitative Umwandlung in die Mod. III werden ein DSC-Thermogramm und ein Raman-Spektrum aufgenommen.

Beispiel 2 0,3 g DNSP der Mod. I werden in 3 ml Ethylacetat suspendiert. Die Suspension wird nach 1,5 Stunden mit der Mod. III angeimpft und bei 35°C gerührt. Nach 4 Tagen wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Zur Prüfung auf quantitative Umwandlung in die Mod. III werden ein DSC-Thermogramm und ein Raman-Spektrum aufgenommen.

Beispiel 3 0,2 g DNSP der Mod. I werden in 2 ml Ethylacetat suspendiert. Die Suspension wird nach ca. 2 Stunden mit der Mod. III angeimpft und bei Raumtemperatur gerührt Nach einer Woche wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Zur Prüfung auf quantitative Umwandlung in die Mod. III werden ein DSC-Thermogramm und ein Raman-Spektrum aufgenommen.

Beispiel 4 0,3 g DNSP der Mod. I werden in 5,5 ml Cyclohexan/Toluol (10 : 1) suspendiert. Die Suspension wird nach 1,5 Stunden mit der Mod. III angeimpft und bei 30°C gerührt. Nach 10 Tagen wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Zur Prüfung auf quantitative Umwandlung in die Mod. III werden ein DSC-Thermogramm und ein Raman-Spektrum aufgenommen.

Beispiel 5 0,3 g DNSP der Mod. I werden in 8 ml Diisopropylether suspendiert. Die Suspension wird nach 1,5 Stunden mit der Mod. III angeimpft und bei 40°C gerührt. Nach 10 Tagen wird der Rückstand abfiltriert und bei Raumtemperatur bis zur Gewichts- konstanz getrocknet. Zur Prüfung auf quantitative Umwandlung in die Mod. III werden ein DSC-Thermogramm und ein Raman-Spektrum aufgenommen.

Beispiel 6 (Herstellung ohne Impfkristalle) 0,5 g DNSP der Kristallmodifikation I werden in 3 ml Ethylacetat suspendiert. Die Suspension wird 8 Tage bei RT gerührt. Der Rückstand wird anschließend abfiltriert und bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Zur Prüfung auf quantitative Umwandlung in die Kristallmodifikation III werden ein DSC-Thermo- gramm und ein Raman-Spektrum aufgenommen.

Meßparameter Differential Scanning Calorimetry Gerät : Perkin-Elmer thermal analysis system DSC 7 Temperaturbereich : 0-190°C Heizrate : 2 und 20 K min~' Spülgas : trockener Stickstoff Tiegeltyp : Aluminium, nicht gasdicht Thermogravimetrie Gerät : Perkin-Elmer thermal analysis system TGA 7 Temperaturbereich : ca. 35-190 °C Heizrate : 10 K min~ Spülgas : trockener Stickstoff, Durchfluß 20-30 ml min~ Tiegeltyp : offener Platin-Tiegel

Raman-Spektroskopie Gerät : Bruker Fourier Raman-Spektrometer RFS 100 Wellenzahlbreich : 3500-10 cm~ Anzahl Scans : 64 Auflösung : 2 crri 1 IR-Spektroskopie Gerät : Bruker Fourier IR-Spektrometer IFS 66v Wellenzahlbreich : 4000-500 cri 1 Anzahl Scans : 32 Auflösung : 2 cari 1 FIR-Spektroskopie Gerät : Bruker Fourier IR-Spektrometer IFS 66v Wellenzahlbreich : 500-80 crri 1 Anzahl Scans : 64 Auflösung : 2 cri 1 Festkörper 13C-NMR-Spektroskopie Gerät : Bruker DMX 300 Meßfrequenz : 75,47 MHz Rotationsfrequenz : 7500 Hz Röntgendiffraktometrie Gerät : Stoe Transmissionsdiffraktometer Strahlung : Cu-K"l