Nouveaux composés de l'indoline

La présente invention a pour objet de nouveaux composés capables de moduler l'activité des récepteurs nucléaires LXR, leur procédé de fabrication ainsi que des compositions pharmaceutiques les contenant.

Les récepteurs « liver X receptor » (LXR) sont des facteurs de transcription qui appartiennent à la super famille des récepteurs nucléaires dont font également partie les récepteurs « retinoic acid receptor » (RXR), « farnesoid X receptor » (FXR) et « peroxisome proliferator-activated receptors » (PPARs). Les récepteurs LXR forment en se liant au récepteur RXR un hétérodimère qui se fixe de façon spécifique aux éléments de réponse de PADN (LXRE) pour conduire à la transactivation de gènes cibles (Gènes Dev. 1995 ; 9 : 1033-45).

Ces récepteurs sont impliqués dans de multiples voies métaboliques et participent notamment à l'homéostasie du cholestérol, des acides biliaires, des triglycérides et du glucose.

La modulation de l'activité de ces récepteurs nucléaires influence la progression des désordres métaboliques tels que le diabète de type II, les dyslipidémies et le développement de l'athérosclérose. L'hétérodimère LXR/RXR peut être activé par des ligands LXR et/ou RXR. La transactivation des gènes cibles nécessite le recrutement de co- activateurs tel que Grip-1. (Nature 1996 ; 383 : 728-31).

Les deux types de récepteurs LXR aujourd'hui identifiés, à savoir LXRα et LXRβ, présentent un haut degré de similarité au niveau de leur séquence en acides aminés mais diffèrent quant à leur distribution tissulaire. Le LXRα est fortement exprimé dans le foie et dans une moindre mesure dans les reins, l'intestin, le tissu adipeux et la rate. Le LXRβ est distribué de façon ubiquitaire (Gène 2000 ; 243 : 93-103, N. Y. Acad ScL 1995 ; 761 : 38- 49). Si le cholestérol n'active pas directement les récepteurs LXR, des dérivés mono-oxydés du cholestérol (oxystérols) le font et plus particulièrement les 22 (R)-hydroxycholestérol, 24(S)-hydroxycholestérol et 24(S),25-époxycholestérol. Ces oxystérols sont considérés comme les ligands physiologiques des récepteurs LXR (Nature 1996 ; 383 : 728-31, J.Biol.chem 1997 ; 272 : 3137-40). En outre, il a été montré que l'oxystérol 5,6,24(S),25-diépoxycholestérol est un ligand spécifique du LXRα, ce qui

suggère qu'il est possible de développer des ligands spécifiques des LXR α et/ou LXRβ (Proc. Natl. Acad. Sci USA 1999 ; 96 : 26-71, Endocrinology 2000 ; 141 : 4180 - 4).

Par ailleurs, on a pu démontrer que le plasma humain contient des antagonistes naturels des LXRα et β (Steroïds 2001 ; 66 : 473-479).

A partir d'hépatocytes de rat, il a pu être montré que des acides gras non saturés augmentent de façon importante l'expression du LXRα sans affecter LXRβ (Mol Endocrinol 2000 ; 14 : 161-171). De plus, les activateurs des PPARs α et γ induisent également l'expression du LXRα dans des macrophages primaires humains.

Les fortes concentrations de LXRα dans le foie et l'identification des ligands endogènes du LXR ont suggéré que ces récepteurs jouent un rôle essentiel dans le métabolisme du cholestérol. Dans des conditions physiologiques, Phoméostasie du cholestérol est maintenue, via la régulation des voies de synthèse de novo et de catabolisme. L'accumulation de stérols dans le foie conduit par un mécanisme de "feed-back" impliquant des facteurs de transcription tels que SREBP-1 et SREBP-2 à une inhibition de la biosynthèse de cholestérol. (CeII 1997; 89 : 331-40). L'excès de cholestérol active également une autre voie métabolique qui conduit à la conversion du cholestérol en acides biliaires. La conversion du cholestérol en 7α-hydroxy-cholestérol est réalisée par une enzyme localisée dans le foie (CYP7A : 7α-hydroxylase) (J.Biol. Chem. 1997; 272 : 313 -40).

L'implication du LXR dans la synthèse d'acides biliaires et donc dans la régulation de l'homéostasie du cholestérol a été démontrée au moyen de souris déficientes en LXRα qui, lorsqu'elles sont soumises à un régime gras, accumulent de grandes quantités d'esters de cholestérol au niveau hépatique (CeII 1998 ; 93 693-704). Les souris déficientes en LXRβ ont la même résistance physiologique que les souris normales vis- à-vis d'un régime enrichi en graisses. L'expression du LXRβ inchangé chez les souris déficientes en LXR tend à démontrer que le LXRβ est incapable à lui seul d'augmenter de façon importante le métabolisme du cholestérol (J. Clin. Invest 2001 ; 107 : 565-573).

Les récepteurs LXR exprimés au niveau du macrophage jouent également un rôle important dans la régulation de certaines fonctions de celui-ci. Hs sont plus particulièrement impliqués dans le contrôle du

transport inverse du cholestérol qui permet d'exporter l'excès de cholestérol des tissus périphériques vers le foie. Le cholestérol est pris en charge par des pré-bHDL via l'apoAl et ABCA1 pour être transporté vers le foie où il est catabolisé en acides biliaires puis éliminé. LαBCA1 est un membre de la super famille des protéines de transport (ATP - binding cassette) dont l'importance est illustrée par le fait qu'une mutation au niveau du gène de IαBCA1 est responsable de la maladie de Tangier (Nat. Genêt 1999 ; 22 : 336-45).

L'expression de IαBCA1 et l'efflux de cholestérol sont induits par le chargement des macrophages humains en cholestérol et l'activation des récepteurs LXR (Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999 ; 257 : 29-33). Il a été également démontré ultérieurement que l'expression au niveau intestinal de IαBCG1 , IαBCG5 et ABCG8, autres membres de la famille des transporteurs de type ABC, est régulée également par l'hétérodimère RXR/LXR (J. Biol. Chem. 2000 ; 275 : 14700-14707, Proc. Natl. Acad. ScL USA 2000 ; 97: 817-22, J. Biol. Chem. 2002 ; 277: 18793-18800, Proc. Natl. Acad. ScL USA 2002 ; 99 : 16237-16242).

Il a aussi été montré que des ligands agonistes LXR réduisaient les lésions athéromateuses dans deux différents modèles murins (souris ApoE-/- et souris LDLR-/-) (Proc. Natl. Acad. ScL USA 2002 ; 99 : 7604- 7609, FEBS Letters 2003 ; 536 :6-11). Ces résultats suggèrent que les ligands LXR peuvent constituer des agents thérapeutiques pour traiter l'athérosclérose.

Enfin, on sait que les macrophages jouent un rôle important dans l'inflammation en particulier dans la pathogénèse de l'athérosclérose. Il a été montré que l'activation des LXRs inhibe l'expression des gènes impliqués dans l'inflammation au niveau du macrophage. (Nature Médecine, 2003 ; 9 : 213-219). In vitro, l'expression des médiateurs, tels que la nitric oxide synthase, la cyclo oxygénase-2(COX-2) et l'interleukine- 6 (IL-6) est inhibée. In vivo, les agonistes LXR réduisent l'inflammation dans un modèle de dermatite et inhibent l'expression des gènes impliqués dans l'inflammation des aortes de souris athéromateuses.

Parce que l'homéostasie du cholestérol semble jouer également un rôle essentiel dans Ie fonctionnement du système nerveux central et les mécanismes de la neurodégénérescence, l'expression de PABCA1 a également été étudiée dans des cultures de neurones primaires,

d'astrocytes et de microglie isolés à partir de cerveaux d'embryons de rats. Les résultats de ces études montrent que l'activation des LXRs conduit à une diminution de la sécrétion d'amyloïde β et par voie de conséquence à une réduction des dépôts amyloïdes au niveau cérébral. Ces travaux suggèrent que l'activation des LXR peut constituer une nouvelle approche pour traiter la maladie d'Alzheimer (J. Biol. Chem. 2003, 275 (15) : 13244-13256, J. Biol. Chem. 2003, 278 (30) : 27688- 27694).

Les récepteurs LXR sont également impliqués dans la régulation de l'expression de l'apolipoprotéine E (ApoE). Cette protéine est largement impliquée dans la clairance hépatique des lipoprotéines et favorise Pefflux de cholestérol à partir de macrophages riches en lipides. Il a été démontré que l'activation des récepteurs LXR conduit à une augmentation de l'expression de l'ApoE via un élément de réponse du LXR (LXRE) situé dans la séquence du promoteur de l'ApoE (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001 ; 98 : 507-512).

L'activation de récepteurs LXR favoriserait également le transport inverse du cholestérol via la modulation de l'expression de la protéine CETP (cholestérol ester transfer protein) qui est impliquée dans le transfert du cholestérol estérifié des lipoprotéines HDL aux lipoprotéines riches en triglycérides éliminées par le foie (J. Clin. Invest. 2000 ; 105 : 513-520).

En résumé, l'activation des récepteurs LXR conduit à une augmentation de l'expression de nombreux gènes favorisant l'élimination du cholestérol en excès des tissus périphériques. Dans le macrophage chargé en cholestérol, l'activation des récepteurs LXRs augmente l'expression de IαBCA1 , IαBCG1 , IαBCG5, PABCG8 et l'ApoE entraînant une augmentation de l'efflux de cholestérol des macrophages au foie où il est excrété sous forme d'acides biliaires. L'induction de l'expression de la CETP et de la CYP7A dans le foie conduit respectivement à une augmentation de la clairance hépatique des esters de cholestérol des lipoprotéines HDL et au catabolisme du cholestérol.

Par ailleurs, il a été également démontré que les récepteurs LXRs jouent un rôle important dans le métabolisme du glucose. Le traitement de rongeurs diabétiques avec un agoniste LXR conduit à une diminution drastique des taux de glucose plasmatique. En particulier chez Ie rat

Zucker (fa/fa) insulino-résistant, l'activation du LXR inhibe l'expression des gènes impliqués dans la gluconéogénèse dont plus particulièrement la phosphoénolpyruvate carboxykinase (PEPCK) (J. Biol. Chem. 2003, 278 (2) : 1131-1136). En outre, il a été montré qu'un agoniste LXR augmente la tolérance au glucose dans un modèle murin d'insulino-résistance et d'obésité (Proc. Natl. Acad. ScL USA 2003 ; 100 : 5419-5424). L'analyse de l'expression des gènes démontre une régulation des gènes impliqués dans le métabolisme du glucose dans le foie : - diminution de l'expression du « peroxisome proliferator-activated receptor coactivatoMα » (PGC-1), de la « phosphoenol pyruvate carboxykinase » (PEPCK) et de la « glucose-6-phosphatase »

- induction de l'expression de la glucokinase qui favorise l'utilisation du glucose hépatique. Une induction transcriptionnelle du transporteur de glucose sensible à l'insuline (GLUT4) dans le tissu adipeux a également été démontrée.

Ces résultats soulignent l'importance des LXRs dans la coordination du métabolisme du glucose.

On sait aussi que les récepteurs LXR interviennent dans les processus de régulation de l'inflammation (Nature Médecine 2003 9, 213- 219).

Des composés modulateurs de l'activité des récepteurs LXR sont connus dans l'état de la technique notamment des documents WO

03/090869, WO 03/90746, WO 03/082192 ou WO 03/082802 ; ou encore des documents WO 03/043985 et WO 04/005253 qui décrivent des composés de type benzènesulfonamide agonistes des récepteurs PPAR.

Dans ce contexte, il existe un intérêt significatif à trouver de nouveaux composés modulateurs de l'activité des récepteurs LXR qui seraient utiles dans le traitement de certaines pathologies telles que les maladies cardiovasculaires, les hypercholestérolémies, les dyslipidémies, l'infarctus du myocarde, l'athérosclérose, le diabète, l'obésité, l'inflammation et les maladies neurodégénératives.

La présente invention est précisément fondée sur Ia découverte de nouveaux composés modulateurs de l'activité des récepteurs LXR.

Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention vise à protéger, en tant que produit industriel nouveau, un composé de sulfonylindoline, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :

i) les composés de formule :

dans laquelle :

- Ri représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en CrC ₄ , un groupe alcoxy en CrC ₄ , un groupe trifiuorométhyle ou un groupe méthoxy totalement ou partiellement halogène,

- R ₂ représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en CrC ₄ ou un groupe trifiuorométhyle,

- R3 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en CrC ₄ ou un groupe trifluorométhyle, avec la condition que Ri, R ₂ et R ₃ ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène,

- R ₄ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy en CrC ₄ ,

- Y représente un groupe alkylène en CrC ₈ linéaire, ramifié, éventuellement substitué par un groupe trifluorométhyle ou par un noyau phényle, ou comportant une partie cyciisée ayant 3 à 6 atomes de carbone, ou représente un groupe -(CHa) _n -W-,

- W représente un atome d'oxygène, un groupe -NH- ou un atome de soufre,

- n représente 2, 3 ou 4,

- Z représente un groupe alkyle en C ₁ -C ₄ , éventuellement partiellement halogène, trifluorométhyle, -COR ₃ , -CHa-N(R) ₂ , un noyau aromatique, hétéroaromatique ou hétérocyclique choisi parmi les groupes phényle,

pyrrolidinyle, pyrrolidinyl-one, imidazolyle, pyridinyle, pyridinyle-oxyde, pipéridinyle, pipérazinyle, pyridazinyle, morpholinyle, indolinyione, éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants, identiques ou différents, choisis parmi un halogène, un groupe alkyle en C ₁ -C ₄ , alcoxy en C ₁ -C ₄ , trifluorométhyle, nitro, N(R) ₂ , -CH ₂ -N(R) ₂ , -O-(CH ₂ ) _n -N(R) ₂ , hydroxy, cyano, cyanoalkyie en C ₂ -C ₃ , 5-oxo-1 ,2,4-oxadiazolidinyle ou un groupe de formule -X-[C(R) ₂ ] _p -COR _a ,

- X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, -0-CH ₂ -, un atome de soufre, un groupe -NR-, ou un groupe 1 ,1-cyclopropylène, - R ₃ représente OR ou N(R) ₂ ,

- R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C ₁ -C ₄ ,

- p est égal à 0, 1 , 2, 3 ou 4 ;

ii) les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés de formule (I).

Selon un deuxième aspect, l'invention concerne les composés précités pour leur utilisation en tant que substance pharmacologiquement active.

En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique, notamment pour lutter contre les hypercholestérolémies, les dyslipidémies, les hypertriglycéridémies, l'obésité ainsi que les maladies cardiovasculaires qui sont la conséquence d'un déséquilibre des lipoprotéines sériques. Les composés selon l'invention sont également utiles comme principes actifs de médicaments destinés à prévenir ou traiter l'athérosclérose, l'infarctus du myocarde, certaines maladies inflammatoires comme par exemple les dermatites, et les neurodégénérescences comme par exemple la maladie d'Alzheimer. Les composés selon l'invention trouvent également leur utilité en tant que principes actifs de médicaments destinés au traitement du diabète et des hyperglycémies.

Desçri^fon_déta|||ée Dans le cadre de la présente demande, on entend par :

- groupe alkyle en CrC ₄ : une chaîne hydrocarbonée saturée ayant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, ou bien encore comprenant un cycle ayant 3 ou 4 atomes de carbone comme par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, 1 -méthyléthyle, 1- méthylpropyle, 2-méthyipropyle, 1 ,1-drméthyléthyle, cyclopropyle, méthyicyclopropyle ou cyclopropylméthyle ;

- groupe alkyle en CrC ₄ partiellement halogène : un groupe alkyle en C ₁ -C ₄ tel que défini précédemment dont un (ou plusieurs) atome(s) d'hydrogène a (ont) été remplacé(s) par un nombre correspondant d'atome d'halogène.

- groupe alcoxy en CrC ₄ : un groupe O-alkyle en CrC ₄ dans lequel le groupe alkyle en C _r C ₄ est tel que défini précédemment, comme par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, 1 -méthyléthoxy, 1 -éthyléthoxy, 1 - ou 2-méthylpropoxy ; - groupe méthoxy totalement ou partiellement hydrogéné : un groupe méthoxy dont 1 à 3 atomes d'hydrogène a (ont) été remplacé(s) par un nombre correspondant d'atome d'halogène, comme par exemple les groupes -0-CH ₂ F, -0-CHF ₂ ou -0-CF ₃ ,

- halogène : un atome de fluor, chlore, brome ou iode, les atomes de fluor et de chlore étant préférés,

- alkylène : une chaîne hydrocarbonée saturée.

Les composés dans lesquels R _a représente OH sont des acides carboxyliques qui peuvent être utilisés sous la forme d'acides libres ou sous la forme de sels, lesdits sels étant obtenus par combinaison de l'acide avec une base minérale ou organique non toxique pharmaceutiquement acceptable. Parmi les bases minérales, on utilise par exemple les hydroxydes de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium. Parmi les bases organiques, on utilise par exemple les aminés, les aminoalcools, des acides aminés basiques tels que la lysine ou l'arginine ou encore des composés porteurs d'une fonction ammonium quaternaire tels que par exemple la bétaïne ou la choline.

Dans le groupe de formule -X-[C(R) ₂ ]p-COR _a , tes substituants R portés par Ie carbone peuvent être identiques ou différents. Par exemple l'un peut représenter un atome d'hydrogène et le second représente un groupe alkyle : dans ce cas, Ie groupe comprend un carbone asymétrique

et le composé peut être soit un mélange racémique, soit l'un des deux énantiomères R ou S.

Les composés selon l'invention comprennent un carbone asymétrique (porteur de la fonction carboxamide liée au groupe indoline) qui peut être soit racémique, soit de configuration R, soit encore de configuration S (fig. la). Parmi ces différentes configurations, on préfère les composés de formule (la) dans lesquels le carbone asymétrique du groupe indoline est de configuration S.

Parmi les composés de formule (I), on préfère encore les composés dans lesquels le carbone asymétrique est de configuration S et/ou Ri représente un atome de fluor ou un groupe trifluorométhyle.

On préfère également les composés dans lesquels Y représente un groupe -CH ₂ - ou un groupe -(CHa) ₂ -O- et Z représente un noyau aromatique substitué par un groupe contenant une fonction acide carboxylique, ledit noyau aromatique comportant éventuellement un ou deux autres substituants choisis parmi un halogène, un groupe alkyle en C ₁ -C ₄ , de préférence méthyle, un groupe alcoxy en CrC ₄ , de préférence méthoxy, un groupe trifluorométhyle. Les composés selon l'invention peuvent être préparés selon un procédé faisant appel aux étapes consistant à

a) faire réagir un acide de formule :

dans laquelle PG représente un groupe amino-protecteur, comme par exemple un groupe Boc (1 ,1-diméthyléthoxycarbonyle), et R ₄ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy en C ₁ -C4 avec une aminé de formule

H ₂ N-Y-Z _{|1|) dans laquelle :

- Y représente un groupe alkylène en CrC ₈ linéaire, ramifié, éventuellement substitué par un groupe trifluorométhyle ou par un noyau phényle, ou comportant une partie cyclisée ayant 3 à 6 atomes de carbone, ou représente un groupe -(CH ₂ ) _n -W-,

- W représente un atome d'oxygène, un groupe -NH- ou un atome de soufre, - n représente 2, 3 ou 4,

- Z représente un groupe alkyle en CrC ₄ , éventuellement partiellement halogène, trifluorométhyle, COR _a , CH ₂ -N(R) ₂ , un noyau aromatique, hétéroaromatique ou hétérocyclique choisi parmi les groupes phényle, pyridinyle, 1-imidazolyle, 1 -pipéridinyle, 4-alkyl-1-pipérazinyle, 4- morpholinyle, 1-pyrrolidinyle, indolinylone, ou pyrrolidinylone, éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants identiques ou différents choisis parmi un halogène, un groupe alkyle en C ₁ -C ₄ , alcoxy en CrC ₄ , trifluorométhyle, nitro, N(R) ₂ , -O-(CH ₂ ) _π -N(R) ₂ , hydroxy, cyano cyanoalkyl en C ₂ -C ₃ , 5-oxo-1 ,2,4-oxadiazolidinyle ou un groupe de formule -X-[C(R) ₂ ]p-COR _a ,

- X représente une liaison simple, -O-CH ₂ -un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou un groupe 1 ,1 -cyclopropylène,

- R _a représente OR ou N(R) ₂ ,

- R représente un groupe alkyle en Ci-C ₄ , - p est égal à 0, 1 , 2, 3 ou 4, dans un solvant anhydre tel que par exemple le dichlorométhane et en présence d'un agent de couplage tel que par exemple I' EDC I (chlorhydrate de 1 -(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide), ie DCC (dicyclohexyl-

carbodiimide) libre ou greffé sur une résine ou le HOAT (1 -hydroxy-7- azabenzotriazole), à une température proche de la température ambiante et pendant 2 à 20 heures, pour obtenir l'amide de formule (IV)

dans laquelle Y, Z, R ₄ et PG conservent la même signification que dans les composés de départ, b) faire réagir le composé de formule (IV) obtenu précédemment avec l'acide trifluoroacétique, dans un solvant tel que le dichlorométhane, à température ambiante pendant 2 à 20 heures pour obtenir le composé de formule (V)

dans lequel Y, R ₄ et Z conservent la même signification que dans le composé (IV),

c) faire réagir le composé de formule (V) avec un chlorure de benzènesulfonyle de formule (Vl)

dans laquelle

- R ₃ représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un atome de chlore, un groupe aikyle en C1-C4 ou un groupe trifluorométhyle,

- HaI représente un atome d'iode ou de brome,

dans un solvant tel que par exemple le dichlorométhane, à température ambiante pendant 2 à 20 heures pour obtenir le composé de formule (VII)

dans laquelle Y, Z, R ₃ , R ₄ et HaI conservent la même signification que dans les composés de départ,

d) faire réagir le composé de formule (VII) obtenu ci-dessus, avec un acide phénylboronique de formule :

dans laquelle

- Ri représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou de chlore, un groupe alkyle en CrC ₄ , un groupe alcoxy en CrC ₄ , un groupe trifluorométhyle ou un groupe méthoxy totalement ou partiellement halogène,

- R2 représente un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un atome de chlore, un groupe alkyle en CrC ₄ ou un groupe trifluorométhyle, selon une réaction dite de SUZUKI (voir par exemple Chem. Rev., 1995, 95, 2457) en présence d'un catalyseur organométaliique tel que le tétrakis- (triphénylphosphine)pailadium et d'une base comme par exemple le carbonate de sodium, dans un solvant tel que par exemple un mélange d'éther de glycol et d'eau, à une température comprise entre 30°C et la température de reflux du solvant, pendant 5 à 24 heures pour obtenir le composé de formule I

dans laquelle Ri, R ₂ , R ₃ , R ₄ , Y et Z conservent la même signification que dans les composés de départ,

e) si nécessaire, lorsque le substituant Z comprend un groupe ester, effectuer une hydrolyse de la fonction ester par exemple par action de la lithine ou de la soude si l'hydrolyse peut être conduite en milieu alcalin, ou par action de l'acide trifluoroacétique s'il s'agit d'un ester f-butylique, pour obtenir le dérivé acide carboxylique correspondant,

f) si nécessaire, à partir de l'acide obtenu précédemment, préparer un sel avec une base minérale ou organique selon des méthodes bien connues de l'homme de métier.

En variante du procédé décrit ci-dessus, les composés de formule I selon l'invention peuvent être obtenus selon un procédé consistant : à faire réagir un chlorure de benzènesulfonyle de formule

dans laquelle

- Ri représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe trifluorométhyle ou un groupe méthoxy totalement ou partiellement halogène,

- R ₂ représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C ₁ -C ₄ ou un groupe trifluorométhyle,

- R ₃ représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en CrC ₄ ou un groupe trifiuorométhyle, avec la condition que Ri, R ₂ et R ₃ ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène, avec un dérivé d'indoline de formule

dans laquelle

- R ₄ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy en CrC ₄ , - Y représente un groupe alkylène en CrCe linéaire, ramifié, éventuellement substitué par un groupe trifiuorométhyle ou par un noyau phényle, ou comportant une partie cyclisée ayant 3 à 6 atomes de carbone, ou représente un groupe -(CH2) _n -W-,

- W représente un atome d'oxygène, un groupe -NH- ou un atome de soufre,

- n représente 2, 3 ou 4, - Z représente un groupe alkyle en CrC ₄ , éventuellement partiellement halogène, trifiuorométhyle, COR _a , CH2-N(R)2, un noyau aromatique, hétéroaromatique ou hétérocyclique choisi parmi les groupes phényle, 1 - pyrrolidinyle, pyrrolidinylone, 1 -imidazolyle, pyridinyle, 1 -pipéridinyle, 4- alkyl-1-pipérazinyle, pyridazinyle, 4-morpholinyle, indolinylone, éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants identiques ou différents choisis parmi un halogène, un groupe alkyle en CrC ₄ , alcoxy en CrC ₄ , trifiuorométhyle, nitro, N(R) ₂ , -CH ₂ -N(R) ₂ , -0-(CHg) _n -N(R) ₂ , hydroxy, cyano, cyanoalkyle en C ₂ -C ₃ ou un groupe de formule -X- [C(R) ₂ ] _p -CORa, - X représente une liaison simple, -0-CH ₂ -, un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe -NR-, ou un groupe 1 ,1-cyclopropylène,

- R _a représente OR ou N(R) ₂ ,

- R représente un groupe alkyle en C1-C ₄ , p est égal à 0, 1 , 2, 3 ou 4 ; dans un solvant anhydre tel que par exemple le dichtorométhane, à température ambiante et pendant 2 à 10 heures, pour obtenir Ie composé de formule

dans laquelle Ri, R ₂ , Fb, R ₄ , Y et Z conservent la même signification que dans les composés de départ.

Selon une autre variante du procédé d'obtention des composés de formule (I), on réalise les étapes consistant à

a) faire réagir un chlorure de benzènesulfonyle de formule

dans laquelle

- Ri représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en C ₁ -C4, un groupe alcoxy en C1-C3, un groupe trifluorométhyle ou un groupe méthoxy totalement ou partiellement halogène,

- R ₂ représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en CrC ₄ ou un groupe trifluorométhyle,

- R ₃ représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en CrC ₄ ou un groupe trifluorométhyle, avec la condition que R-i, R ₂ et R ₃ ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène, avec un ester d'indoline de formule

(X)

dans laquelle Rb représente un groupe alkyle en CrC ₄ , préférentiellement un groupe méthyle, et R ₄ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy en CrC ₄ , dans des conditions analogues à celles du procédé ci-dessus, pour obtenir le composé de formule

dans laquelle Ri, R2, R3, R ₄ et Rb conservent la même signification que dans les composés de départ,

b) transformer l'ester (Xl) en acide, par action d'une base en milieu hydroalcoolique selon des techniques bien connues de l'homme de métier pour obtenir l'acide de formule (XII)

(XII)

dans laquelle R-i, R2, R ₃ et R ₄ restent inchangés,

c) faire réagir le composé acide (XII) avec une aminé primaire de formule (III)

NH-Y-z _{(| ||)} dans laquelle

- Y représente un groupe alkylène en CrCe linéaire, ramifié, éventuellement substitué par un groupe trifluorométhyle ou par un noyau phényle, ou comportant une partie cyclisée ayant 3 à 6 atomes de carbone, ou représente un groupe -(CH ₂ ) _n -W-,

- W représente un atome d'oxygène, -NH- ou un atome de soufre,

- n représente 2, 3 ou 4,

- Z représente un groupe alkyle en C1-C4, éventuellement partiellement halogène, trifluorométhyle, COR _a , CH ₂ -N(R) ₂ , un noyau aromatique, hétéroaromatique ou hétérocyclique choisi parmi les groupes phényle, pyridinyle, 1-imidazolyle, 1-pipéridinyle, 4-alkyl-1 -pipérazinyle, pyridazinyle, 4-morpholinyle, 1 -pyrrolidinyle ou pyrrolidinone, indolinylone, éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants identiques ou différents choisis parmi un halogène, un groupe alkyle en CrC ₄ , alcoxy en CrC ₄ , trifluorométhyle, nitro, N(R) ₂ , -CH ₂ -N(R) ₂ , -O-(CH ₂ ) _n -N(R) ₂ , hydroxy, cyano, cyanoalkyle en C ₂ -C3 ou un groupe de formule -X- [C(R) ₂ ]p-COR _a dans laquelle

- X représente une liaison simple, un atome d'oxygène, un groupe -O- CH ₂ -, un atome de soufre ou un groupe -NR-,

- R _a représente OR ou N(R) ₂

- R représente un groupe alkyle en C ₁ -C ₃

- p est égal à 0, 1 , 2, 3 ou 4, selon un mode opératoire analogue à celui décrit à l'étape (a) du procédé décrit en premier lieu ci-dessus, pour obtenir le composé de formule (I)

dans laquelle Ri, R ₂ , R ₃ , R ₄ , Y et Z conservent la même signification que dans les composés de départ. Les composés de formule (I) dans lesquels Z comprend un groupe amino, peuvent être obtenus à partir de leurs homologues nitrés, par une réaction de réduction chimique ou d'hydrogénation catalytique, selon des procédés classiques bien connus de l'homme de métier. Ces composés sont également accessibles à partir des composés de formule I comprenant un groupe cyano que l'on réduit suivant des procédés connus de l'homme de métier, notamment par hydrogénation catalytique.

Les composés dans lesquels Z comprend un groupe NH ₂ ou NH libre peuvent également être obtenus au départ d'aminés ou d'hétérocycles azotés dans lesquels la fonction NH ₂ ou NH aura été préalablement protégée par un groupe aminoprotecteur tel que par exemple un groupe Boc (1 ,1-diméthyléthoxycarbonyle), ce groupe aminoprotecteur étant ensuite éliminé après avoir réalisé la liaison de couplage pour former la liaison amide -CONH- ou sulfonamide -SO ₂ N= du composé de formule I. Les composés de formule I dans lesquels le carbone asymétrique est de configuration déterminée R ou S sont obtenus de préférence au départ d'acides indoline-2-carboxyliques de configuration R ou S. il est possible également de les obtenir par séparation à partir du composé racémique d'une façon connue en soi, mais cette seconde méthode est généralement moins avantageuse.

Les exemples suivants de préparation de composés selon la formule (I) permettront de mieux comprendre l'invention.

Dans ces exemples, on désigne par « préparation » les exemples décrivant la synthèse de composés intermédiaires et par « exemples » ceux décrivant la synthèse de composés de formule (I) selon l'invention. Parmi les abréviations, « mmol » signifie millimole. Les points de fusion sont mesurés au banc Kofler ou en tube capillaire et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire sont caractérisées par le déplacement chimique calculé par rapport au TMS, par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, dd pour doublet dédoublé, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet). La fréquence de travail et le solvant utilisé sont indiqués pour chaque composé. La température ambiante est de 2O°C + 2°C.

Les abréviations suivantes sont utilisées dans la description de ces exemples et préparations :

HOAT: 1 -hydroxy-7-azabenzotriazole HOBT : 1 -hydroxybenzotriazole

EDCI : chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide), DBAD : di-f-butylazodicarboxylate DCC : dicyclohexylcarbodiimide DCM : dichlorométhane DIAD : diisopropylazodicarboxylate DME ; diméthoxyéthane DMF : diméthylformamide DMSO : diméthylsulfoxyde

MTBE ; méthyl-f-butylétherTFA : acide trifluoroacétique

THF : tétrahydrofurane

PdCI ₂ dppf : dichloro-1 ,1 '-bis(diphénylphosphino)ferrocène-palladium(ll).

PREPARATION I

Acide 2-[[[2-(2-f!uorophényI)éthyI]amino]carbonyI]-2 _s 3-dihyclro-C2^-

1W-incSole-1-carboxylique 1,1-diméthyléthyl ester

On prépare une solution de 2 g (7,6 mmol) d'acide 2,3-dihydro-(2S)-1 H- indole-1 ,2-dicarboxylique, 1 -(1 ,1 -diméthyléthyl) ester dans 15ml de dichlorométhane puis on ajoute 1 ,74 g (9,11 mmol) de EDCI (chlorhydrate de 1 -(3-diméthyIaminopropyl)-3-éthylcarbodïimide) et 206 mg (1 ,52 mmol)

de HOAT (1-hydroxy-7-azabenzotriazole). Après 10 minutes sous agitation à température ambiante, on ajoute 1 ,20 ml (9,11 mmol) de 2- fiuoro-benzèneéthanamine.Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 20 heures. Le milieu est alors traité par addition de dichlorométhane et la phase organique est lavée par de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 84 %). F = 133°C.

PREPARATION II λA-[2-(2-fluorophényl)éthyl]-2,3-dihydro-(2S)-1H-indole-2 -carboxamide On prépare une solution de 2,38 g (6,19 mmol) du composé obtenu selon la préparation I dans 25 ml de dichlorométhane et on ajoute 9,3 ml d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures puis le solvant est chassé sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est ensuite repris à l'eau et le mélange est neutralisé par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Un précipité blanc se forme, ce dernier est filtré et lavé à l'eau. Le solide obtenu est séché sur pentoxyde de phosphore, sous vide. On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %). F = 135°C.

PREPARATION III

λ^[2-(2-fluorophényl)éthyl]-2,3-dihydro-1-[(4-iodophé nyl)sulfonyl]- (2S)-1 H- indole-2-carboxamide

On prépare une solution de 100 mg (0,351 mmol) du composé obtenu selon la préparation II dans 2 ml de dichlorométhane et on ajoute 74 μl de triéthylamine et 117 mg (0,386 mmol) de chlorure de 4- iodobenzènesulfonyle. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures. Le milieu est alors traité par addition de dichlorométhane et la phase organique est lavée par de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est ensuite purifié par

chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 57 %). RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,26 (t, NH) ; 7,92 (d, 2H) ; 7,50 (d, 2H) ; 7,25 (d, 1 H) ; 7,3-7 (m, 7H) ; 4,71 (dd, 1 H) ; 3,5-3,2 (m, 2H) ; 3,1 (dd, 1 H) ; 2,9-2,70 (dd et m, 3H).

Exemple 1

N-[2-(2-f luorophényl)éthyI]-2,3-dihydro-1 -[[4'-(trif luorométhy!)[1 ,1 '- biphényl]-4-yl]sulfonyl]-(2S)-1 H-indole-2-carboxamide

Dans un tube pour réaction sous micro-ondes, on mélange 102 mg (0,185 mmol) du composé obtenu selon la préparation III dans 2 ml de DME, on ajoute 0,66 ml d'eau, puis 30 mg (0,278 mmol) de carbonate de sodium, 15 mg (0,0185 mmol) de PdCI ₂ dppf {dichloro-1 ,1 '-bis(diphényl- phosphino)ferrocène-palladium(ll)} et 71 mg (0,37 mmol) d'acide 4- (trifluorométhyl)phénylboronique. Le milieu réactionnel est chauffé 10 min à 11O°C au four micro-ondes. 15 mg (0,0185 mmol) de dichloro-1 ,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocène-palladium(ll) sont additionnés à nouveau et le milieu réactionnel est de nouveau chauffé 30 min à 110°C au four micro-ondes. Après refroidissement, on ajoute du dichlorométhane au milieu réactionnel, et la phase organique est lavée par une solution de carbonate de sodium, puis à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). On obtient le produit sous forme d'une mousse incolore (rendement = 66 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,30 (t, NH) ; 8,0-7,8 (m, 8H) ; 7,50 (d, 1 H) ; 7,4-7,15 (m, 3H) ; 7,12-6,95 (m, 4H) ; 4,78 (dd, 1 H) ; 3,5-3,2 (m, 2H) ; 3,1 (dd, 1 H) ; 2,9-2,70 (dd et m, 3H).

Exemple 2

J¥-[2-(2-f IyorophényI)éthyI]-2,3-dihydro-1 -|[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '- biphényl]-4-yl]sulfonyl]-(2â)-1 i^indole-2-carboxamide

Dans un tube pour réaction sous micro-ondes, on mélange 100 mg (0,181 mmol) du composé obtenu selon la préparation IH dans 2 ml de

DME, on ajoute 0,66 ml d'eau, puis 29 mg (0,272 mmol) de carbonate de

sodium, 15 mg (0,0185 mmol) de PdCbdppf et 69 mg (0,363 mmol) d'acide 3-(trifluorométhyl)phénylboronique. Le milieu réactionnel est chauffé 10 min à 110°C au micro-ondes. Après refroidissement, on ajoute du dichlorométhane au milieu réactionnel, et la phase organique est lavée par une solution de carbonate de sodium, puis à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite.

Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). On obtient le produit sous forme d'une mousse blanche (rendement = 70 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,28 (t, NH) ; 8,1-8,0 (m, 2H) ; 7,93 (d, 2H) ; 7,86 (d, 2H) ; 7,85-7,60 (m, 2H) ; 7,50 (d, 1H) ; 7,30-7 (m, 7H) ; 4,78 (dd, 1 H) ; 3,5-3,2 (m, 2H) ; 3,08 (dd, 1 H) ; 2,9-2,70 (dd et m, 3H).

Exemple 3

Iψ[2-(2-f luorophényl)éthyl]-2,3-dihydro-1 -[[2'-(trif Iuorométhyl)[1 ,1 '- biphényl]-4-yl]sulfonyI]-(2S)-1/WndoIe-2-carboxamide

En opérant de manière analogue à l'exemple 2, au départ d'acide 2- (trifiuorométhyl)phénylboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse rosé (rendement = 67 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,29 (t, NH) ; 7,9-7,6 (m, 5H) ; 7,55-7,35 (m, 4H) ; 7,3-7,0 (m, 7H) ; 4,77 (dd, 1 H) ; 3,5-3,2 (m, 2H) ; 3,05-2,07 (m, 4H).

PREPARATION IV

Acide (2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1 H-!ndole-2-carboxylique. a) acide (2S)-2,3-dihydro-1 -[(4-iodophényl)sulfonyl]indole-2-carboxylique On prépare un mélange de 16,18 g (99,2 mmol) d'acide (2S)-2,3- dihydroindole-2-carboxylique, 1700 ml d'acétonitrile, 400 ml d'eau et 2,37 g (99,2 mmol) de lithine. Ce mélange est agité jusqu'à dissolution et on ajoute à température ambiante, 30 g (99,2 mmol) de chlorure de 4- iodobenzènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité 15 heures à température ambiante, puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris dans une solution de carbonate de sodium et la phase aqueuse obtenue est lavée par 200 mi d'acétate d'éthyle, puis

acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique jusqu'à pH 2. Le précipité obtenu est filtré et recristallisé dans 500 ml d'acide acétique. On obtient ainsi 32 g d'acide attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 76 %). F = 194-198°C.

b) Acide (2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 , 1 '-biphényl]-4-yl]- sulfonyl]-1 H-indole-2-carboxy!ique.

On prépare un mélange de 20 g (46,6 mmol) d'acide obtenu ci-dessus,

1 700 ml d'acétonitrile, 9,73 g (51 ,2 mmol) d'acide 3-(trifluorométhyl)- phénylboronique, 190 ml d'eau, 14,81 g (139,8 mmol) de carbonate de sodium, et 1 ,04 g (4,6 mmol) d'acétate de palladium. Ce mélange est agité pendant 3 heures à température ambiante. On ajoute ensuite 400 ml d'acétate d'éthyle et acidifie le milieu jusqu'à pH 3 à l'aide d'une solution N d'acide chlorhydrique. La phase organique est séparée, lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est repris à chaud dans 200 ml d'un mélange acide acétique/eau. Après refroidissement, les cristaux formés sont séparés par filtration et séchés. On obtient ainsi 19,2 g de l'acide attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 92 %). F = 108-112°C.

Exemple 4

Acide 3-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphény!]-4- yl]sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthyl]benzoïque, méthyl ester

En opérant de manière analogue à la préparation I, au départ de l'acide obtenu selon la préparation IV et de l'ester méthylique de l'acide 3-(2- aminoéthyl)benzoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 48 %). RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,23 (t, NH) ; 8,1 -7,6 (m, 10H) ; 7,55- 7,35 (m, 3H) ; 7,3-7,0 (m, 3H) ; 4,78 (dd, 1 H) ; 3,5-3,2 (m, 2H) ; 3,07 (dd, 1 H) ; 2,95-2,75 (m, 3H).

Exemple 5 Acide 3-[2-[[[(2^-2 ₅ 3-dIhfciro-1-[[3 ^g -(trifIuorométhyI)[1 ₅ l '-biphényl]-4- yI]syIfonfi]-1W-indoI-2-yI]carbonyI]amiπo]étliyS]benzoi ^* que

On mélange 663 mg (1 ,08 mmol) de l'ester obtenu selon l'exemple 4 avec 5 ml de tétrahydrofurane et 5 ml d'eau et on ajoute, sous agitation et à température ambiante, 104 mg (4,35 mmol) de lithine. Ce mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures, puis acidifié jusqu'à pH 3 par une solution d'acide acétique N, dilué à l'eau puis extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 75 %). RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 13 (bs, CO2H) ; 8,25 (t, NH) ; 8,1-7,65 (m, 10H) ; 7,55-7,30 (m, 3H) ; 7,3-6,95 (m, 3H) ; 4,78 (dd, 1 H) ; 3,5- 3,2 (m, 2H) ; 3,08 (dd, 1 H) ; 2,95-2,70 (m, 3H).

Exemple 6 2,3-dihydro-λA-[(1 -phénylcyclohexyl)méthy!]-1 -[[3'-(trif luorométhyl)- [1 ,1 '-biphényl]-4-yl]sulfonyl]-(2S)-1 H-indoIe-2-carboxamide

En opérant de manière analogue à l'exemple 4, au départ de 1 -phényl- cyclohexaneméthanamine, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 33 %). RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,05-8,0 (m, 2H) ; 7,93 (d, 2H) ; 7,86 (d, 2H) ; 7,82-7,67 (m, 2H) ; 7,47-7,38 (m, 1 H et NH) ; 7,37-7,30 (m, 4H) ; 7,28-7,17 (m, 2H) ; 7,11 (d, 1 H) ; 7,02 (td, 1 H) ; 4,87 (dd, 1 H) ; 3,5-3,1 (m, 2H) ; 3,02 (dd, 1 H) ; 2,73 (dd, 1 H) ; 2,15-2,0 (m, 2H) ; 1 ,7-1 ,1 (m, 8H).

PREPARATION V

Acide 2,3-dihydro-1-[[2'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]sulfonyI]- (2S)-1 H-indole-2-carboxyIique

On prépare une solution de 2,15 g (4,66 mmol) d'acide 2,3-dihydro-1 -[(4- iodophényl)sulfonyl]-(2S)-1 H-indole-2-carboxylique obtenu selon la préparation IV(a) dans 40 ml de DME et on ajoute 13 ml d'eau, puis 1 ,24 g

(11 ,6 mmol) de carbonate de sodium, 380 mg (0,46 mmol) de PdCWppf et 1 ,77 g (9,3 mmol) d'acide 2-(trifluorométhyl)phénylboronique. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 30 mn puis à 90°C pendant 30 mn. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on acidifie le milieu à l'aide d'acide chlorhydrique N, Le mélange est ensuite extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée à l'eau, séchée

sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie en phase inverse sur gel de silice greffée RP 18 en éluant à l'aide d'un mélange acétonitrile/eau/acide trifluoroacétique (8/2/0,02 ; v/v/v). On obtient le produit sous forme d'une huile orange (rendement = 80 %).

RMN ¹ H (CDCI ₃ , 250 MHz) δ : 7,8-7,7 (m, 3H) ; 7,65 (d, 1 H) ; 7,65-7,45 (m, 2H) ; 7,38 (d, 2H) ; 7,3-7,2 (m, 2H) ; 7,15-7,0 (m, 2H) ; 4,84 (dd, 1 H) ; 3,23 (dd, 1 H) ; 3,09 (dd, 1 H).

PREPARATION Vl

Chlorure de l'acide 2,3-dihydro-1-[[2'-(trifluorométhyl)[1,1 ^l -biphényl]- 4-yl]sulfonyl]-(2S)-1 H-indole-2-carboxylique.

On dissout 1 ,57 g (3,5 mmol) d'acide obtenu selon la préparation V dans 10 ml de toluène. On additionne à température ambiante 1 goutte de DMF, puis au goutte à goutte une solution de 0,603 ml (7,02 mmol) de chlorure d'oxalyle dans 5 ml de toluène. Le milieu réactionnel est agité 30 min à température ambiante. On ajoute du toluène au milieu réactionnel et on concentre sous pression réduite afin de chasser l'excès de chlorure d'oxalyle. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile brune (rendement = 92 %).

RMN ¹ H (CDCI ₃ , 250 MHz) δ : 7,85-7,65 (m, 3H) ; 7,60-7,45 (m, 3H) ; 7,45-7,35 (d, 2H) ; 7,3-7 (m, 4H) ; 5,11 (dd, 1 H) ; 3,35-3,2 (m, 2H).

Exemple 7 2,3-dihydro-λ/-[2-(1-pîperidinyl)éthyl]-1-[[2'-(trifluoro méthyl)[1,1 ^l - biphényI]-4-yl]su!fonyI]-(2S)-1WndoIe-2-carboxamide

Dans une seringue, on mélange 168 mg (0,644 mmol) de résine DIEA (résine polystyrène greffée par un groupe 4-(diisopropylaminométhyl)- phényl dans 2 ml de dichlorométhane, et on laisse la résine gonfler. La résine est filtrée, puis rincée au dichlorométhane. On ajoute ensuite, à cette résine, 1 ml de dichlorométhane, puis 27,5 mg (0,214 mmol) de 1- pipéridineéthanamine et 100 mg (0,214 mmol) du chlorure d'acide obtenu selon la préparation VI dans 2 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité 1h à température ambiante, puis on filtre Ie milieu et Ia résine est îavée par du dichlorométhane. Les filtrats sont réunis et concentrés sous pression réduite. Le produit brut est purifié par

chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/éthanol (95/5 ; v/v). On obtient le produit sous forme d'une huile incolore (rendement = 49 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,04 (t, NH) ; 7,95-7,60 (m, 5H) ; 7,55-7,45 (m, 3H) ; 7,39 (d, 1 H) ; 7,24 (t, 1 H) ; 7,14 (d, 1 H) ; 7,05 (t, 1 H) ; 4,84 (dd, 1 H) ; 3,4-3,05 (m, 2H) ; 2,98 (d, 2H) ; 2,45-2,2 (m, 6H) ; 1 ,6-1 ,25 (m, 6H). En opérant de manière analogue à l'exemple 7, au départ d'aminés connues, on obtient :

Exemple 8

2,3-dihydro-/V-[3-(1 -pyrrolidinyl)propyl]-1 -[[2'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '- bi phény l]-4-y l]su If ony l]-(2 S)- 1 H-i ndole-2-ca rboxam ide

Rendement = 68 % ; mousse incolore ;

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,45 (t, NH) ; 7,95-7,8 (m, 3H) ; 7,8-7,6 (m, 2H) ; 7,5-7,45 (m, 3H) ; 7,40 (d, 1 H) ; 7,25 (t, 1 H) ; 7,15 (d, 1 H) ; 7,05 (t, 1 H) ; 4,79 (dd, 1 H) ; 3,5-2,8 (m, 10H) ; 2-1 ,7 (m, 6H).

Exemple 9

2,3-dihydro-/V-[3-(2-méthyl-1-piperidinyl)propyl]-1-[[2' -(trifluoro- méthyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]sulfonyl]-(2S)-1 Af-indole-2-carboxamide

Rendement = 75 % ; mousse incolore ;

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,0 (si, NH) ; 7,95-7,8 (m, 3H) ; 7,8-7,6 (m, 2H) ; 7,5-7,45 (m, 3H) ; 7,36 (d, 1 H) ; 7,24 (t, 1 H) ; 7,15 (d, 1 H) ; 7,05 (t, 1 H) ; 4,82 (dd, 1 H) ; 3,4-2,6 (m, 9H) ; 2-1 ,35 (m, 8H) ; 1 ,22 (d, CH3).

Exemple 10

2,3-dihydro-/V-[4-(1 -pyrrolidinyl)butyl]-1 -[[2'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '- biphényl]-4-yl]sulfonyl]-(2S)-1 H-indole-2-carboxamide

Rendement = 72 % ; mousse incolore ; RMN 1 H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,31 (t, NH) ; 7,9-7,8 (m, 3H) ; 7,8-7,6 (m, 2H) ; 7,55-7,45 (m, 3H) ; 7,40 (d, 1 H) ; 7,25 (t, 1 H) ; 7,15 (d, 1 H) ; 7,06 (t,

1 H) ; 4,81 (dd, 1 H) ; 3,4-2,8 (m, 10H) ; 2-1 ,8 (m, 4H) ; 1 ,75-1 ,4 (m, 4H).

Exemple 11

2,3-dîhydro-λ/-[2-(4-morpholinyl)éthyI]-1-[[2'-(trifluoro méthyl)[1,1 ^I - biphényl]-4-yl]sulfonyl]-(2S)-1 H-indole-2-carboxamide

Rendement = 81 % ; mousse incolore ; RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,08 (t, NH) ; 7,9-7,8 (m, 3H) ; 7,8-7,6 (m, 2H) ; 7,55-7,45 (m, 3H) ; 7,39 (d, 1H) ; 7,25 (t, 1H) ; 7,15 (d, 1H) ; 7,05 (t, 1 H) ; 4,85 (t, 1 H) ; 3,54 (t, 4H) ; 3,4-3,1 (m, 2H) ; 2,98 (d, 2H) ; 2,45-2,25 (m, 6H).

Exemple 12

2,3-dihydro-/V-[3-(4-méthyl-1-piperazlnyl)propyl]-1-[[2' -(trifluoro- méthyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]sulfonyl]-(2S)-1 ff-indole-2-carboxamide

Rendement = 70 % ; mousse incolore ;

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,17 (t, NH) ; 7,9-7,8 (m, 3H) ; 7,8-7,6 (m, 2H) ; 7,55-7,45 (m, 3H) ; 7,39 (d, 1 H) ; 7,24 (t, 1 H) ; 7,14 (d, 1 H) ; 7,04 (t, 1H) ; 4,79 (dd, 1 H) ; 3,2-2,85 (m, 4H) ; 2,5-2,1 (m, 10H) ; 2,20 (s, CH3) ; 1 ,65-1 ,50 (m, 2H).

Exemple 13 2,3-dihydro-λf-[3-(méthoxy)propyl]-1 -[[2'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '- biphényl]-4-yl]sulfonyl]-(2S)-1iH-indole-2-carboxamide

Rendement = 30 % ; huile incolore ;

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,19 (t, NH) ; 7,9-7,8 (m, 3H) ; 7,8-7,6 (m, 2H) ; 7,55-7,45 (m, 3H) ; 7,40 (d, 1 H) ; 7,24 (t, 1 H) ; 7,14 (d, 1H) ; 7,04 (t, 1H) ; 4,79 (dd, 1H) ; 3,4-3,25 (m, 2H) ; 3,22 (s, 3H) ; 3,25-3,10 (m, 2H) ; 3,10-2,90 (m, 2H) ; 1 ,75-1 ,60 (m, 2H).

Exemple 14

2,3-dihydro-λ^[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)propyl]-1-[[2'-(t rifluorométhyl)- [1 ,1 '-biphényl]-4-yl]sulfonylH2S)-1 H-indole-2-carboxamide

Rendement = 36 % ; huile incolore ;

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,24 (t, NH) ; 7,9-7,8 (m, 3H) ; 7,8-7,6 (m, 2H) ; 7,55-7,45 (m, 3H) ; 7,40 (d, 1H) ; 7,24 (t, 1H) ; 7,14 (d, 1H) ; 7,04 (t, 1 H) ; 4,79 (dd, I H) ; 3,4-3,25 (m, 2H) ; 3.25-2,9 (m, 6H) ; 2,20 (t, 2H) ; 1 ,91 (quint, 2H) ; 1 ,61 (quint, 2H).

Exemple 15

2,3-dihydro-/V-[2,2,2-trif luoroéthyl]-1 -[[2'-(trif Iuorométhyl)[1 ,1 '- biphényI]-4-yI]sulfonyl]-(2S)-1 H-indoIe-2-carboxamide

Rendement = 30 % ; huile incolore ; RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,88 (t, NH) ; 7,9-7,8 (m, 3H) ; 7,8-7,6 (m, 2H) ; 7,55-7,45 (m, 3H) ; 7,40 (d, 1 H) ; 7,25 (t, 1 H) ; 7,14 (d, 1 H) ; 7,06 (t, 1 H) ; 4,95 (dd, 1 H) ; 4,15-3,8 (m, 2H) ; 3,13 (dd, 1 H) ; 2,91 (dd, 1 H).

Exemple 16 2,3-dihydro-/V-[3-(/ff-imidazol-1-yl)propyl]-1-[[2'-(trifluo rométhyl)[1,1 ¹ - biphényl]-4-yl]suIfonyI]-(2S)-1 H-indole-2-carboxamide

Rendement = 36 % ; huile incolore ;

RMN ¹ H (DMSO ₁ 300 MHz) δ ; 8,33 (t, NH) ; 7,9-7,8 (m, 3H) ; 7,8-7,6 (m, 2H) ; 7,58 (s, 1 H) ; 7,55-7,45 (m, 3H) ; 7,40 (d, 1 H) ; 7,25 (t, 1 H) ; 7,2-7,1 (m, 2H) ; 7,06 (t, 1 H) ; 6,88 (s, 1 H) ; 4,79 (dd, 1 H) ; 3,97 (t, 2H) ; 3,2-2,9 (m, 4H) ; 1 ,88 (quint, 2H).

Exemple 17

Acide 4-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[2'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]- sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzoïque

On mélange 304 mg (2,01 mmol) d'acide 4-(aminométhyl)-benzoïque avec 25 ml d'acétonitrile, 7,3 ml d'eau, et 4,8 ml de triéthyl-amine. Le milieu réactionnel est limpide. On additionne alors 624 mg (1 ,34 mmol) du chlorure d'acide obtenu selon la préparation Vl dissous dans 4,8 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure, puis les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le produit brut résiduel est alors repris à l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée à l'eau. On additionne ensuite du noir animal à la phase organique et on filtre sur un tampon de silice. Le filtrat est alors concentré sous pression réduite. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 66 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,85 (t, NH) ; 7,9-7,8 (m, 5H) ; 7,8-7,6 (m, 2H) ; 7,55-7,45 (m, 3H) ; 7,45-7,35 (m, 3H) ; 7,26 (t, 1 H) ; 7,15 (d, 1 H) ; 7,07 (t, I H) ; 4,91 (dd, 1 H) ; 4,40 (t, 2H) ; 3,2-2,9 (m, 2H).

En opérant de manière analogue à l'exemple 17, au départ d'aminés connues on obtient :

Exemple 18 Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[2'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphénylH- ylJsulfonyl]-1H-indol-2yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzoïque

Rendement = 56 % ; mousse blanche ; F = colle à 94°C.

Exemple 19

Acide 5-[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[2'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]pentanoïque

Rendement = 23 % ; huile incolore ;

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 12, 1-11 ,9 (si, COOH) ; 8,18 (t, NH) ; 7,9- 7,8 (m, 3H) ; 7,8-7,6 (m, 2H) ; 7,55-7,45 (m, 3H) ; 7,40 (d, 1 H) ; 7,24 (t, 1 H) ; 7,13 (d, 1 H) ; 7,05 (t, 1 H) ; 4,79 (dd, 1H) ; 3,25-2,85 (m, 4H) ; 2,22 (t, 2H) ; 1 ,6-1 ,3 (m, 4H).

Exemple 20 2,3-dihydro-N-[4,4,4-trifiuorobutyl]-1-[[2'- trifluorométhyl)[1,1'- biphényl]-4-yl]sulfonyl]-(2S)-1 H-îndole-2-carboxamide

Rendement = 29 % ; huile incolore ;

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,34 (t, NH) ; 7,9-7,8 (m, 3H) ; 7,8-7,6 (m, 2H) ; 7,55-7,45 (m, 3H) ; 7,40 (d, 1 H) ; 7,24 (t, 1 H) ; 7,14 (d, 1 H) ; 7,04 (td, 1H) ; 4,78 (dd, 1H) ; 3,20 (q, 2H) ; 3,07 (dd, 1 H) ; 2,94 (dd, 1 H) ; 2,4-2,1 (m, 2H) ; 1 ,75-1 ,60 (m, 2H).

Exemple 21

Acide 4-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[2'-(trifluorométhyl)[1,1'-biphé nyl]-4- yl]sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique, méthyl ester

On prépare une solution de 500 mg (1 ,11 mmol) d'acide obtenu selon Ia préparation V dans 6 ml de dichlorométhaπe puis on ajoute 235 mg (1 ,23 mmol) de EDCI 167 mg (1 ,23 mmol) de HOAT et 0,343 ml (2,46 mmol) de triéthylamine. Après 10 minutes sous agitation à température ambiante, on ajoute 265 mg (1 ,23 mmol) d ' ester méthylique

de l'acide 4-(aminométhyl)benzèneacétique. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 2 heures 30. Le milieu est alors traité par addition de dichlorométhane et la phase organique est lavée par de l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (98/2 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 59 %). RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,74 (t, NH) ; 7,9-7,8 (m, 3H) ; 7,8-7,6 (m, 2H) ; 7,55-7,45 (m, 3H) ; 7,40 (d, 1H) ; 7,3-7,1 (m, 6H) ; 7,05 (t, 1 H) ; 4,89 (dd, 1 H) ; 4,31 (t, 2H) ; 3,64 (s, CH ₂ ) ; 3,60 (s, CH ₃ ) ; 3,15-2,9 (m, 2H).

Exemple 22 Acide ^[[[^S^,3-dihydro-i-P'-OrifluorométhyOti.i'-biphénylH- yl]sulfonyl]-1 A/-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique

On mélange 379 mg (0,622 mmol) d'ester obtenu selon l'exemple 21 avec 5 ml de tétrahydrofurane et 2 ml d'eau et on ajoute, sous agitation et à température ambiante, 60 mg (2,49 mmol) de lithine. Ce mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures, puis acidifié jusqu'à pH 3-4 par une solution d'acide chlorhydrique, dilué à l'eau puis extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 93 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,72 (t, NH) ; 7,9-7,8 (m, 3H) ; 7,8-7,6 (m, 2H) ; 7,55-7,45 (m, 3H) ; 7,40 (d, 1 H) ; 7,3-7,1 (m, 6H) ; 7,05 (t, 1 H) ; 4,89 (dd, 1 H) ; 4,31 (t, 2H) ; 3,53 (s, CH ₂ ) ; 3,15-2,9 (m, 2H).

Exemple 23

2,3-dihydro-1-[[2'-(trifluorométhyl)[1,1'-biphénylH-yl] sulfonyl]-/V-

[3,3,3-triflyoropropyI]-(2^-1H-indoIe-2-carboxamide

En opérant de manière analogue à l'exemple 21 , au départ de la 3,3,3- trifluoropropanamine, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 84 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,42 (t, NH) ; 7,9-7,6 (m, 5H) ; 7,55-7,45 (m, 3H) ; 7,40 (d, 1 H) ; 7,25 (t, 1 H) ; 7,14 (d, 1 H) ; 7,06 (t, 1 H) ; 4,81 (dd, 1 H) ; 3,5-3,25 (m, 2H) ; 3,15-2,85 (m, 2H) ; 2,55-2,3 (m, 2H).

Exemple 24

Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[2'-(trifluorométhyI)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthyl]benzèneac� �tique, 1 ,1-diméthyléthyl ester

En opérant de manière analogue à l'exemple 21 , au départ de l'ester t- butylique de l'acide 4-(2-aminoéthyl)benzèneacétique, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 60 %). RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,22 (t, NH) ; 7,9-7,6 (m, 5H) ; 7,55-7,45 (m, 3H) ; 7,39 (d, 1 H) ; 7,25 (t, 1 H) ; 7,2-7,0 (m, 6H) ; 4,78 (dd, 1 H) ; 3,49 (s, 2H) ; 3,4-3,2 (m, 2H) ; 3,05-2,8 (m, 2H) ; 2,71 (t, 2H) ; 1 ,39 (s, 9H).

Exemple 25 Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[2'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényI]-4- yl]sulfonyl]-1 W-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthyl]benzèneacétique

On prépare une solution de 541 mg (0,813 mmol) de l'ester obtenu selon l'exemple 24 dans 5 ml de dichlorométhane. On additionne à température ambiante 1 ,2 ml d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité 4 heures à température ambiante. Le milieu est ensuite concentré sous pression réduite et repris à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution à 10% de carbonate de sodium, puis à l'eau. Les phases aqueuses sont extraites 3 fois par du dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 89 %). F = 152°C,

Exemple 26

Acide 3-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[2'-(trifIuorométhy[)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]suIfonyI]-1 H-indol-2-yI]carbonyI]amino]éthyl]benzèneacétique,

1,1-diméthyIéthyl ester En opérant de manière identique à l'exemple 21 , au départ de l'ester t- butylique de l'acide 3-(2-aminoéthyl)benzèneacétique, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 80 %). RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,25 (t, NH) ; 7,9-7,8 (m, 3H) ; 7,8-7,6 (m, 2H) ; 7,55-7,45 (m, 3H) ; 7,40 (d, 1 H) ; 7,3-7,15 (m, 2H) ; 7,15-7 (m, 5H) ; 4,80 (dd, 1 H) ; 3,51 (s, 2H) ; 3,45-3,20 (m, 2H) ; 2,98 (dd, 1 H) ; 2,88 (dd, 1 H) ; 2,72 (t, 2H) ; 1 ,39 (s, 9H).

Exemple 27

Acide 3-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[2'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]suIfonyI]-1 H-indol-2-yI]carbonyl]amino]éthyl]benzèrteacétique,

En opérant de manière identique à l'exemple 25, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 26, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 95 %). F = 78°C.

Exemple 28

Acide 6-[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[2'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1 H-indoI-2-yl]carbonyI]amino]hexanoïque, méthyl ester

En opérant de manière analogue à la préparation I, au départ de l'acide obtenu selon la préparation V et d'ester méthylique de l'acide 6- aminohexanoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 83 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,15 (t, NH) ; 7,9-7,8 (m, 3H) ; 7,8-7,6

(m, 2H) ; 7,55-7,45 (m, 3H) ; 7,40 (d, 1 H) ; 7,24 (t, 1H) ; 7,14 (d, 1 H) ; 7,05 (t, 1 H) ; 4,79 (dd, 1 H) ; 3,57 (s, CH3) ; 3,2-2,85 (m, 4H) ; 2,27 (t,

2H) ; 1 ,6-1 ,35 (m, 4H) ; 1 ,35-1 ,15 (m, 2H).

Exemple 29

Acide 6-|[[(2S)-2,3-dihydro-l -[[2'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-blphényl]-4- yl]sulfonyl]-1 /^indol-2-yl]carbonyl]amino]hexanoïque

En opérant de manière analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 28, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 83 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,15 (t, NH) ; 7,9-7,8 (m, 3H) ; 7,8-7,6 (m, 2H) ; 7,55-7,45 (m, 3H) ; 7,40 (d, 1 H) ; 7,24 (t, 1 H) ; 7,14 (d, 1 H) ; 7,05 (t, 1 H) ; 4,79 (dd, 1 H) ; 3,2-2,85 (m, 4H) ; 2,17 (t, 2H) ; 1 ,6-1 ,1 (m, 6H).

Exemple 30

2,3-dihydro-/V-[4-(diméthyIamino)butyl]-1-[[2 ^l -(trifiuorométhyl)[1 ,1 ¹ - biphényl]-4-y!]sulfonyI]-(2S)-1 H-indole-2-carboxamide

En opérant de manière analogue à l'exemple 28, au départ de N, N- diméthylbutanediamine, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 27 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,18 (t, NH) ; 7,9-7,8 (m, 3H) ; 7,8-7,6 (m, 2H) ; 7,55-7,45 (m, 3H) ; 7,40 (d, 1 H) ; 7,24 (t, 1 H) ; 7,14 (d, 1 H) ; 7,05 (t, 1 H) ; 4,79 (dd, 1 H) ; 3,2-2,85 (m, 4H) ; 2,16 (t, 2H) ; 2,08 (s, 6H) ; 1 ,5-1 ,3 (m, 4H).

Exemple 31 Acide 4-[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[2'-(trifluorométhyl)[1,1 '-bîphényl]-4- yl]sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]butanoïque, méthyl ester

En opérant de manière analogue à l'exemple 28, au départ d'ester méthylique de l'acide 4-aminobutanoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 33 %). RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,26 (t, NH) ; 7,9-7,8 (m, 3H) ; 7,8-7,6 (m, 2H) ; 7,55-7,45 (m, 3H) ; 7,40 (d, 1 H) ; 7,24 (t, 1 H) ; 7,14 (d, 1 H) ; 7,05 (t, 1 H) ; 4,77 (dd, 1 H) ; 3,58 (s, CH3) ; 3,2-2,85 (m, 4H) ; 2,33 (t, 2H) ; 1 ,70 (quint, 2H).

Exemple 32

Acide 4-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[2'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yI]- sulfonyl]-1W-indol-2-yl]carbonyl]amino]butanoïque

En opérant de manière analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 31 , on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 57 %).

RMN ¹ H (DMSO ₁ 250 MHz) δ : 8,24 (t, NH) ; 7,9-7,8 (m, 3H) ; 7,8-7,6 (m, 2H) : 7,55-7,45 (m, 3H) ; 7,40 (d, 1 H) ; 7,24 (td, 1 H) ; 7,14 (d, I H) ; 7,04

(td, 1 H) ; 4,78 (dd, 1 H) ; 3,2-3 (m, 3H) ; 2,93 (dd, 1 H) ; 2,23 (t, 2H) ; 1 ,67 (quin, 2H).

PREPARATION VlIa Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[(4-iodophényI)sulfonyl]-1 H-indol-2- yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de manière analogue à la préparation I, au départ de l'acide obtenu selon la préparation IV(a) et d'ester méthylique de l'acide 4-(2- aminoéthoxy)benzèneacétique, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile blanche (rendement = 65 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,38 (t, NH) ; 7,93 (dd, 2H) ; 7,54 (dd, 2H) ; 7,41 (d, 1H) ; 7,25-7,10 (m, 4H) ; 7,02 (td, 1H) ; 6,89 (dd, 2H) ; 4,82 (dd, 1 H) ; 4,1 -3,9 (m, 2H) ; 3,60 (s, 5H) ; 3,6-3,3 (m, 2H) ; 3,13 (dd, 1 H) ; 2,91 (dd, 1 H).

PREPARATION VIIb

Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[(4-iodophényl)suIf onyl]-1 H-indol-2- yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique

En opérant de manière analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon la préparation VIIa, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 96 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 12,2 (si, COOH) ; 8,41 (t, NH) ; 7,93 (dd,

2H) ; 7,54 (dd, 2H) ; 7,41 (d, 1 H) ; 7,25-7,10 (m, 4H) ; 7,02 (td, 1H) ;

6,88 (dd, 2H) ; 4,82 (dd, 1 H) ; 4,1 -3,9 (m, 2H) ; 3,48 (s, 2H) ; 3,6-3,2 (m, 2H) ; 3,13 (dd, 1 H) ; 2,91 (dd, 1 H).

Exemple 33

Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[2'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényI]-4- yl]sulfonyl]-1 H-indol-2-yI]carbonyI]amino]éthoxy]benzèneacétique En opérant de manière analogue à l'exemple 1 , au départ de l'acide obtenu selon Ia préparation VIIb et d'acide 2-(trif!uorométhyl)phényi- boronique, on obtient Ie composé attendu sous forme d'une mousse beige (rendement = 78 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,42 (t, NH) ; 7,9-7,8 (m, 3H) ; 7,8-7,6 (m, 2H) ; 7,55-7,45 (m, 3H) ; 7,39 (d, I H) ; 7,24 (t, 1 H) ; 7,2^7,1 (m, 3H) ; 7,05

(t, 1 H) ; 6,87 (d, 2H) ; 4,88 (dd, 1 H) ; 4,1-3,9 (m, 2H) ; 3,6-3,15 (m, 2H) ; 3,45 (s, 2H) ; 3,2-2,85 (m, 2H).

Exemple 34 Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[[4'-chIoro-3'-(trif Iuorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yI]suIfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indoI-2l]carbonyI]amino]éthoxy]benzène- acétique

En opérant de manière analogue à l'exemple 33, au départ d'acide 4- chloro-3-(trifluorométhyl)phénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse beige (rendement = 54 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,43 (t, NH) ; 8,10 (d, 1H) ; 8,02 (dd, 1 H) ; 8,00-7,8 (m, 5H) ; 7,48 (d, 1 H) ; 7,24 (t, 1 H) ; 7,2-7,1 (m, 3H) ; 7,03 (t, 1H) ; 6,89 (d, 2H) ; 4,89 (dd, 1 H) ; 4,01 (t, 2H) ; 3,65-3,3 (m, 2H) ; 3,48 (s, 2H) ; 3,15 (dd, 1 H) ; 2,93 (dd, 1 H).

Exemple 35

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[[2'-chloro-5'-(trif Iuorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2l]carbonyI]amino]éthoxy]- benzèneacétique En opérant de manière analogue à l'exemple 33, au départ d'acide 2- chloro-5-(trifluorométhyi)phénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse beige (rendement = 37 %). RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,43 (t, NH) ; 7,91 (d, 1 H) ; 7,85-7,75 (m, 3H) ; 7,68 (d, 2H) ; 7,48 (d, 1 H) ; 7,24 (t, 1 H) ; 7,2-7,1 (m, 3H) ; 7,04 (t, 1 H) ; 6,88 (d, 2H) ; 4,89 (dd, 1 H) ; 4,01 (t, 2H) ; 3,65-3,3 (m, 2H) ; 3,48 (s, 2H) ; 3,16 (dd, 1 H) ; 2,94 (dd, 1 H).

Exemple 36

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[[3'-chloro-4'-(trif Iuorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yI]suIfonyI]-2,3-dihydro-1H-ïndoI-2-yl]carbonyI]amino]étho xy]- benzèneacétique

En opérant de manière analogue à l'exemple 33, au départ d'acide 3- chloro-4-(trifluorométhyl)phénylboronique, on obtient Ie composé attendu sous forme d'une mousse beige (rendement = 60 %). RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,42 (t, NH) ; 8,10 (d, 1 H) ; 8,02 (dd,1 H) ; 7,95 (d, 2H) ; 7,89 (d, 2H) ; 7,83 (d, 1 H) ; 7,48 (d, 1 H) ; 7,24 (t, 1 H) ; 7,2-

7.1 (m, 3H) ; 7,02 (t, 1 H) ; 6,89 (d, 2H) ; 4,89 (dd, 1 H) ; 4,01 (t, 2H) ; 3,65- 3,3 (m, 2H) ; 3,48 (s, 2H) ; 3,15 (dd, 1H) ; 2,94 (dd, 1H).

Exemple 37 Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[2'-(trif luorométhoxy)[1 ,1 '-bîphényl]- 4-yl]sulfonyl] -1H-indol-2-yl]carbonyl]anrιino]éthoxy]ben2èneacétique

En opérant de manière analogue à l'exemple 33, au départ d'acide 2- (trifluorométhoxy)phénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse beige (rendement = 74 %). RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,42 (t, NH) ; 7,86 (d, 2H) ; 7,65-7,45 (m, 7H) ; 7,24 (t, 1 H) ; 7,2-7,1 (m, 3H) ; 7,03 (t, 1 H) ; 6,88 (d, 2H) ; 4,89 (dd, 1 H) ; 4,01 (t, 2H) ; 3,65-3,3 (m, 4H) ; 3,1-2,9 (m, 2H).

Exemple 38 Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3'-(trif luorométhoxy)[1 ,1 '-biphényl]- 4-yl]sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique

En opérant de manière analogue à l'exemple 33, au départ d'acide 3- (trifiuorométhoxy)phénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse beige (rendement = 71 %). RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 12,2 (si, COOH) ; 8,43 (t, NH) ; 7,90 (s, 4H); 7,76 (d, 1 H) ; 7,70 (s, 1 H) ; 7,63 (t, 1 H) ; 7,48 (d, 1 H) ; 7,44 (d, 1 H) ; 7,24 (t, 1 H) ; 7,2-7,1 (m, 3H) ; 7,02 (t, 1 H) ; 6,89 (d, 2H) ; 4,89 (dd, 1 H) ;

4.02 (t, 2H) ; 3,65-3,35 (m, 2H) ; 3,48 (s, 2H) ; 3,16 (dd, 1H) ; 2,93 (dd, 1 H).

Exemple 39

Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(méthoxy)[1 ,1 '-biphényl]-4-yI]- sulfonyl] -1 AY-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique

En opérant de manière analogue à l'exemple 33, au départ d'acide 3- (méthoxy)phénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse marron (rendement = 69 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 12,2 (si, COOH) ; 8,42 (t, NH) ; 7,85 (s, 4H) ; 7,48 (d, 1 H) ; 7,40 (t, 1 H) ; 7,3-7,1 (m, 6H) ; 7,1 -6,95 (m, 2H) ; 6,89 (d, 2H) ; 4,87 (dd, 1 H) ; 4,02 (t, 2H) ; 3,81 (s, OCH3) ; 3,65-8,35 (m, 2H) ; 3,48 (s, 2H) ; 3,16 (dd, 1 H) ; 2,92 (dd, 1 H).

Exemple 40

Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[2'-fluoro-[1 ,1 '-biphényl]-4-yI]- sulfonyl]-1W-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacét ique

En opérant de manière analogue à l'exemple 33, au départ d'acide 2- fluoro-phénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 71 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 12,2 (si, COOH) ; 8,42 (t, NH) ; 7,90 (d,

2H) ; 7,72 (d, 2H) ; 7,60-7,45 (m, 3H) ; 7,40-7,10 (m, 6H) ; 7,02 (t, 1 H) ;

6,89 (d, 2H) ; 4,89 (dd, 1 H) ; 4,01 (t, 2H) ; 3,65-3,35 (m, 2H) ; 3,48 (s, 2H) ; 3,17 (dd, 1 H) ; 2,93 (dd, 1 H).

Exemple 41

Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[2'-méthyl-[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]- sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique En opérant de manière analogue à l'exemple 33, au départ d'acide 2- méthyl-phénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 78 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,40 (t, NH) ; 7,83 (d, 2H) ; 7,55-7,4 (m, 3H) ; 7,35-7,10 (m, 8H) ; 7,03 (td, 1 H) ; 6,90 (dd, 2H) ; 4,88 (dd, 1 H) ; 4,0 (t, 2H) ; 3,48 (s, 2H) ; 3,65-3,25 (m, 2H) ; 3,13 (dd, 1 H) ; 2,93 (dd, 1 H) ; 2,16 (s, CH3).

Exemple 42

Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(1 -méthyléthyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy] benzèneacétique

En opérant de manière analogue à l'exemple 33, au départ d'acide 3-(1- méthyléthyl)phénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse beige (rendement = 79 %). RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 12,2 (si, COOH) ; 8,40 (t, NH) ; 7,84 (s, 4H) ; 7,60-7,45 (m, 3H) ; 7,40 (t, 1 H) ; 7,35-7,10 (m, 5H) ; 7,02 (t, 1 H) ; 6,89 (d, 2H) ; 4,87 (dd, 1 H) ; 4,01 (t, 2H) ; 3,65-3,35 (m, 2H) ; 3,48 (s, 2H) ; 3,14 (dd, 1H) ; 3,05-2,85 (m, 2H) ; 1 ,23 (d, 6H).

Exemple 43

Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[2'-(méthoxy)[1 ,1 '-biphényI]-4-yl]- sulfonyl] -1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique

En opérant de manière analogue à l'exemple 33, au départ d'acide 2- (méthoxy)phénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 63 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 12,2 (si, COOH) ; 8,41 (t, NH) ; 7,83 (d, 2H) ; 7,64 (d, 2H) ; 7,48 (d, 1 H) ; 7,45-7,1 (m, 7H) ; 7,1-7,0 (m , 2H) ; 6,88 (d, 2H) ; 4,88 (dd, 1H) ; 4,01 (t, 2H) ; 3,75 (s, OCH3) ; 3,65-3,35 (m, 2H) ; 3,48 (s, 2H) ; 3,18 (dd, 1 H) ; 2,93 (dd, 1 H).

Exemple 44

Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-chloro-[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]- sulfonyl] -1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique En opérant de manière analogue à l'exemple 33, au départ d'acide 3- chloro-phénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse beige (rendement = 79 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,42 (t, NH) ; 7,88 (s, 4H) ; 7,78 (dd, 1 H) ;

7,75-7,65 (m, 1 H) ; 7,55-7,45 (m, 3H) ; 7,24 (t, 1 H) ; 7,2-7,1 (m, 3H) ; 7,02 (t, 1 H) ; 6,88 (d, 2H) ; 4,88 (dd, 1 H) ; 4,01 (t, 2H) ; 3,65-3,35 (m, 2H) ;

3,48 (s, 2H) ; 3,15 (dd, 1 H) ; 2,93 (dd, 1 H).

Exemple 45

Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[4'-chloro-[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]- sulfonyl] -1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique

En opérant de manière analogue à l'exemple 33, au départ d'acide 4- chloro-phénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse beige (rendement = 74 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,41 (t, NH) ; 7,86 (s, 4H) ; 7,74 (dd, 2H) ; 7,52 (dd, 2H) ; 7,48 (d, 1H) ; 7,3-7,1 (m, 4H) ; 7,01 (t, 1 H) ; 6,89

(dd, 2H) ; 4,88 (dd, 1 H) ; 4,01 (t, 2H) ; 3,65-3,35 (m, 2H) ; 3,48 (s, 2H) ;

3,15 (dd, 1 H) ; 2,93 (dd, 1H).

Exemple 46 Acide ^p-HPSJ^^-dlhfdro-i-fP'-chloro-ll ,1 ⁽ -biphényi]-4-yI]- sy Ifonyl] -1 Afindol-2-yl]carbonyl]amîno]éthoxy]benzèneacétique

En opérant de manière analogue à l'exemple 33, au départ d'acide 2- chloro-phénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse beige (rendement = 75 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 12,2 (si, COOH) ; 8,43 (t, NH) ; 7,88 (d, 2H) ; 7,65-7,55 (m, 3H) ; 7,51-7,49 (m, 4H) ; 7,25 (t, 1 H) ; 7,2-7,1 (m, 3H) ; 7,03 (t, 1 H) ; 6,89 (d, 2H) ; 4,89 (dd, 1 H) ; 4,01 (t, 2H) ; 3,65-3,25 (m, 2H) ; 3,48 (s, 2H) ; 3,15 (dd, 1 H) ; 2,95 (dd, 1 H).

Exemple 47 Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3'-fluoro-[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]- sulfonyl] -1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique

En opérant de manière analogue à l'exemple 33, au départ d'acide 3- fluoro-phénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse beige (rendement = 39 %). RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 12,2 (si, COOH) ; 8,42 (t, NH) ; 7,88 (s, 4H) ; 7,65-7,45 (m, 4H) ; 7,31 -7,09 (m, 5H) ; 7,02 (t, 1 H) ; 6,89 (d, 2H) ; 4,89 (dd, 1 H) ; 4,01 (t, 2H) ; 3,65-3,25 (m, 2H) ; 3,48 (s, 2H) ; 3,15 (dd, 1 H) ; 2,93 (dd, 1 H).

Exemple 48

Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[2'-(trif luorométhyl)-[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1 W-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique

En opérant de manière analogue à l'exemple 33, au départ d'acide 2- (trifluorométhyl)-phénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse beige (rendement = 78 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,42 (t, NH) ; 7,9-7,8 (m, 3H) ; 7,8-7,6 (m, 2H) ; 7,55-7,45 (m, 3H) ; 7,39 (d, 1 H) ; 7,24 (t, 1 H) ; 7,2-7,1 (m, 3H) ; 7,04 (td, 1 H) ; 6,87 (dd, 2H) ; 4,88 (dd, 1 H) ; 4,1-3,9 (m, 2H) ; 3,45 (s, 2H) ; 3,6-3,15 (m, 2H) ; 3,04 (dd, 1 H) ; 2,95 (dd, 1 H).

Exemple 49

Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-méthyl-[1 ,1 '-biphényI]-4-yi]- sylfonyl]-1 M-indoI-2-fl]carboιiyl]amirio]étlioxf]benzèneacétiqye

En opérant de manière analogue à l'exemple 33, au départ d'acide 3- méthyl-phénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 85 %),

RMN ¹ H (DMSO ₁ 300 MHz) δ : 12,2 (si, COOH) ; 8,41 (t, NH) ; 7,84 (d, 2H) ; 7,82 (d, 2H) ; 7,55-7,4 (m, 3H) ; 7,36 (t, 1H) ; 7,3-7,1 (m, 5H) ; 7,02 (td, 1 H) ; 6,89 (dd, 2H) ; 4,88 (dd, 1 H) ; 4,01 (t, 2H) ; 3,60 (s, 2H) ; 3,6-3,4 (m, 2H) ; 3,13 (dd, 1H) ; 2,92 (dd, 1 H) ; 2,36 (s, CH3).

PREPARATION VIII Acide i-P'-CtrifluorométhyOt^i'-biphényO^-yOsulfonylHaSî-I H- indole-2-carboxylique, sel de tétrabutylammonium

Dans un tube micro-ondes, on mélange 2,4 g (5,59 mmoi) d'acide obtenu selon la préparation V dans 48 ml d'eau, on ajoute 1 ,802g (5,59 mmol) de bromure de tétrabutylammonium, 1 ,062 g (5,59 mmol) d'acide 2-(trifluoro- méthyi)phénylboronique, 50 mg (0,224 mmol) d'acétate de palladium et 1 ,778 g (16,77 mmol) de carbonate de sodium. Le milieu réactionnel est chauffé pendant 5 min à 150°C au four micro-ondes. Après refroidissement, on ajoute du dichlorométhane au milieu réactionnel puis de l'eau, et la phase organique est séparée de la phase aqueuse. La phase organique est alors lavée 2 fois par de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par cristallisation dans le toluène et on obtient le produit sous forme d'un solide blanc (rendement = 100 %). F = 128 °C.

Exemple 50

2,3-dihydro- N-[2-(4-pyridinyl)éthyl]-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '- biphényl]-4-yl]sulfonylH2S)-1H-indole-2-carboxamide

En opérant de manière analogue à l'exemple 4, au départ de 4-(2- aminoéthyl)pyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 76 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,41 (dd, 2H) ; 8,29 (t, NH) ; 8,05-8,0 (m, 2H) ; 7,95 (d, 2H) ; 7,86 (d, 2H) ; 7,83-7,68 (m, 2H) ; 7,50 (d, 1 H) ; 7,26 (t, 1 H) ; 7,19 (dd, 2H) ; 7,13 (d, 1 H) ; 7,04 (td, I H) ; 4,79 (dd, 1 H) ; 3,40 (dd, 2H) ; 3,06 (dd, 1 H) ; 2,9-2,7 (m, 3H).

Exemple 51

2,3-dihydro- N-[2-(3-pyr idïnyl)éthyl]-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '- biphényl]-4-yl]sulfonyl]-( 2S)-1 H-îndole-2-carboxamide

En opérant de manière analogue à l'exemple 50, au départ de 3-(2- aminoéthyl)pyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse jaune (rendement = 93 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,5-8,4 (m, 2H) ; 8,3 (t, NH) ; 8,05-8,0 (m,

2H) ; 7,94 (d, 2H) ; 7,87 (d, 2H) ; 7,85-7,68 (m, 2H) ; 7,65-7,55 (m, 1 H) ;

7,50 (d, 1 H) ; 7,3-7,2 (m, 2H) ; 7,12 (d, 1 H) ; 7,06 (t, 1H) ; 4,79 (dd, 1 H) ; 3,5-3,3 (m, 2H) ; 3,2-3 (m, 1 H) ; 2,9-2,7 (m, 3H).

Exemple 52

2,3-dihydro- H-[(4-pyridinyl)méthyl]-1 -[[3'-(tiïf luorométhyl)[1 ,1 '- bîphényI]-4-yl]suffonyI]-( 2S)-1 #-indole-2-carboxamide En opérant de manière analogue à l'exemple 50, au départ de A- (aminométhyl)pyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 78 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,9 (t, NH) ; 8,49 (dd, 2H) ; 8,05-8,0 (m, 2H) ; 7,95 (d, 2H) ; 7,91 (d, 2H) ; 7,85-7,68 (m, 2H) ; 7,53 (d, 1H) ; 7,28 (dd, 2H) ; 7,35-7,20 (m, 1 H) ; 7,15 (d, 1 H) ; 7,05 (t, 1 H) ; 4,92 (dd, 1 H) ; 4,38 (d, 2H) ; 3,21 (dd, 1 H) ; 2,99 (dd, 1 H).

Exemple 53

2,3-dihydro-/V-[(3-pyridinyl)méthyl]-1-E[3'-(trifIuorométh yI)[1 ₎ 1 ⁱ - biphény!]-4-yl]suIfony!]-( 2S)-1 H-indoIe-2-carboxamide

En opérant de manière analogue à l'exemple 50, au départ de 3- (aminométhyl)pyridine, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 74 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,86 (t, NH) ; 8,51 (d, 1 H) ; 8,46 (dd, 1 H) ; 8,05-8,0 (m, 2H) ; 7,94 (d, 2H) ; 7,90 (d, 2H) ; 7,85-7,65 (m, 3H) ; 7,52 (d, 1 H) ; 7,36 (dd, 1 H) ; 7,25 (t, 1 H) ; 7,15 (d, 1 H) ; 7,07 (td, 1 H) ; 4,89 (dd, 1 H) ; 4,38 (d, 2H) ; 3,19 (dd, 1 H) ; 2,97 (dd, 1 H).

Exemple 54

Acide 3-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphény!]-4- yI]sulfonyl]-1 ffindoI-2-yI]carbonyI]amino]éthoxy]benzoïque, méthyl ester En opérant de manière analogue à l'exemple 4, au départ d'ester méthylique de l'acide 3-(2-aminoéthoxy)benzoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide rosé (rendement = 28 %). RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,43 (t, NH) ; 8,1-8.0 (m, 2H) ; 7,94 (d, 2H) ; 7,89 (d, 2H) ; 7,85-7,65 (m, 2H) ; 7,.6-7,4 (m, 4H) ; 7,3-7,15 (m, 2H) ; 7,12 (d, 1 H) ; 7,02 (td, 1 H) ; 4,89 (dd, 1 H) ; 4,10 (t, 2H) ; 3,85 (s, 3H) ; 3,7- 3,4 (m, 2H) ; 3,15 (dd, 1 H) ; 2.93 (dd, 1 H).

Exemple 55

Acide S-p-tfpS^,3-dihydro-i-IP'-OrifluorométhyOIl.i '-biphényl]^- yl]sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzoïque

En opérant de manière analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 54, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 60 %). PF = 85-92.

PREPARATION IX

Acide 2,3-dihydro-2-[[[2-[4-(2-méthoxy-2-oxoéthyl)phénoxy]-éth yl]- amino]carbonyl]-(2S)-1 H-indole-1 -carboxylique, 1 ,1 -diméthyl-éthyl ester En opérant de manière analogue à la préparation I, au départ d'ester méthylique de l'acide 4-(2-aminoéthoxy)benzèneacétique, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 48 %).

PREPARATION X Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 /f-îndol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]- benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de manière analogue à la préparation II au départ de l'ester obtenu selon la préparation IX, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 89 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,03 (t, NH) ; 7,16 (dd, 2H) ; 7,05-6,80 (m, 4H) ; 6,65-6,5 (m, 2H) ; 5,93 (d, NH) ; 4,22 (ddd, 1 H) ; 3,99 (t, 2H) ; 3,59 et 3,58 (2d, 5H) ; 3,55-3,4 (m, 2H) ; 3,31 (dd, 1 H) ; 2,90 (dd, 1 H).

PREPARATION Xl

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[4-bromo-3-(trifIuorométhyl)phényI]sulfony I]-2,3- dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique, méthyl ester

On prépare une solution de 750 mg (2,12 mmol) du composé obtenu selon la préparation X dans 60 ml d'acétonitrile et on ajoute 512 μl_ de N- méthylmorpholine (4,65 mmol) et 0,486 ml (2,75 mmol) de chlorure de A- bromo-3-(trifluorométhyl)benzènesulfonyie. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 heures. Le milieu est alors traité par addition d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée par de l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (99/1 puis 90/10 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 93 %). RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,46 (t, NH) ; 8,11 (d, 1 H) ; 8,05-7,95 (m, 2H) ; 7,43 (d, 1 H) ; 7,25 (td, 1 H) ; 7,2-7,1 (m, 3H) ; 7,06 (td, 1 H) ; 6,89 (dd, 2H) ; 4,93 (dd, 1 H) ; 4,0 (t, 2H) ; 3,60 (s, 5H) ; 3,6-3,35 (m, 2H) ; 3,17 (dd, 1 H) ; 2,92 (dd, 1 H).

Exemple 56 Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[2-(tιïf luorométhyl)[1 _S 1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1 ff-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique _s méthyl ester

En opérant de manière analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon Ia préparation Xl et d'acide phénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile translucide (rendement = 79 %).

Exemple 57

Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[2-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphény!]-4- yl]sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique

En opérant de manière analogue à l'exemple 5 au départ du composé obtenu selon l'exemple 56, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 36 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 12,2 (si, COOH) ; 8,48 (t, NH) ; 8,13 (dd,

1 H) ; 8,08 (s, 1 H) ; 7,62 (d, 1 H) ; 7,55-7,4 (m, 4H) ; 7,48-7,1 (m, 6H) ;

7,06 (td, 1 H) ; 6,89 (d, 2H) ; 4,97 (dd, 1 H) ; 4,01 (t, 2H) ; 3,6-3,3 (m, 2H) ; 3,48 (s, 2H) ; 3,20 (dd, 1 H) ; 2,95 (dd, 1 H).

Exemple 58

Acide 3-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif Iuorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneac étique, méthyl ester

En opérant de manière analogue à l'exemple 4, au départ d'ester méthylique de l'acide 3-(2-aminoéthoxy)benzèneacétique, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 33 %). RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,43 (t, NH) ; 8,08-8 (m, 2H) ; 7,94 (d, 2H), 7,89 (d, 2H) ; 7,85-7,65 (m, 2H) ; 7,49 (d, 1 H) ; 7,3-7,2 (m, 2H) ; 7,13 (d, 1 H) ; 7,02 (td, 1 H) ; 6,9-6,8 (m, 3H) ; 4,90 (dd, 1 H) ; 4,02 (t, 2H) ; 3,64 (s, 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 3,6-3,4 (m, 2H) ; 3,16 (dd, 1 H) ; 2,94 (dd, 1 H).

Exemple 59 Acide 3-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique

En opérant de manière analogue à l'exemple 5, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 58, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 85 %). RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,42 (t, NH) ; 8,08-8 (m, 2H) ; 7,94 (d, 2H), 7,89 (d, 2H) ; 7,85-7,65 (m, 2H) ; 7,49 (d, 1 H) ; 7,3-7,2 (m, 2H) ; 7,13 (d, 1H) ; 7,02 (td, 1H) ; 6,9-6,8 (m, 3H) ; 4,90 (dd, IH) ; 4,02 (t, 2H) ; 3,52 (s, 2H) ; 3,65^3,3 (m, 2H) ; 3,15 (dd, 1 H) ; 2,94 (dd, 1 H).

Exemple 60

2,3-dihydro-N-[(2-nitrophényl)méthy!]-1 -[[3'-(trif Iuorométhy!)[1 ,1 '- biphény!]-4-yI]su!fonyl]-(2S)-1H-indoie-2-carboxamide

En opérant de manière analogue à l'exemple 21 , au départ de 2- (aminométhyl)nitrobenzène, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 71 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,89 (t, NH) ; 8,1 -8,0 (m, 3H) ; 8,0-7,85

(m, 4H) ; 7,85-7,65 (m, 3H) ; 7,65-7,45 (m, 3H) ; 7,3-7,1 (m, 2H) ;

7,04 (dd, 1H) ; 4,97 (dd, 1H) ; 4,68 (dd, 1H) ; 4,60 (dd, 1 H) ; 3,21 (dd, 1 H) ; 2,98 (dd, 1 H).

Exemple 61

/V-[(2-aminophényl)méthyl]-2,3-dîhydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '- biphényl]-4-yl]sulfonyl]-(2S)-1 H-indole-2-carboxamide 683 mg (1 ,17 mmol) du composé obtenu selon l'exemple 60 sont dissous dans 10 ml de méthanol. On additionne 68 mg de charbon palladié à 10 %. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante sous pression atmosphérique d'hydrogène pendant 2 h. Le milieu réactionnel est alors filtré, et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le produit brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (98/2 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 80 %). RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,64 (t, NH) ; 8,08-8 (m, 2H) ; 7,94 (d, 2H), 7,89 (d, 2H) ; 7,85-7,65 (m, 2H) ; 7,50 (d, 1 H) ; 7,25 (t, 1 H) ; 7,13 (d, 1 H) ; 7,1 -6,9 (m, 3H) ; 6,63 (dd, 1 H) ; 6,51 (td, 1 H) ; 5,03 (si, NH2) ; 4,91 (dd, 1 H) ; 4,24 (dd, 1 H) ; 4,14 (dd, 1 H) ; 3,17 (dd, 1 H) ; 2,96 (dd, 1 H).

PREPARATION XII Acide 2-cyanobenzènebutanoïque, méthyl ester

On prépare, sous atmosphère d'argon, une solution de 369 mg

(3,02 mmol) de 9-BBN (9-borabicyclo[3.3.1]nonane) dans 6 ml de THF anhydre. A cette solution, on additionne 0,32 ml (3,02 mmol) d'ester méthylïque de l'acide 3-butènoïque. Le milieu est agité 3 h à température ambiante. Dans un second ballon, on prépare une solution de 500 mg (2,75 mmol) de 2-bromobenzonitrile dans 8 ml de THF anhydre. A cette

solution sous argon, on ajoute successivement 445 mg (8,24 mmol) de méthylate de sodium, 68 mg (0,08 mmol) de PdCbdppf et la solution précédente au goutte à goutte. Le milieu réactionnel est alors porté au reflux pendant 2 h, puis agité à température ambiante pendant 16 h, et enfin au reflux pendant 3 h. On additionne de l'eau et de l'acétate d'éthyle au milieu réactionnel, les deux phases sont séparées. La phase organique est lavée par de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthyicyclohexane/acétate d'éthyle (90/10 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 36 %). RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 7,78 (dd, 1H) ; 7,62 (td, 1 H) ; 7,47 (dd, 1 H), 7,41 (td, 1 H) ; 3,58 (s, CH3) ; 2,81 (t, 2H) ; 2,36 (t, 2H) ; 1 ,88 (quint, 2H).

PREPARATION XIII

Acide 2-(aminométhyl)benzènebutanoïque, méthyl ester

On prépare une solution de 176 mg (0,866 mmol) d'ester obtenu selon la préparation XII dans 15 ml de méthanol et 0,1 ml d'acide chlorhydrique 1ON. On additionne 20 mg de charbon palladié à 10 % et on agite 6 h à température ambiante sous pression atmosphérique d'hydrogène. Le milieu réactionnel est alors filtré, et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le produit brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/ méthanol (95/5 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 50 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 7,5-7,35 (m, 1H) ; 7,35-7,1 (m, 3H) ; 3,97 (s, 2H) ; 3,60 (s, CH3) ; 2,64 (t, 2H) ; 2,39 (t, 2H) ; 1 ,76 (quint, 2H).

Exemple 62 Acide 2-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzènebutanoïque, nπéthyl ester

En opérant de manière analogue à l'exemple 21 , au départ de l'ester obtenu selon la préparation XIII, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 48 %).

RMN ¹ H (DMSO, 500 MHz) δ : 8,65 (t, NH) ; 8,08-8 (m, 2H) ; 7,93 (d, 2H), 7,91 (d, 2H) ; 7,77 (d, 1 H) ; 7,73 (t, 1 H) ; 7,51 (d, 1 H) ; 7,3-7,1 (m, 6H) ; 7,05 (t, 1 H) ; 4,93 (dd, 1 H) ; 4,41 (dd, 1 H) ; 4,33 (dd, 1 H) ; 3,60 (s, CH3) ; 3,17 (dd, 1 H) ; 2,97 (dd, 1 H) ; 2,64 (t, 2H) ; 2,38 (t, 2H) ; 1 ,80 (quint, 2H).

Exemple 63

Acide 2-[[[[(2S)-2,3-dîhydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphény!]-4- yl]sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzènebutanoïque

En opérant de manière analogue à l'exemple 5, au départ de l'ester méthylique obtenu selon l'exemple 62, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 81 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ: 12,1 (si ; COOH) ; 8,67 (t, NH) ; 8,08-8 (m, 2H) ; 7,94 (d, 2H), 7,90 (d, 2H) ; 7,85-7,65 (m, 2H) ; 7,50 (d, 1 H) ; 7,3-7,1 (m, 6H) ; 7,03 (td, 1 H) ; 4,92 (dd, 1 H) ; 4,41 (dd, 1 H) ; 4,32 (dd, 1H) ; 3,17 (dd, 1 H) ; 2,96 (dd, 1 H) ; 2,63 (t, 2H) ; 2,28 (t, 2H) ; 1 ,76 (quint, 2H).

Exemple 64

2,3-dihydro-N-[(2-hydroxyphényl)méthyl]-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '- biphényl]-4-yl]sulfonyl]-(2S)-1H-indole-2-carboxamide

On prépare une solution de 100 mg (0,224 mmol) d'acide obtenu selon la préparation IV dans 2 ml de dichlorométhane puis on ajoute 47 mg

(0,246 mmol) de EDCI et 33 mg (0,246 mmol) de HOBT. Après

10 minutes sous agitation à température ambiante, on ajoute 28 mg

(0,224 mmol) de 2-(aminométhyl)phénol. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 1 heure 50 min. Le milieu est alors traité par addition de dichlorométhane et la phase organique est lavée par de l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite et on obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 99 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 9,55 (s, OH) ; 8,54 (t, NH) ; 8,1 -8 (m, 2H) ; 7,94 (d, 2H) ; 7,90 (d, 2H) ; 7,85^7,65 (m, 2H) ; 7,51 (d, 1 H) ; 7,25 (t, I H) ;

7,2-7,00 (m, 4H) ; 6,81 (dd, 1H) ; 6,73 (td, 1H) ; 4,97 (dd, 1H) ; 4,33 (dd, 1 H) ; 4,23 (dd, 1 H) ; 3,15 (dd, 1 H) ; 2,98 (dd, 1 H).

Exemple 65 2,3-dihydro-/V-[(2-cyanophényI)méthy!]-1-[[3'-(trifIuorom� �thyl)[1 ,1 '- biphényI]-4-yl]suIfonyI]-(2S)-1 H-indole-2-carboxamide

En opérant de manière analogue à l'exemple 21 , au départ de 2- (aminométhyl)benzonitrile, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide rosé (rendement = 23 %). F = 70°C.

PREPARATION XIV

Acide (3-cyanophénoxy)acétique, méthyl ester

On prépare une solution de 5,95 g (50 mmol) de 3-hydroxy-benzonitrile dans 60 ml d'acétone et on ajoute 9,2 g (60 mmol) de bromoacétate de méthyle, 6,9 g de carbonate de potassium et 0,15 g d'iodure de sodium. Le mélange est agité à la température de reflux du solvant pendant 3 heures, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous pression réduite. Le produit brut est recristallisé une première fois dans l'éther isopropylique, puis dans 30 ml d'un mélange éthanol/eau (1/1). On obtient ainsi 6 g de l'ester attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 62 %). F = 66°C.

PREPARATION XV

Acide 3-(aminométhyl)phénoxyacétique, méthyl ester, chlorhydrate

On prépare une solution de 1 ,9 g (10 mmol) d'ester méthylique de l'acide

(3-cyanophénoxy)acétique dans 60 ml de méthanol et 1 ml d'acide chlorhydrique 10 N. On ajoute 0,2 g de charbon palladié à 10 % et on agite le mélange sous atmosphère d'hydrogène, à température ambiante et à pression atmosphérique, pendant 2 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le produit brut est repris dans 10 mi de méthanoi et la solution est diluée par 50 ml d'éther éthylique. Le produit ainsi cristallisé est séparé par filtration et

séché sous pression réduite. On obtient ainsi 2 g de l'ester attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 86 %). F = 118°C.

Exemple 66

Acide [3-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(tιïf luorométhyl)[1 ,1 '-biphény«]-4- yl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phénoxy]a cétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de l'acide obtenu à la préparation IV et de l'aminé obtenue selon la préparation XV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 47 %). F = 5O°C.

Exemple 67

Acide [4-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphény!]-4- yl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phénoxy]a cétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ de l'ester méthylique de l'acide (4-aminométhyl)phénoxyacétique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 27 %).

RMN 1 H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,70 (t, NH) ; 8,03 (m, 2H) ; 7,96-7,90 (m,

4H) ; 7,88-7,80 (m, 2H) ; 7,49 (d, 1 H) ; 7,25-7,10 (m,4H) ; 7,24 (t, 1 H) ;

6,90 (d, 2H) ; 4,91 (dd, 1 H) ; 4,77 (s, 2H) ; 4,27 (m, 2H) ; 3,69 (s, 3H) ; 3,3- 3,1 (m, 1 H) ; 3,00-2,93 (m, 1 H).

PREPARATION XVI

/V-(4-cyanophényl)-β-alanine

On prépare une solution de 3,54 g (30 mmol) de 4-amino-benzonitrile dans 10 ml d'acétonitrile et on ajoute, à température de reflux du solvant,

2,16 g (30 mmol) de propiolactone. Le mélange est agité à la température de reflux du solvant pendant 18 heures, puis refroidi. Le résidu est repris à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Le précipité blanc formé est séparé par filtration et lavé par 5 ml d'éther éthylique, puis séché. On obtient ainsi 3,4 g de l'acide attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 59 %). F = 150°C.

PREPARATION XVII

λf-(4-cyanophényl)-β-aIanine, méthyl ester, chlorhydrate

On prépare une solution de 2 g (10,5 mmol) d'acide obtenu selon la préparation XVI dans 50 ml de méthanol et on ajoute, à O°C, 2,5 g (21 mmol) de chlorure de thionyle. Le mélange est ensuite agité pendant 2 heures à température de reflux du solvant, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par du toluène et à nouveau concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 2,72 g du sel d'ester attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 76 %). F = 121 °C.

PREPARATION XVIII

λA-[4-(aminométhyl)phényl]-β-aIanine, méthyl ester, dichlorhydrate

En opérant de façon analogue à la préparation XV, au départ du composé obtenu selon la préparation XVII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 99 %). F = 201 °C.

Exemple 68 λf-[4-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]- sulfonyl]-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phényl]-β-a lanïne, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du composé obtenu selon la préparation XVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 57 %). F= 61 °C.

Exemple 69

N-[4-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trîf luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phényl]-β-alanine En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ du composé obtenu selon l'exemple 68, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 62 %). F = 82°C.

PREPARATION XIX λf-(3-cyanophényI)-β-alanine

En opérant de façon analogue à la préparation XVI, au départ de 3- aminobenzonitrile, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide écru (rendement = 14 %). F= 119°C.

PREPARATION XX

λ/-(3-cyanophényl)-β-alanine, méthyl ester, chlorhydrate En opérant de façon analogue à la préparation XVII, au départ du composé obtenu selon la préparation XIX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc écru (rendement = 99 %). F = 102°C.

PREPARATION XXI

λ/-[3-(aminométhyl)phényl]-β-alanine, méthyl ester, dichlorhydrate

En opérant de façon analogue à la préparation XVIII, au départ du composé obtenu selon la préparation XX, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 84 %). RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,40 (s large, 3 H) ; 7,14 (t, 1 H) ; 6,77-6,67 (m, 3H) ; 3,89 (m, 2H) ; 3,64 (s, 3H) ; 3,39 (t, 2H) ; 2,71 (t, 2 H).

Exemple 70

N-[3-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif Iuorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4yl]- sulfonyl]-1«-ïndol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phényI]-β -aIanine, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du composé obtenu selon la préparation XXI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 25 %). F = 57°C.

Exemple 71

λK3-[[[[(2S)-2,3-d!hydro-1 -[[3'-(trlf luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1 Afindol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phényl]-β-alanine

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ du composé obtenu selon l'exemple 70, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 94 %). F= 85°C.

PREPARATION XXII λ/-(2-cyanophényl)-β-alanine, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation XVII, au départ de A/-(2- cyanophényl)-β-alanine, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 70 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 7,47-7,39 (m, 2H) ; 6,80 (d, 1 H) ; 6,66 (t, 1 H) ; 6,05 (t, 1 H) ; 3,66 (s, 3H) ; 3,44 (q, 2H) ; 2,63 (t, 2 H).

PREPARATION XXIII λA-[2-(aminométhyI)phényI]-β-aIanine, méthyl ester, chlorhydrate

En opérant de façon analogue à la préparation XV, au départ du composé obtenu selon la préparation XXII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle (rendement = 44 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,16 (s large, 3 H) ; 7,23-7,17 (m, 2H) ; 6,67 (d, 1 H) ; 6,62 (m, 1 H) ; 5,59 (s large, 1 H) ; 3,90 (s, 2H) ; 3,62 (s, 3H) ; 3,31 (t, 2H) ; 2,67 (t, 2H).

Exemple 72

N-[2-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]- sulfonyl]-1 fMndol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phényl]-β-aIanine, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du composé obtenu selon la préparation XXIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 73 %). F= 60°C.

Exempte 73

N-[2-[[[[(2S)-2,3-dihydiO-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-b!phényl]-4-y I]- sylfonfI]-l#l-indoI-2-yl]carbonyI]amino]méthfI]phényl]-β- aIanlne

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ du composé obtenu selon l'exemple 72, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 79 %). F = 94°C.

PREPARATION XXIV

Acide 3-(2-cyanophénoxy)propanoïque

En opérant de façon analogue à la préparation XVI, au départ de 2- hydroxybenzonitrile, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide brun (rendement = 90 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 12,42 (s large, 1 H) ; 7,73-7,66 (m, 2H) ; 7,29 (d, 1H) ; 7,10 (t, 1H) ; 4,36 (t, 2H) ; 2,77 (t, 2H).

PREPARATION XXV Acide 3-(2-cyanophénoxy)propanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation XVII, au départ du composé obtenu selon la préparation XXIV, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 50 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 7,73-7,63 (m, 2H) ; 7,29 (d, 1 H) ; 7,10 (t, 1 H) ; 4,36 (t, 2H) ; 3,64 (s, 3H) ; 2,86 (t, 2H).

PREPARATION XXVI

Acide 3-[2-(aminométhyl)phénoxy]propanoïque, méthyl ester, chlorhydrate En opérant de façon analogue à la préparation XV, au départ du composé obtenu selon la préparation XXV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc écru (rendement = 54 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,2 (s large, 3H) ; 7,41 -7,34 (m, 2H) ; 7,3 (d, 1H) ; 7,02 (t, 1 H) ; 4,26 (t, 2H) ; 3,91 (s, 2H) ; 3,65 (s, 3H) ; 2.88 (t, 2H).

Exemple 74

Acide 3-[2-[[[[(2S)-2,3-dlhydro-1-[[3 ^l -(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]

-4-fl]syIfonyI]-1W-indol-2-yI]carbonfl]amino]ιnéthfI]ph énoxy] propanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du composé obtenu selon la préparation XXVI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 25 %). F = 131°C.

Exemple 75

Acide 3-[2-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif Iuorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]suIfonyI]-1 H-indol-2-yI]carbonyI]amino]méthyI]phénoxy]- propanoïque On prépare un mélange de 22 mg (0,52 mmol) de lithine et 53 mg (1 ,57 mmol) d'eau oxygénée à 30 % dans 2 ml de THF (tétrahydrofurane) et on ajoute une solution de 278 mg (0,43 mmol) du composé obtenu selon l'exemple 74 dans 2 ml de THF. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 heures, puis acidifié à l'aide d'une solution diluée d'acide chlorhydrique et extrait par 25 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (9/1 ; v/v). On obtient ainsi 141 mg de l'acide attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 52 %). F = 100°C.

PREPARATION XXVII

Acide [[3-[[bis[(1 ,1 -diméthyléthoxy)carbonyl]amino]méthyl]phényl]- thio]acétique, méthyl ester

On prépare une suspension de 44 mg (1 ,1 mmol) d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile dans 8 ml de diméthylformamide (DMF) et on ajoute 238 mg (1 ,1 mmol) d'iminodicarboxylate de di-f-butyle. Le mélange réactionnel est agité à 60°C pendant 30 mn puis refroidi à température ambiante. On ajoute alors une solution de 230 mg (1 mmol) d'ester méthylique de l'acide [3-(chlorométhyl)phénylthio]acétique dans 3 ml de DMF. Le milieu réactionnel est agité à 50°C pendant 90 mn, puis refroidi et versé sur 30 ml d'eau. La phase aqueuse obtenue est extraite par l'acétate d'éthyle (2 fois) et les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange

toluène/acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). On obtient ainsi 300 mg du composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 73 %). RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 7,34-7,25 (m, 1 H) ; 7,18 (s, 1H) ; 7,07 (d, 1 H) ; 4,64 (s, 2H) ; 3,86 (s, 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 1 ,39 (s, 18).

PREPARATION XXVlII

Acide [[3-(aminométhyl)phényl]thio]acétique, méthyl ester

On prépare une solution de 290 mg (0,7 mmol) du composé obtenu selon la préparation XXVII dans 4 ml de dioxane saturé de chlorure d'hydrogène. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le produit brut est cristallisé par trituration dans Péther éthylique. On obtient ainsi 150 mg du composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 88 %). F = 72°C.

Exemple 76

Acide [[3-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1 H-indol-2-yl3carbonyl]amino]méthyl]phényl3thio]- acétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du composé obtenu selon la préparation XXVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 63 %). F = 51 °C.

Exemple 77

Acide [[3-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phényl]th io]- acétique En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ du composé obtenu selon l'exemple 76, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %). F = 75°C.

Exemple 78

Acide ^[[[[(aSî-2,3-dihydro-i-fP'-ttrifluorométhyljπ^ '-biphénylH- yl]suIfonyl]-1H-indol-2-yI]carbonyI]amino]méthyI]benzoïque , méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 4-(aminométhyl)benzoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 51 %). F = 70°C.

Exemple 79

Acide 4-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1 λy-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ du composé obtenu selon l'exemple 78, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 50 %). F = 120°C.

Exemple 80

Acide 3-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 3-(aminométhyl)benzoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 56 %). F = 5O°C.

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,84 (t, NH) ; 8,03 (m, 2H) ; 7,96-7,75 (m, 8H) ; 7,56-748 (m, 3H) ; 7,25 (t, 1 H) ; 7,14 (d, 1 H) ; 7,05 (t, 1 H) ; 4,921 (dd, 1 H) ; 4,41 (m, 2H) ; 3,84 (s, 3H) ; 3,2-3,1 (m, 1 H) ; 3,0-2,93 (m, 1 H).

Exemple 81

Acide 3-[[[[(2^-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 ^* -biphényl]-4-yl]- sulfonyl]-1 H-indol-2-yI]carbonyI]amino]méthyl]benzoïqoe En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ du composé obtenu selon l'exemple 80, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 82 %). F = 96°C.

PREPARATION XXIX

Acide 2-(aminométhyl)benzoïque, 1,1-diméthyléthyI ester, chlorhydrate

En opérant de façon analogue à la préparation XV au départ de l'ester t- butylique de l'acide 2-cyanobenzoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 87 %). F = 177°C.

Exemple 82 Acide 2-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1,1 '-biphényl]-4- yl]suifonyl]-1 H-indoI-2-yI]carbonyI]amino]méthyI]benzoïque, 1,1- diméthyléthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du composé obtenu selon la préparation XXIX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 69 %). F = 68°C.

Exemple 83

Acide 2-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3"-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényI]-4-y!]- sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 25, au départ du composé obtenu selon l'exemple 82, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 90 %). F = 118°C.

Exemple 84

Acide 4-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifIuorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]- sulfonyl]-1 H-îndol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 4-(aminométhyl)-benzèneacétique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 83 %).

F = 120°C.

Exemple 85

Acide 4-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]- sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ du composé obtenu selon l'exemple 84, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 56 %). F = 9O°C.

Exemple 85a Acide 4-[[[[(2S)-2,3-dihydrO«1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1, 1 '-biphényl]-4-yl]- sulfonyl]-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacét ique, sel de potassium

On prépare une solution de 250 mg (0,42 mmol) de l'acide obtenu selon l'exemple 85 dans 1 ml d'acétonitrile et on ajoute 0,84 ml d'une solution aqueuse de potasse 0,5N. Le mélange est agité 1 heure à température ambiante puis dilué par 10 ml d'eau pure et lyophilisé. On obtient ainsi le sel attendu sous forme d'une poudre blanche. F = 150-160°C.

Exemple 85b Acide 4-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(IrIf luorométhyl)[1 ,1 '-biphénylH-yl]- sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique, sel de diéthanolamine

En opérant de façon analogue à l'exemple 85a, avec de la diéthanolamine, on obtient le sel attendu sous forme d'une poudre blanche. F = 55-60°C.

Exemple 85c

Acide 4-[[[[(2^-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphénylH-yt]- sulfonyl3-1H-indol-2-yl]carbonyl]amîno]méthyl]benzèneacé tique, sel de choline

En opérant de façon analogue à l'exemple 85a, avec une solution d'hydroxyde de choline dans le méthanol, on obtient le sel attendu sous forme d'une poudre blanche. F = 75-80°C.

Exemple 85d

Acide 4-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényI]-4-y!]- sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyI]amino]méthyl]benzèneacétique, sel de TRIS En opérant de façon analogue à l'exemple 85a, avec du 2-amino-2- (hydroxyméthyl)-1 ,3-propanediol, on obtient le sel attendu sous forme d'une poudre blanche. F = 66-70°C.

Exemple 86

Acide 3-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yI]- sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 3-(aminométhyl)benzène- acétique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 66 %). F = 60°C.

Exemple 87

Acide 3-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphénylH-yl]- sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ du composé obtenu selon l'exemple 86, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 62 %). F = 8O°C.

PREPARATION XXX

Acide 4-(aminométhyl)benzènepropanoïque, méthyl ester, chlorhydrate

En opérant de façon analogue à la préparation XV au départ de l'ester méthylique de l'acide (2£)-3-(4-cyanophényI)-2-propènoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 72 %). F = 215°C.

Exemple 88

Acide 4-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif Iuorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yI]- sulfonyl]-1 H-indoI-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzène propanoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du composé obtenu selon la préparation XXX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 91 %). F = 61 °C.

Exemple 89

Acide 4-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yI]- sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzène propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ du composé obtenu selon l'exemple 88, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 53 %). F = 85°C

Exemple 90 Acide 3-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényI]-4-yl]- sulfonyl]-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzènepropa noïque, éthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 3-[3-(aminométhyl)benzène]propanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 51 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,73 (t, NH) ; 8,02 (m, 2H) ; 7,93 (m, 4H) ; 7,77-7,72 (m, 2H) ; 7,50 (d, 1 H) ; 7,25-7,03 (m, 7H) ; 4,91 (dd, 1 H) ; 4,31 (d, 2H) ; 4,02 (q, 2H) ; 3,2-2,9 (m, 2H) ; 2,81 (t, 2H) ; 2,58 (t, 2H) ; 1 ,14 (t, 3H).

Exemple 91

Acide 3-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphény i]-4- fl]syIfonyi]-1W-indol-2-fl]carbonyl]afnino]métliyl]beri2èn e propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ du composé obtenu selon l'exemple 90, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 81 %). F = 135°C.

PREPARATION XXXI

Acide 2-(aminométhyl)benzènepropanoïque, éthyl ester, chlorhydrate

En opérant de façon analogue à la préparation XXX au départ de l'ester éthylique de l'acide (2£)-3-(2-cyanophényl)-2-propènoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 40 %). F = 107-110°C.

Exemple 92

Acide 2-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3 ^l -(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]- sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzène propanoïque, éthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 60 %). F = 48°C.

Exemple 93

Acide 2-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]- sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzène propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ du composé obtenu selon l'exemple 92, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 77 %). F = 94°C.

PREPARATION XXXII

Acide 4-[4-[[bis[(1 ,1 -diméthyléthoxy)carbonyl]amino]méthyl]phényl]- butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à Ia préparation XXVH au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-(chlorométhyl)benzènebutanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 36 %).

RMN ¹ H (DMSO ₁ 250 MHz) δ : 7,14 (s, 4H) ; 4,66 (s, 2H) ; 3,56 (s, 3H) ; 2,56 (t, 2H) ; 2,27 (t, 2H) ; 1 ,79 (q, 2H) ; 1 ,39 (s, 18H).

PREPARATION XXXIH Acide 4-(aminométhyl)benzènebutanoïque, méthyl ester, chlorhydrate

En opérant de façon analogue à la préparation XXVIlI au départ du composé obtenu selon la préparation XXXII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 80 %). F = 205°C.

Exemple 94

Acide 4-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-bîphényl]-4-yl]- sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzènebutanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 71 %). F = 55°C.

Exemple 95

Acide 4-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]- sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzènebutanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ du composé obtenu selon l'exemple 94, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 91 %). F = 75°C.

PREPARATION XXXIV Acide 3-(aminométhyl)benzènebutanoïque, méthyl ester, chlorhydrate

En opérant de façon analogue à la préparation XV au départ de l'ester méthyliquβ de l'acide 3-cyanobenzènebutanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 84 %). F = 90°C.

Exemple 96

Acide 3-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphény!]-4- yI]suIfonyl]-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyI]benzènebu tanoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXIV, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 81 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,72 (t, NH) ; 8,02 (m, 2H) ; 7,93 (m, 4H) ;

7,78-7,72 (m, 2H) ; 7,50 (d, 1 H) ; 7,25-7,03 (m, 7H) ; 4,91 (dd, 1 H) ; 4,31 (d, 2H) ; 3,57 (s, 3H) ; 3,2-3,1 (m, 1H) ; 3,0-294 (m, 1H) ; 2,55 (t, 2H) ;

2,32 (t, 2H) ; 1 ,80 (m, 2H).

Exemple 97

Acide 3-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trïf luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]- sulfonyl]-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzènebutan oïque En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ du composé obtenu selon l'exemple 96, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 92 %). F = 76°C.

PREPARATION XXXV

Chlorure de l'acide (2^-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1,1'- biphényI]-4-yI]sulfonyl]-1H-indole-2-carboxyIique.

En opérant de façon analogue à la préparation Vl, au départ de l'acide obtenu selon la préparation IV, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 98 %).

PREPARATION XXXVI

Acide 4-[2-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]éthoxy]benzène acétique, 1,1-diméthyIéthyl ester

On refroidit à -30°C une solution de 3 g (9,1 mmol) d'acide 4-[2-[[(phényl- méthoxy)carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique dans 60 ml de chloroforme et on ajoute 1 ,18 g (10,9 mmol) de chloroformiate d'éthyle et 1 ,52 ml (10,9 mmol) de triéthylamine. Le mélange est agité pendant 1 heure à -3O°C, et on ajoute ensuite 1 ,63 g (22 mmol) de t-butanol et 1 ,52 ml (10,9 mmol) de triéthylamine. Le mélange est agité pendant

16 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris dans 100 ml d'acétate d'éthyle et la phase organique obtenue est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthylcyclohexane (1/1 ; v/v). On obtient ainsi 930 mg du composé attendu (rendement = 26 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 7,46 (t, 1 H); 7,38-7,28 (m, 5H); 7,13 (d, 2H); 6,86 (d, 2H); 5,03 (s, 2H); 3,96 (t, 2H); 3,45 (s, 2H); 3,36 (q, 2H); 1 ,38 (s, 9H).

PREPARATION XXXVII

Acide 4-[2-(amino)éthoxy]benzèneacétique, 1,1-diméthyléthyl ester

On ajoute 91 mg de charbon palladié à 10 % à une solution de 910 mg (2,36 mmol) du composé obtenu selon la préparation XXXVI dans 15 ml de THF et 1 ml d'eau et on agite ce mélange sous atmosphère d'hydrogène, à température ambiante et pression atmosphérique pendant

1 heure. Le catalyseur est ensuite éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 575 mg du produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 97 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 7,15 (d, 2H); 6,93 (d, 2H); 3,91 (t, 2H); 6,89 (d, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,45 (s, 2H); 1 ,38 (s, 9H); (protons NH2 non visibles).

Exemple 98 Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yI]sulfonyl]-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneac étique, 1,1-dïméthyléthyI ester

On prépare une solution de 1 ,1 g (2,35 mmol) du chlorure d'acide obtenu selon la préparation XXXV dans 15 ml de dichlorométhane et on ajoute 575 mg (4,72 mmol) d'aminé obtenue selon la préparation XXXVII et

0,658 ml de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant

3 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (9/1 v/v). On obtient ainsi 1 ,2 g du composé attendu sous forme d'un solide amorphe beige (rendement = 77 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) O : 8,42 (t, 1 H); 8,02 (m, 2H); 7,95-7,72 (m, 6H); 7,48 (d, 1 H); 7,16-7,11 (m, 5H); 7,03 (t, 1 H); 6,89 (d,2H); 4,89 (dd, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,57-3,42 (m, 4H); 3,20-2,89 (m, 2H); 1 ,38 (s, 9H).

Exemple 99

Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphény!]-4- yl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneac étique

En opérant de façon analogue à l'exemple 25, au départ du composé obtenu selon l'exemple 98, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 97 %). F = 112-113°C.

Exemple 100

Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(tιïf luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzoïque

On prépare une solution de 233 mg (1 ,288 mmol) d'acide 4-(2- aminoéthoxy)benzoïque dans 3,73 ml d'eau et 2,13 ml de triéthylamine. On ajoute ensuite, à température ambiante, 12,8 ml d'acétonitrile puis 300 mg (0,644 mmol) du chlorure d'acide obtenu selon la préparation XXXV en solution dans 2,13 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris dans du dichlorométhane et lavé par une solution à 3 % d'acide acétique. La phase organique est concentrée sous pression réduite et le produit brut obtenu est purifié par chromatographie en phase inverse sur silice greffée RP18, en éluant à l'aide d'un mélange acétonitrile/eau (55/45; v/v). On obtient ainsi 350 mg du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 89 %). F = 95-100°C.

Exemple 101

Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-d ihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 _» 1 '-biphény l]-4- yl]su!fonyl]~1 H-indol-2-yl]carbonyI]amino]étlif I]benzèneacétiqye, 1,1- diméthyléthyl ester On prépare une solution de 177 mg (0,75 mmol) d'ester f-butylique de l'acide 4-(2-aminoéthyI)benzèneacétique dans 3 ml de dichlorométhane.

On ajoute ensuite, à température ambiante, 385 mg (équivalent à 1 mmol) de morpholine supportée sur copolymère styrène-divinylbenzène, puis 350 mg (0,75 mmol) du chlorure d'acide obtenu selon la préparation XXXV en solution dans 2,13 ml de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à température ambiante puis filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice, en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (8/2 v/v). On obtient ainsi 430 mg du produit attendu sous forme d'une huile (rendement = 95 %). RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,23 (t, 1 H); 8,02-7,72 (m, 8H); 7,49 (d, 1 H); 7,25 (t, 1 H); 7,13-7,11 (m, 5H); 7,03 (t, 1 H); 4,80 (dd, 1 H); 3,50 (s, 2H); 3,38-3,29 (m, 2H); 3,07 (dd, 1 H); 2,84 (dd, 1 H); 2,72 (t, 2H); 1 ,39 (s, 9H).

Exemple 102

Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif iuorométhyl)[1 ,1 '-biphény[]-4- yl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthyl]benzèneac� �tique

En opérant de façon analogue à l'exemple 25, au départ du composé obtenu selon l'exemple 101 , on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 69 %). F = 110°C.

Exemple 103

Acide 3-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphénylH- yl]suifony!]-1 f#-indol-2-yI]carbonyl]amino]éthyl]benzèneacétique, 1,1- diméthyléthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 98, au départ d'ester t- butylique de l'acide 3-(2-aminoéthyl)benzèneacétique, on obtient le produit attendu sous forme d'une pâte blanche (rendement = 95 %). RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,26 (t, 1 H); 8,03-7,72 (m, 8H); 7,49 (d, 1 H); 7,25-7,03 (m, 7H); 4,81 (dd, 1 H); 3,51 (s, 2H); 3,36-3,30 (m, 2H); 3,21 (dd, 1 H); 2,90 (dd, 1 H); 2,73 (t, 2H); 1 ,38 (s, 9H),

Exemple 104 Acide 3-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trlf loorométhf l)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1 ^indol-2-yl]carbonyl]amino]éthyl]benzèneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 25, au départ du composé obtenu selon l'exemple 103, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 84 %). F = 90°C.

Exemple 105

(aSî-a,3-dihydro-λf-ia^^pyridinyloxyïéthyπ-i-ttS'-tt rifluorométhyl) [1 ,1 '-bîphényl]-4-yI]sulfonyl]-1 H-indoIe-2-carboxamide

En opérant de façon analogue à l'exemple 98, au départ de 2-(4- pyridinyloxy)éthanamine, on obtient le produit attendu sous forme d'une pâte blanche (rendement = 37 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,45 (t, 1 H); 8,39-8,36 (m, 2H); 8,03-7,72 (m, 8H); 7,48 (d, 1 H); 7,27 (t, 1 H); 7,13 (d, 1 H); 7,03 (d, 1 H); 6,98-6,95 (m, 2H); 4,87 (dd, 1H); 4,13 (t, 2H); 3,61-3,44 (m, 2H); 3,15 (dd, 1 H); 2,93 (dd, 1 H).

Exemple 106

(2S)-2,3-dihydro-/V-[2-(3-pyridinyloxy)éthyI]-1-[[3 ^l -(trifluorométhyl) [1 ,1 '-biphényl]-4-yl]sulfonyl]-1 AY-indole-2-carboxamide En opérant de façon analogue à l'exemple 98, au départ de 2-(3- pyridinyloxy)éthanamine, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 63 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,48 (t, 1 H); 8,30 (dd, 1 H); 8,17 (m, 1 H);

8,03-7,65 (m, 8H); 7,50-7,02 (m, 6H); 4,89 (dd, 1H); 4,12 (t, 2H); 3,58-3,50 (m, 2H); 3,15 (dd, 1 H); 2,93 (dd, 1 H).

Exemple 107

Acide γ- [[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif Iuorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yI] sulfonyI]-1 H-indoI-2-yl]carbonyl]amino]-(γf^-benzènepentanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 100, au départ d'acide γ(R)- aminobenzènepentanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 50 %).

F = 82-84°C.

Exemple 108

Acide α-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif Iuorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl] sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzènepropanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 100, au départ d'acide α-(aminométhyi)benzènepropanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 48 %). F = 85-9O°C.

Exemple 109 Acide 7-[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl] sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]heptanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 100, au départ d'acide 7- aminoheptanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 14 %). F = 65-7O°C.

Exemple 110

Acide 9-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trîf luorométhyl)[1 ,1 "-biphényl]-4-yl] sulfonyl]-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]nonanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 100, au départ d'acide 9- aminononanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 23 %). F = 6O°C.

Exemple 111

Acide β-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényI]-4-yl] sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzènepropanoïque

On prépare un mélange de 38,5 mg (0,215 mmol) d'acide β-

(aminométhyi)benzènepropanoïque, 2 ml de THF, 23 mg (0,217 mmol) de carbonate de sodium et 0,7 mg (0,02mmol) de bromure de dodécyltriméthyiammonium. Le mélange est agité pendant 5 mn à température ambiante et on ajoute 100 mg (0,215 mmol) du chlorure d'acide obtenu selon Ia préparation XXXV. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures, puis à température de reflux du solvant pendant 16 heures, puis refroidi et filtré. Le solide résiduel est lavé avec 5 ml de THF et les filtrats rassemblés sont concentrés sous

pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie en phase inverse sur silice greffée RP18 en éluant à l'aide d'un mélange eau/acétonitrile (45/55 v/v). On obtient ainsi 26 mg du composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 20 %). F = 90°C.

Exemple 112

Acide β-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(tιïf Iuorométhyl)[1 ,1 '-biphénylH-yH- sulf onyl]-1 H-indoI-2-yl]carbonyl]amino]-(βS)-benzènebutanoïque, 1,1- diméthyléthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 98, au départ d'ester t- butylique de l'acide (βs)-β-aminobenzènebutanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 67 %). F = 5O°C.

Exemple 113

Acide β-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-bîphényl]-4-yl]- sulfonyl]-1 W-indol-2-yl]carbonyl]amino]-(βS)-benzènebutanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 25, au départ du composé obtenu selon l'exemple 112, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %). F = 78-82°C.

PREPARATION XXXVIII Acide 5-(4-cyanophénoxy)pentanoïque , méthyl ester

On prépare une solution de 408,6 mg (3,43 mmol) de 4-hydroxy- benzonitrile dans 15 ml d'acétonitrile et on ajoute 1 ,12 g (3,43 mmol) de carbonate de césium, puis 803 mg (4,12 mmol) d'ester méthylique de l'acide 5-bromopentanoïque. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris dans l'acétate d'éthyle et la phase organique obtenue est lavée à l'eau, puis séchée et concentrée. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthylcycloliexane (6/4 v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide pâteux (rendement = 71 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ ; 7,78-7,72 (m, 2H); 7,12-7,06 (m, 2H); 4,06 (t, 2H); 3,58 (s, 3H); 2,38 (t, 2H); 1 ,78-1 ,63 (m, 4H).

PREPARATION XXXIX Acide 5-[4-(aminométhyl)phénoxy]pentanoïque , méthyl ester (chlorhydrate)

En opérant de façon analogue à la préparation XV, en présence d'acide chlorhydrique, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 83 %).

F = 198-200°C.

Exemple 114

Acide 5-[4-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1 Wndol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phénoxy] pentanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 98, au départ du composé obtenu selon la préparation XXXIX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %). F = 5O°C.

Exemple 115

Acide 5-[4-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1 «-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phénoxy] pentanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ du composé obtenu selon l'exemple 114, on obtient l'acide attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %). F = 70°C.

PREPARATION XL

Acide 4-(3-cyanophénoxy)butanoïque , méthyl ester En opérant de façon analogue à Ia préparation XXXVIIi, au départ de 3- hydroxybenzonitrile et d'ester méthylique de l'acide 4-bromobutanoïque, on obtient l'ester attendu sous forme d'un liquide orange (rendement = 98 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 7,49 (t, 1 H); 7,40-7,37 (m, 2H); 7,29-7,22 (m, 1 H); 4,05 (t, 2H); 3,60 (s, 3H); 2,51-2,45 (m, 2H); 2,05-1 ,93 (m, 2H).

PREPARATION XLI Acide 4-[3-(aminométhyl)phénoxy]butanoïque , méthyl ester (chlorhydrate)

En opérant de façon analogue à la préparation XXXIX, au départ du composé obtenu selon la préparation XL, on obtient l'ester attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 87 %). F = 104°C.

Exemple 116

Acide 4-[3-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhy l)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl3-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phénoxy] butanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 98, au départ du composé obtenu selon la préparation XLI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 96 %). F = 50°C.

Exemple 117

Acide 4-[3-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yI]suIfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]rnéthyl]phénoxy] butanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ du composé obtenu selon l'exemple 116, on obtient l'acide attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 97 %). F = 70°C.

PREPARATION XLII

Acide 2-(2-aminoéthoxy)benzèneacétique , 1-méthyléthyf ester

(chlorhydrate)

On prépare une solution de 865 mg (4,45 mmol) d'ester isopropylique de l'acide 2-hydroxybenzèneacétique dans 5 ml d'acétonitrîle et on ajoute 1 ,45 g (4,45 mmol) de carbonate de césium. Le mélange est agité pendant 10 mn à température ambiante, puis on ajoute 500 mg

(2,23 mmol) de (2-bromoéthyl)carbamate de f-butyle. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est ensuite traité par 4,7 ml d'acide trifiuoroacétique pendant 2 heures à température ambiante, puis dilué avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. Le mélange est neutralisé par une solution de soude et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée partiellement sous pression réduite. Le produit brut est fixé sur une silice greffée sulfonique (Varian Megabond SCX) et relargué par une solution d'ammoniaque dans le méthanol. Le produit attendu est obtenu sous forme de base par concentration du liquide d'élution, puis salifié par une solution de chlorure d'hydrogène dans l'éther éthylique. On obtient ainsi le sel attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 61 %). RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,21 (s, 3H); 7,28-7,17 (m, 2H); 7,00-6,91 (m, 2H); 4,90 (hep, 1 H); 4,17 (t, 2H; 3,60 (s, 2H); 3,15 (hex, 2H); 1 ,18 (d, 6H).

Exemple 118

Acide 2-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yI]suIfonyl]-1 H-indol-2-yI]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique, 1-méthyléthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 98, au départ du composé obtenu selon la préparation XLII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 92 %). RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,32 (t, 1 H); 8,02-7,72 (m, 8H); 7,51 (d, 1 H); 7,25-6,89 (m, 7H); 4,93-4,83 (m, 2H); 4,01 (t, 2H); 3,57-3,39 (m, 4H); 3,20-2,92 (m, 2H); 1 ,16 (d, 6H).

Exemple 119 Acide 2-[2-[[[(2S)-2,3-d!hydro-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyI]-1H-ïndol-2-yI]carbonyI]amino]éthoxy]benzènea eétJque

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ du composé obtenu selon l'exemple 118, on obtient te produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 52 %). F = 131 -134°C.

Exemple 120

^-[^-[(diméthylaminoJcarbonyllphényllméthyll^jS-dihydro-i -ItS ¹ - (trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yI]sulfonyI]-(2S)-1 H-indoIe-2- carboxamide En opérant de façon analogue à l'exemple 98, au départ de A- (aminométhyl)-λ/,A/-diméthyl-benzènecarboxamide, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 54 %). F = 70°C.

PREPARATION XLIII

Acide 4-(3-bromophénoxy)butanoïque, 1 ,1-diméthyléthyl ester

On place, dans un réacteur résistant à la pression, 1 ,3 g d'acide 4-(3- bromophénoxy)butanoïque, 8 ml d'isobutène liquide et 2 gouttes d'acide sulfurique. Le réacteur est fermé et agité à température ambiante pendant 16 heures. La pression résiduelle est libérée doucement et le produit est repris par de l'acétate d'éthyle et une solution de bicarbonate de sodium. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi l'ester attendu sous forme d'un liquide incolore (rendement = 94 %). RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 7,26-7,21 (m, 1 H); 7,13-7,09 (m, 2H); 6,96-6,92 (m, 1 H); 3,98 (t, 2H); 2,34 (t, 2H); 1 ,95-1 ,86 (m, 2H); 1 ,41 (s, 9H).

PREPARATION XLIV Acide 4-[3-[(E)-2-(1 ,3-dîhydro-1 ,3-dioxo-2f/-isoindol-2-yl)éthenyl] phénoxy]butanoïque 1,1-diméthyléthyl ester

On prépare un mélange de 342 mg (1 ,98 mmol) de N-(2- éthényl)phtalimide, 620 mg (1 ,98 mmol) d'ester obtenu selon la préparation XLIII, 13,3 mg (0,06 mmol) d'acétate de palladium, 450 μl (2,5 mmol) de diisopropyléthylamine, 53 μl (022 mmol) de tri-f- butylphosphine dans 8 ml d'acétonitrile et on chauffe ce mélange par micro-ondes pendant 20 mn à 150°C. Après élimination du solvant, le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (95/5 v/v). On obtient ainsi 568 mg du composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 70 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ ; 7,96-7,87 (m, 4H); 7,47-7,06 (m, 5H); 6,85-6,82 (m, 1 H); 4,02 (t, 2H); 2,38 (t, 2H); 1 ,98-1 ,92 (m, 2H); 1 ,42 (s, 9H).

PREPARATION XLV

Acide 4-[3-[2-(1 ,3-dihydro-1 ,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)éthyl] phénoxyjbutanoïque 1,1-dîméthyIéthyI ester

On prépare une solution de 565 mg (1 ,38 mmol) du composé obtenu selon la préparation XLIV dans 8 ml de THF et 2 ml d'éthanol et on ajoute 209 mg de charbon palladié à 10 %. Ce mélange est hydrogéné sous

3500 hPa à température ambiante puis filtré et concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 536 mg du composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 94 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 7,87-7,80 (m, 4H); 7,17-7,11 (m, 1 H); 6,74-6,71 (m, 3H); 3,92-3,76 (m, 4H); 2,88 (t, 2H); 2,30 (t, 2H); 1 ,91-1 ,82

(m, 2H); 1 ,39 (s, 9H).

PREPARATION XLVI

Acide 4-[3-[2-(amino)éthyl]phénoxy]butanoïque 1 ,1-diméthyléthyl ester

On prépare une solution de 250 mg (0,63 mmol) du composé obtenu selon la préparation XLV dans 2,5 ml d'éthanol et on ajoute 230 mg

(0,46 mmol) d'hydrate d'hydrazine. Ce mélange est chauffé pendant

30 mn à reflux du solvant puis filtré et concentré sous pression. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5 v/v) avec 1 % d'ammoniaque.

On obtient ainsi 244 mg du composé attendu sous forme d'une huile.

(rendement = 67 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 7,20-7,13 (m, 1 H); 6,76-6,70 (m, 3H); 3,94 (t, 2H); 2,74 (m, 2H); 2,58 (t, 2H); 2,35 (t, 2H); 1 ,96-1 ,88 (m, 2H); 1 ,39 (s,

9H).

Exemple 121

Acide 4-[3-[2-[[[(2S)-2,3-d.hydro-1 -p'-ftrif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]- 4-yl]sulfonyl]-1 /f indol-2-yl]carbonyl]amino]éthyl]phénoxy] bytanoïqye, 1 ,1-diméthyléthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 98, au départ du composé obtenu selon la préparation XLVI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 88 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,26 (t, 1 H); 8,03-7,72 (m, 8H); 7,49 (d, 1 H); 7,30-7,00 (m, 4H); 6,78-6,73 (m, 3H); 4,81 (dd, 1 H); 3,94 (t, 2H); 3,42-3,30 (m, 2H); 3,06 (dd, 1 H); 2,85 (dd, 1 H); 2,71 (t, 2H); 2,35 (t, 2H); 1 ,93-1 ,88 (m, 2H); 1 ,37 (s, 9H).

Exemple 122 Acide 4-[3-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3HtrifIuorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]- 4-yl]suIfonyl]-1H-indol-2-yI]carbonyl]amino]éthyl]phénoxy] butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 25, au départ du composé obtenu selon l'exemple 121 , on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 89 %). F = 7O°C.

En opérant de façon analogue aux préparations XLIII à XLVI, au départ de l'acide 3-(3-bromophénoxy)propanoïque, on obtient successivement les composés suivants :

PREPARATION XLVII

Acide 3-(3-bromophénoxy)propanoïque, 1 ,1-diméthyléthyl ester

Liquide incolore (rendement = 98 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 7,24 (t, 1H); 7,14-7,11 (m, 2H); 6,96-6,92 (m, 1 H); 4,17 (t, 2H); 2,65 (t, 2H); 1 ,40 (s, 9H).

PREPARATION XLVIII

Acide 3-[3-[(E)-2-(1 ,3-dihydro-1 ,3-dioxo-2H-isoindoi-2-yl)éthenyl] phénoxyjpropanoïque 1,1-diméthyléthyl ester Solide jaune (rendement = 21 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 7,96-7,87 (m, 4H); 7,47-7,07 (m, 5H) ;

6,86-6,81 (m, 1 H); 4,21 (t, 2H); 2,67 (t, 2H); 1 ,42 (s, 9H).

PREPARATION IL Acide 3-[3-[2-(1 ,3-dihydro-1 ,3-dioxo-2Af isoindol-2-y l)éthyl]phénoxy ]- propanoïque 1,1-diméthyléthyl ester

Huile incolore (rendement = 98 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 7,84-7,81 (m, 4H); 7,15 (t, 1 H); 6,76-6,71

(m, 3H); 4,07 (t, 2H); 3,81 (t, 2H); 2,89 (t, 2H); 2,61 (t, 2H); 1 ,39 (s, 9H).

PREPARATION L

Acide 3-[3-[2-(amino)éthyl]phénoxy]propanoïque 1 ,1-diméthyléthyl ester

Huile incolore (rendement = 91 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 7,20-7,14 (m, 1H); 6,78-6,71 (m, 3H); 4,13 (t, 2H); 2,74 (m, 2H); 2,66-2,56 (m, 4H); 1 ,39 (s, 9H).

Exemple 123

Acide 3-[3-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif Iuorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]- 4-yl]sulfonyl]-1 H-indoI-2-yI]carbonyI]amino]éthyl]phénoxy] propanoïque, 1,1-diméthyléthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 98, au départ du composé obtenu selon la préparation L, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 81 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,23 (t, 1H); 8,02-7,72 (m, 8H); 7,48 (d, 1 H); 7,30-7,11 (m, 3H); 7,02 (t, 1 H); 6,77-6,74 (m, 3H); 4,80 (dd, 1 H); 4,13 (t, 2H); 3,39-3,31 (m, 2H); 3,08 (dd, 1 H); 2,85 (dd, 1 H); 2,73-2,62 (m, 4H); 1 ,39 (s, 9H).

Exemple 124 Acide 3-[3-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif Iuorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]- 4-yI]sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthyI]phénoxy] propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 25, au départ du composé obtenu selon l'exemple 123, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 45 %).

F = 78°C.

PREPARATION LI

Acide 4-[4-[2-(amino)éthy l]phénoxf]bytanoïqye _s méthyl ester (chlorhydrate)

En opérant de façon analogue à la préparation XV, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-[4-(cyanométhyl)phénoxy]butanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 68 %).

F = 168-172 °C.

Exemple 125

Acide 4-[442-[[[(2S)-2,3-dihydro-H[3MtrifIuorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-

4-yI]sulfonyl]-1ff-indoI-2-yl]carbonyI]amino]éthyl]phén oxy] butanoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 98, au départ du composé obtenu selon la préparation Ll, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,18 (t, 1H); 8,03-7,72 (m, 8H); 7,49 (d, 1 H); 7,26 (t, 1 H); 7,13-7,01 (m, 4H); 6,80 (d, 2H); 4,80 (dd, 1 H); 3,94 (t, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,40-3,30 (m, 2H); 3,04 (dd, 1 H); 2,85 (dd, 1 H); 2,66 (t, 2H); 2,46 (t, 2H); 2,00-1 ,89 (m, 2H).

Exemple 126

Acide 4-[4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]- 4-yl]sulf onylj-1 Wndol-2-yl3carbonyl]amino]éthyl]phénoxy] butanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ du composé obtenu selon l'exemple 125, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 75 %). F = 70°C.

PREPARATION LII

Acide 3-[4-[2-(amino)éthyl]phénoxy]propanoïque (chlorhydrate)

En opérant de façon analogue à la préparation XV, au départ de l'acide 3- [4-(cyanométhyl)phénoxy]propanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 23 %).

F = 216°α

Exemple 127

Acide 3-[4-[2-[[[(2^-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifiuorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-

4-yl3sulfonyl]-1H-indol-2-yl]carbonyI]amino]éthyI]phéno xy] propanoïque On prépare une solution de 115 mg (0,47 mmol) du composé obtenu selon la préparation LII dans 1 ,3 ml d'eau et on ajoute 777 μl de triéthylamine et 4,7 ml d'acétonitrile. On ajoute enfin, sous agitation et à température ambiante, 240, 9 mg (0,51 mmol) du chlorure d'acide obtenu selon la préparation XXXV en solution dans 2 ml d'acétonitrile. Le milieu réactionnel est agité 30 mn puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par de l'eau légèrement acidifiée et de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée, lavée à l'eau puis séchée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (95/5 v/v) avec 1% d'acide acétique. On obtient ainsi 144 mg du composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 48 %). F = 7O°C.

PREPARATION LiII

Acide 5-[3-(aminométhyl)phénoxy]pentanoïque, méthyl ester (chlorhydrate)

En opérant de façon analogue à la préparation XV, au départ de l'ester méthylique de l'acide 5-(3-cyanophénoxy)pentanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 94 %). F = 94-98°C.

Exemple 128

Acide 5-[3-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifIuorométhyl)[1 ,1 '-biphényI]-4≈ yl]sulfonyl]-1 H-indoI-2-yI]carbonyl]amino]méthyI]phénoxy] pentanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 98, au départ du composé obtenu selon Ia préparation LIIl, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %). RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,74 (t, 1 H); 8,03-7,72 (m, 8H); 7,51 (d, 1 H); 7,24-7,03 (m, 4H); 6,86-6,80 (m, 3H); 4,92 (dd, 1 H); 4,32 (d, 2H);

19

3,90 (t, 2H); 3,56 (s, 3H); 3,18 (dd, 1 H); 2,97 (dd, 1 H); 2,36 (t, 2H); 1 ,73- 1 ,63 (m, 4H).

Exemple 129 Acide 5-[3-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(tιif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyI]-1H-indol-2-yI]carbonyI]amino]méthyl]phénoxy] pentanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ du composé obtenu selon l'exemple 128, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 75 %). F = 70°C.

PREPARATION LIV

Acide 4-[4-(aminométhyl)phénoxy]butanoïque, méthyl ester (chlorhydrate)

En opérant de façon analogue à la préparation XV, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-(4-cyanophénoxy)butanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 63 %). F = 218°C.

Exemple 130

Acide 4-[4-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phénoxy] butanoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 127, au départ du composé obtenu selon la préparation LIV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %). F = 50°C.

Exemple 131

Acide 4-[4-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1 M-indol-2-yI]carbonyI]amïno]méthyl]phénoxy] bytanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ du composé obtenu selon l'exemple 130, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 84 %).

F = 78-80°C.

PREPARATION LV

Acide 3-[3-(aminométhyI)phénoxy]propanoïque (chlorhydrate) En opérant de façon analogue à la préparation XV, au départ de l'acide 3- (3-cyanophénoxy)propanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 73 %). F = 134-138°C.

Exemple 132

Acide 3-[3-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif Iuorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyI]-1 /f-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phénoxy] propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 127, au départ du composé obtenu selon la préparation LV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %). F = 70°C.

PREPARATION LVI Acide 3-[4-(aminométhyl)phénoxy]propanoïque (chlorhydrate)

En opérant de façon analogue à la préparation XV, au départ de l'acide 3- (4-cyanophénoxy)propanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 78 %). F = 163-165°C.

Exemple 133

Acide 3-[4-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phénoxy] propanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 127, au départ du composé obtenu selon la préparation LVI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 76 %).

F = 72°C.

Exemple 134

Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluorométhyI)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyI]-1H-indol-2-yl]carbonyI]amino]éthyI]benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 127, au départ d'acide 4-(2- aminoéthyl)benzoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 89 %). F = 106°C.

PREPARATION LVII Acide 3-(4-cyanophénoxy)-2,2-diméthylpropanoïque, méthyl ester

On prépare un mélange de 2,65 g (10,1 mmol) de triphénylphosphine dans 20 ml de toluène et on ajoute, à 0°C, 2 ml (10,2 mmol) de DIAD (diisopropylazodicarboxylate). La solution obtenue est ajoutée à une solution de 1 g (8,4 mmol) de 4-hydroxybenzonitrile et 1 ,30 ml (10,2 mmol) de 2,2-diméthyl-3-hydroxypropanoate de méthyle dans 10 ml de toluène, à 0°C. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 30 mn à 80°C, puis concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide de toluène. On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 89 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ ; 7,75 (d, 2H); 7,10 (d, 2H); 4,08 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 1 ,24 (s, 6H).

PREPARATION LVIII Acide 3-[4-(aminométhyl)phénoxy]-2,2-diméthylpropanoïque, méthyl ester (chlorhydrate)

En opérant de façon analogue à la préparation XV, au départ du composé obtenu selon la préparation LVII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 96 %). F = 140-145°C.

Exemple 135

Acide 3-[4-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[2 ^l -(trlfluorométhyl)[1 ,1 '-biphény i]-4- fl]syIfonyI]-1l#"indol-2-yI]carbonyI]aιτîino]méthyl]pli� �noxy]-2,2- diméthylpropanoïqye, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 21 , au départ de l'aminé obtenue selon la préparation LVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 75 %). F = 68-75°C.

Exemple 136

Acide 3-[4-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[2'-(trifIuorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyI]-1 ffindol-2-yl]carbonyl]amino]méthyI]phénoxy]-2,2- diméthylpropanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 135, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 74 %). F = 98-105°C.

Exemple 137

Acide 3-[4-[[[[(2S)-2>dihydro-1-[[34trîfIuoiOméthyI)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]suIfonyl]-1H-indoI-2-yI]carbonyI]amino]méthyl]phénoxy]- 2,2- diméthylpropanoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ de l'aminé obtenue selon la préparation LVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 51 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,66 (t, 1 H); 8,03-7,70 (m, 8H); 7,50 (d, 1 H); 7,24-7,12 (m, 4H); 7,03 (t, 1 H); 6,86 (d, 2H); 4,88 (dd, 1H); 4,33-4,20 (m, 2H); 3,95 (s, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,16 (dd, 1 H); 2,94 (dd, 1 H); 1 ,23 (s, 6H).

Exemple 138

Acide 3-[4-[[[[(2^-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyI]amino]méthyl]phénoxy]-2,2- diméthylpropanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 137, on obtient Ie produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 88 %). F = 95-105 ^:eo α

Exemple 139

2,3-dihydro-λf-[[2-(méthyIamino)phényl]méthyl]-1-[[3 ^l -(trifluoro- méthyl)[1 ,1 '-bîphényl]-4-yl]sulfonyIH2S)-1 H-indoIe-2-carboxamide

On ajoute 0,028 ml (0,19 mmol) de triéthylamine et 0,018 mi (0,19 mmol) de sulfate de méthyle à une solution de 100 mg (0,18 mmol) du composé obtenu selon l'exemple 61 dans 3 ml d'éther éthylique. Le mélange est chauffé à reflux pendant 8 heures puis concentré sous pression réduite.

Le produit brut est purifié par chromatographie en phase inverse sur silice greffée RP 18 en éluant à l'aide d'un mélange acétonitrile/eau (6/4 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche

(rendement = 62 %).

F = 86°C.

Exemple 140 2,3-dihydro-/V-[[2-(diméthylamino)phényl]méthyl]-1-[[3'-( trifluoro- méthyl)[1 ,1 '-bîphényl]-4-yl]sulfonyl]-(2S)-1 H-indoIe-2-carboxamide

On prépare une solution de 100 mg (0,18 mmol) du composé obtenu selon l'exemple 61 dans 2 ml d'acétonitrile et on ajoute, à température ambiante, 0,07 ml (0,9 mmol) d'une solution de formaldéhyde à 36 % dans l'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 mn à température ambiante puis on ajoute 23 mg (0,36 mmol) de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange est à nouveau agité pendant 15 mn et on ajoute 0,05 ml d'acide acétique et on poursuit l'agitation pendant 2 heures, à température ambiante. Le solvant est ensuite éliminé sous pression réduite et le résidu repris par du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution de soude N, puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/isopropanol (95/5;v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 95%). F = 66°C.

Exemple 141

Acide 3-[4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3 ^l -(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényi]- 4-yl]sulfonyl]-1 H- indol-2-yl]carbonyl]amino]éthyl]phényl] propanoïcjue, 1,1-diméthyléthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ de l'ester t- butylique de l'acide 4-(2-aminoéthyl)benzènepropanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide amorphe (rendement = 89 %). RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,21 (t, 1 H); 8,03-7,72 (m, 8H); 7,49 (d, 1 H); 7,30-7,03 (m, 7H); 4,81 (dd, 1 H); 3,39-3,31 (m, 2H); 3,21 (dd, 1 H); 2,88-2,66 (m, 5H); 2,50 (t, 2H); 1 ,35 (s, 9H).

Exemple 142

Acide 3-[4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]- 4-yl]sulfonyl]-1 H-indoI-2-yl]carbonyl]amino]éthyI]phényI] propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 25, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 141 , on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 94 %). F = 86°C.

PREPARATION LIX

Acide 4-[(2-aminoéthyl)thio]-3-chlorobenzèneacétique, méthyl ester

(trifluoroacétate) On prépare une solution de 957 mg (2,76 mmol) de d'ester méthylique de l'acide 3-chloro-4-[[2-[[(1 ,1 -diméthyléthoxy)carbonyl]-amino]éthyl]thio]- benzèneacétique dans 7 ml d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'une huile beige (rendement = 98 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 7,91 (s large, 3H); 7,44 (dd, 1 H); 7,41 (s, 1 H); 7,28 (dd, 1 H); 3,71 (s, 2H); 3,62 (s, 3H); 3,22 (t, 2H); 3,04 (m, 2H).

Exemple 143 Acide 3-chloro-4-[[2-[[[(2S)-2,3-dihydiO-1 -[[2'-(trif luorométhyl)[1 ₅ 1 '- biphényl]-4-yl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl]carbonyl]amîno]éth yl]thio]- _s benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 21 , au départ de l'aminé obtenue selon la préparation LIX, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile (rendement = 88 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,51 (t, 1 H); 7,83-7,60 (m, 5H); 7,51-7,04 (m, 10H); 4,82 (dd, 1 H); 3,68 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,41-2,99 (m, 6H).

Exemple 144 Acide 3-chloro-4-[[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[2'-(trif Iuorométhy!)[1 ,1 '- biphényI]-4-yl]suIfonyI]-1H-indoI-2-yl]carbonyl]amino]éthy l]thio]-, benzèneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 143, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 66 %). F = 86°C.

Exemple 145

Acide 3-chloro-4-[[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluorométhyl) [1 ,1 '- biphényl]-4-yl]sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthyl]thio]-, benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ de l'aminé obtenue selon la préparation LIX, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile (rendement = 88 %). RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) : δ = 8,51 (t, 1 H); 8,03-7,72 (m, 8H); 7,53-7,47 (m, 2H); 7,39 (d, 1 H); 7,25-7,03 (m, 3H); 6,90 (td, 1 H); 4,83 (dd, 1 H); 3,66 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,42-2,95 (m, 6H).

Exemple 146 Acide S-chloro^-tp-tt^SJ^,3-dihydro-i-CtS'KtrifluorométhyOIl ,1 '- biphényl]-4-yl]suIfonyl]-1 H-indoI-2-yl]carbonyI]amino]éthyI]thio]-, benzèneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 145, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 83 %). F = 70°C.

PREPARATION LX

Acide 2-(2-aminoéthoxy)benzoïqye ₅ 1-méthyléthyl ester (chlorhydrate)

En opérant de façon analogue à la préparation XLII, au départ de l'ester isopropylique de l'acide 2-hydroxybenzoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide amorphe (rendement = 37 %). RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,20 (s large, 3H); 7,67 (dd, 1 H); 7,55 (td, 1 H); 7,20 (dd, 1 H); 7,07 (td, 1 H); 5,11 (hep, 1 H); 4,27 (t, 2H); 3,19 (t, 2H); 1 ,30 (d, 6H).

Exemple 147

Acide 2-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3HtrifluorométhyI)[1 ,1 '-biphényI]-4- yl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzoïque , 1-méthyléthyI ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du composé obtenu selon la préparation LX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 73 %). RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,31 (t, 1 H); 8,03-7,78 (m, 8H); 7,60 (dd, 1 H); 7,52-7,46 (m, 2H); 7,13 (t, 1 H); 7,12-6,99 (m, 4H); 5,11 (hep, 1 H); 4,86 (dd, 1 H); 4,09 (t, 2H); 3,53 (m, 2H); 3,20-2,92 (m, 2H); 1 ,29 (d, 6H).

Exemple 148 Acide 2-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ du composé obtenu selon l'exemple 147, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 11 %). F = 70°C.

Exemple 149

λA-[[4-[(diméthylamino)carbonyl]phényl]méthyl]-2,3-di hydro-1-[[2'- (trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényi]-4-yl]sulfonylH2S)-1 tf-lndole-2- carboxamide

En opérant de façon analogue à l'exemple 21 , au départ du 4- (aminométhyl)-N,N-diméthylbenzènecarboxamide, on obtient Ie produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 80 %). F = 105-106°C.

Exemple 150

/^-[^-[(diméthylaminoîméthyllphényllméthylj-a,3-dihydro -i-p ¹ - (trif Iuorométhy!)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]sulfonyl]-(2S)-1 tf-indole-2- carboxamide En opérant de façon analogue à l'exemple 21 , au départ de λ/,λ/-diméthyl- 1 ,4-benzènediméthanamine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 32 %). F = 53°C.

Exemple 151

/V-[[4-[(diméthylamino)méthyl]phényl]méthyl]-2,3-dihy dro-1-[[3'- (trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]sulfonyl]-(2S)-1 H-indole-2- carboxamide

En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ de λ/,/V-diméthyi- 1 ,4-benzènediméthanamine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 25 %). F = 7O°C.

PREPARATION LXI Acide 4-(2-aminoéthoxy)-3-chlorobenzèneacétique, méthyl ester (trifluoroacétate)

En opérant de façon analogue à la préparation XLII, au départ de l'ester méthylique de l'acide 3-chloro-4-hydroxybenzèneacétique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide amorphe (rendement = 88 %). RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 7,99 (s large, 3H); 7,37 (d, 1 H); 7,23-7,13 (m, 2H); 4,23 (t, 2H); 3,66 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,25 (m, 2H).

Exemple 152

Acide 3-chloro-4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '- biphényl]-4-yl]suIfonyI]-1H-indol-2-yI]carbonyI]amino]étho xy] benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du composé obtenu selon Ia préparation LXI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide mal cristallisé (rendement = 49 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,36 (t, 1 H); 8,03-7,72 (m, 8H); 7,49 (d, 1 H); 7,34 (s, 1 H); 7,15-7,02 (m, 5H); 4,89 (dd, 1 H); 4,12 (m, 2H); 3,63- 3,44 (m, 7H); 3,20-2,92 (m, 2H)

Exemple 153

Acide 3-chIoro-4-[2-[[[(2^-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifIuorométhyI)[1 ,1'- biphényl]-4-yI]suIfonyI]-1H-indol-2-yI]carbonyl]amino]étho xy]- benzèneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ du composé obtenu selon l'exemple 152, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 80 %). F = 96°C.

Exemple 154 2,3-dihydro- N-[2-(2-pyridinyloxy)éthyl]-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '- biphényl]-4-yl]suIfonyl]-(2S)-1 H-indoIe-2-carboxamide

En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du chlorhydrate de 2-(2-aminoéthoxy)pyridine, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 84 %). F = 85°C.

Exemple 155

2,3-dihydro-/V-[(3-nitrophényl)méthyl]-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '- biphényl]-4-yl]sulfonyl]-(2S)-1 f/-indole-2-carboxamide En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du chlorhydrate de 3-nitro-benzèneméthanamine, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 97 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,97 (t, 1 H); 8,17-7,72 (m, 11 H); 7,64 (t, 1 H); 7,53 (d, 1 H); 7,26 (t, 1 H); 7,14 (d, 1 H); 7,04 (td, 1H); 4,91 (dd, 1H); 4,48 (d, 2H); 3,20 (dd, 1 H); 2,96 (dd, 1 H)

Exemple 156

λK(3-aminophényl)méthyl]-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trlf luorométhyl)[1 ,1 '- biphényI]-4-yl]sulfonyI]-(2^-1M-indoIe-2-carboxartiide

En opérant de façon analogue à l'exemple 61 , au départ du composé obtenu selon l'exemple 155, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 96 %). F = 82°C.

Exemple 157

2,3-dihydro-N-[(4-nitrophényl)méthy!]-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '- biphényl]-4-yI]sulfonyl]-(2S)-1 H-indoIe-2-carboxamlde

En opérant de façon analogue à l'exemple 4, au départ du chlorhydrate de 4-nitro-benzèneméthanamine, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 79 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,96 (t, 1H); 8,19 (dd, 2H); 8,02-7,70 (m, 8H); 7,57-7,51 (m, 3H); 7,26-7,14 (m, 2H); 7,04 (td, 1 H); 4,91 (dd, 1 H); 4,55-4,40 (m, 2H); 3,21 (dd, 1 H); 2,99 (dd, 1 H)

Exemple 158 N-[(4-aminophényl)méthyl]-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluoromé thyl)[1,1'- biphényl]-4-yI]sulfonyI]-(2S)-1 H-indoIe-2-carboxamide

En opérant de façon analogue à l'exemple 61 , au départ du composé obtenu selon l'exemple 157, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 98 %). F = 84°C.

PREPARATION LXII Acide 2,3-dihydro-1 -[(4'-f luoro-[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulf onyl]-(2S)-1 H- indole-2-carboxylique, méthyl ester

On prépare un mélange de 0,545 g (2,55 mmol) du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-(2S)-1 H-indole-2-carboxylique dans 10 ml d'acétonitrile et on ajoute 0,9 g (3,32 mmol) de chlorure de 4'-fluoro- [1 ,1'-biphényl]-4-sulfonyle et 0,62 ml de N-méthylmorpholine. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à température ambiante, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans 100 ml d'acétate d'éthyle et lavé avec 3 fois 75 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (98/2 v/v). On obtient ainsi

0,83 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 79 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 7,93-7,74 (m, 6H); 7,42 (d, 1H); 7,34-7,14 (m, 4H); 7,01 (t, 1 H); 5,10 (dd, 1 H); 3,73 (s, 3H); 3,38 (dd, 1 H); 3,09 (dd, 1 H)

PREPARATION LXIII

Acide 2,3-dihydro-1 -[(4'-f luoro-[1 ,1 '-biphényl]-4-yI)sulf onyI]-(2SM H- indole-2-carboxylique En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ du composé obtenu selon la préparation LXII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %). F = 145-15O°C.

Exemple 159

2,3-dihydro-/V-(phénylméthyl)-1 -[(4'-f luoro-[1 ,1 '-biphényI]-4-yl)- sulfonyl]-(2S)-1H-indoIe-2-carboxamide

On mélange une solution de 50 mg (0,126 mmol) d'acide obtenu selon la préparation LXIII dans 3 ml de dichlorométhane avec 140 mg de résine greffée DCC (préalablement activée par lavage au dichlorométhane), et on ajoute 5 mg (0,036 mmol) de HOAT et 18 mg (0,17 mmol) de benzylamine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures. On ajoute environ 50 mg de résine IR 120 et on agite à nouveau le mélange pendant 3 heures. Les résines sont ensuite éliminées par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 85 %). F = 65°C.

Exemple 160

AH2-(4-chlorophény!)éthyi]-2,3-dihydrû-1 -[(4'-f Iuoro-[1 ,1 '-biphényI]-4- yl)sulfonyl]-(2S)-1Afindole-2-carboxamide

En opérant de façon analogue à l'exemple 159, au départ de Ia 2-(4- chlorophényl)éthanamine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 91 %). F = 126°C.

Exemple 161

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-fIuoro[1 ,1 '-biphényl;|-4-yl)suIfonyI]-2,3-dihydiO

-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 159, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-(2-aminoéthoxy)benzoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 94 %). F = 70-72°C.

Exemple 162 Acide 4-[2-[[[(2^-1-[(4'-fluoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]-2,3-dihydro -1H-indoI-2-yI]earbonyl]amino]éthoxy]-benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 161 , on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 94 %). F = 108°C.

Exemple 162a

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-fluoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]-2,3-dihydro

-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-benzoïque, sel de sodium Le sel est obtenu par lyophilisation de la solution obtenue en mélangeant l'acide et une quantité équimoléculaire de soude dans l'eau. F = 214-224°C.

Exemple 163 2,3-dihydro-λA-(2-oxo-2-phényléthyl)-1-[(4'-fluoro-[1 ,1 '-bïphényl]-4- yl])sulfonyl]-(2S)-1 H-indole-2-carboxamîde

En opérant de façon analogue à l'exemple 159, au départ de la 2-oxo-2- phényléthanamine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 51 %). F= 80-82°C.

Exemple 164

2,3-dihydro-λK2,2-diphényl-éthyl)-1 -[(4'-f luoro-[1 ,1 '-biphényl]-4-yl) sulfonyl]-(2S)-1ft-indole-2-carboxamide

En opérant de façon analogue à l'exemple 159, au départ de la 2,2- diphényléthanamine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 86 %). F= 80-82°C.

Exemple 165

1-[(4'-f!uoro[1 ,1 'φiphénylH-yOsulfonyπ-2,3-dihydro- N-[O S,2Fή-2- phényIcycIopropyl]-(2S)-1 H-indole-2-carboxamide

En opérant de façon analogue à l'exemple 159, au départ de la (1 S, 2R)- 2-phénylcyclopropylamine, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 75 %). F = 8O°C.

Exemple 166 Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-fIuoro[1 ,1 '-biphénylH-yl)suIfonyl]-2,3-dihydro -1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique

On prépare une solution de 100 mg (0,252 mmol) d'acide obtenu selon la préparation LXIII dans 2 ml de dichlorométhane et on ajoute à 0°C, 40,5 μl de chlorure de thionyle et 77 μl de triéthylamine. Le mélange est agité pendant 15 mn à 0°C, puis concentré sous pression réduite. On ajoute ensuite au chlorure d'acide ainsi obtenu une suspension de 54 mg d'acide 4-(2-aminoéthoxy)benzèneacétique dans 2 ml de dichlorométhane et 77 μl de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures, puis dilué avec 10 ml de dichlorométhane et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol (95/5; v/v). On obtient ainsi 29 mg du composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 20 %). F = 81°C.

Exemple 167

Acide β-[[[(2S)-1 -[(4'-I Iy oro[1 ,1 '-blphény l]-4-yl)su If ony l>2,3-dihydro-

1 J^indol-2-yl]carbonyl]amino]~(βS)-benzènebutanoique, 1 ,1-diméthyl- éthyl ester

En opérant de façon analogue à Ia préparation I, au départ de l'ester t- butylique de l'acide (βS)-β-amino-benzènebutanoique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 62 %). F = 67-73°C.

Exemple 168

Acide β-[[[(2S)-1 -[(4'-f luoro[1 ,1 '-biphényI]-4-yl)sulf onyI]-2,3-dihydro-

1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]-(βS)-benzènebutanoique

En opérant de façon analogue à l'exemple 25, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 167 on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 44 %). F = 87-90°C.

Exemple 169 Acide 4-[[[[(2S)-2 _> 3-dihydro-1-[[3 ^l -(trifluorométhyI)[1,1 ^> -biphényl]-4- yl]suIfonyI]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique, sel de sodium

On prépare une solution de 540mg (0,91 mmol) d'acide obtenu selon l'exemple 85 dans 5 ml de THF et on ajoute à 0°C, 0,905 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 N dans l'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 ,5 heure à 0°C, puis concentré sous pression réduite jusqu'à environ 1 ,5 ml résiduel. Le résidu est repris en solution dans l'eau à température ambiante, la solution est filtrée puis lyophylisée. On obtient ainsi le sel attendu sous forme d'une poudre blanche. F = 138-140°C.

PREPARATION LXIV

Acide 4-méthoxy-2,3-dihydro-1 H-indole-2-carboxylique _» méthyl ester

A une solution de 500 mg (2,44 mmol) d'acide 4-méthoxy-1 H-indole-2- carboxylique dans 10 ml de méthanol, on ajoute 119 mg (4,90 mmol) de tournures de magnésium. Le mélange est agité 3 heures dans un bain à

10°C puis 1 heure à température ambiante. On additionne 20 ml d'acide chlorhydrique à 0°C et on agite une heure. On additionne ensuite une solution d'ammoniaque 3N jusqu'à pH 10 et on extrait par 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le résidu

d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichiorométhane/acétate d'éthyle (98/2 puis 95-5 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile marron avec un rendement de 64 %. RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 6,91 (t, 1H); 6,24-6,20 (m, 2H); 5,97 (d, 1 H); 4,41-4,34 (m; 1 H); 3,71 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 3,17 (dd, 1 H); 2,97 (dd, 1 H).

PREPARATION LXV Acide 1-[(4-iodophényl)sulfonyl]-4-méthoxy-2,3-dîhydro-1 H-indoIe-2- carboxylique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation Xl, au départ de l'ester obtenu selon la préparation LXIV et de chlorure de 4- iodobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 87 %.

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 7,95 (d, 2H); 7,59 (d, 2H); 7,20 (t, 1 H); 6,97 (d, 1 H); 6,68 (d, 1 H); 5,07 (dd, 1 H); 3,73 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 3,24 (dd, 1 H); 2,93 (dd, 1 H).

PREPARATION LXVI

Acide 4-méthoxy-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1 H-indole-2-carboxyIique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon la préparation LXV, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 73 %.

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,04-8,02 (m, 2H); 7,95 (s; 4H); 7,81 -7,69 (m, 2H); 7,21 (t, 1 H); 7,05 (d, 1 H); 6,68 (d, 1 H); 5,13 (dd, 1 H); 3,74 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,24 (dd, 1 H); 2,95 (dd, 1 H).

PREPARATION LXVII

Acide 4-méthoxy-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-blphényl]-4- yI]syffonyI]-1##-indoIe-2-carboxyliqye

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ de l'ester obtenu selon la préparation LXVl, on obtient l'acide attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 97 %.

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 13,27 (s large, 1 H); 8,04-8,02 (m, 2H); 7,94 (s; 4H); 7,81 -7,69 (m, 2H); 7,21 (t, 1 H); 7,04 (d, 1 H); 6,67 (d, 1 H); 4,98 (dd, 1 H); 3,72 (s, 3H); 3,24 (dd, 1 H); 2,89 (dd, 1 H).

Exemple 170

Acide 4-[[[[2,3-dihydro-4-méthoxy-1 -[[3"-(trif luorométhy!)[1 ,1 '- biphényl]-4-yl]sulfonyI]-1 A#-indol-2-yI]carbonyl]amino]méthyl] benzèneacétique, méthyl ester.

En opérant de façon analogue à l'exemple 21 , au départ de l'acide obtenu selon la préparation LXVII, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 95 %. F = 80°C.

Exemple 171 Acide 4-[[[[2,3-dihydro-4-méthoxy-1-[[3'-(trïf luorométhyl)[1 ,1 '- biphényl]-4-yl]sulfonyl]-1 H-indoI-2-yl]carbonyl]amino]méthyl] benzèneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 170, on obtient l'acide attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 97 %. F = 100°C.

PREPARATION LXVIII

Acide 2-fluoro-4-[2-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]éthoxy]- benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation XXXVIII, au départ de l'ester benzylique de l'acide (2-bromoéthyl)carbamique et de l'ester méthylique de l'acide 2-fluoro-4-hydroxybenzoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile avec un rendement de 42 %. RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 7,82 (t, NH) ; 7,40-7,20 (m, 6H) ; 6,95- 6,80 (m, 2H) ; 5,01 (s, 2H) ; 4,08 (t, 2H) ; 3,79 (s, 3H) ; 3,38 (t, 2H).

PREPARATION LXiX

âcïde 2-fIyoro-4-(2-aminoéthoxf )benzoïqye, méthyl ester, chlorhydrate

On prépare une solution de 1 ,93 g (5,55 mmol) du composé obtenu selon la préparation LXVIII dans 10 ml de méthanol et on ajoute 10 ml d'une solution saturée de chlorure d'hydrogène dans le méthanol, puis 0,2 g de charbon palladié à 10%. Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène à pression atmosphérique et température ambiante pendant 14 heures, puis filtré et concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 1 ,38 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 99 %). F = 231 -234°C.

PREPARATION LXX

Acide 3,5-diméthyl-4-[2-[[(phényIméthoxy)carbonyI]amino]éthoxy ]- benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation LXVIII, au départ de l'ester méthylique de l'acide 3,5-diméthyl-4-hydroxybenzoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile avec un rendement de 49 %. RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 7,70-7,60 (m, 2H) ; 7,57 (t, NH) ; 7,45-7,20 (m, 5H) ; 5,05 (s, 2H) ; 3,90-3,70 (m, 5H) ; 3,50-3,30 (m, 2H) ; 2,24 (s, 6H).

PREPARATION LXXI

Acide 3,5-diméthyl-4-(2-aminoéthoxy)benzoïque, méthyl ester, chlorhydrate

On prépare une solution de 0,802 g (2,24 mmol) du composé obtenu selon la préparation LXX dans 14 ml de méthanol et on ajoute 2,7 ml d'acide chlorhydrique N, puis 0,1 g de charbon palladié à 10%. Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène à pression atmosphérique et température ambiante pendant 17 heures, puis filtré et concentré sous pression réduite. Le solide résiduel est trituré dans l'éther éthylique et on obtient ainsi 0,516 g du composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement =88 %)

RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 8,29 (slarge, 3H) ; 7,67 (s, 2H) ; 3,99 (t, 2H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,23 (t, 2H) ; 2,30 (s, 6H).

PREPARATION LXXlI Acide 3-chIoro-4-[2-[[(phényIméthoxy)carbonyl]amirio]éthoxf]- benzoïqye, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation LXVIII, au départ de l'ester méthylique de l'acide 3-chloro-4-hydroxybenzoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 68 %. F = 81 °C.

PREPARATION LXXIII

Acide 3-chloro-4-(2-aminoéthoxy)benzoïque, méthyl ester, chlorhydrate

En opérant de façon analogue à la préparation LXXI, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 99 %. RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 8,26 (slarge, NH2) ; 8,00-7,90 (m, 2H) ; 7,33 (d, 1H) ; 4,39 (t, 2H) ; 3,84 (s, 3H) ; 3,40-3,20 (m, 2H).

PREPARATION LXXIV

Acide 3-fluoro-4-[2-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]éthoxy]- benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation LXVIII, au départ de l'ester méthylique de l'acide 3-fluoro-4-hydroxybenzoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 80 %.

RMN ¹ H (CDCI3, 300MHz) δ : 7,85-7,70 (m, 2H) ; 7,40-7,30 (m, 5H ; 6,95 (t, 1 H) ; 5,29 (t, 1 H) ; 5,12 (s, 2H) ; 4,16 (t, 2H) ; 3,89 (s, 3H) ; 3,66 (q, 2H).

PREPARATION LXXV Acide 3-fluoro-4-(2-aminoéthoxy)benzoïque, méthyl ester, chlorhydrate

En opérant de façon analogue à la préparation LXIX, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXIV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 98 %. F = 240-247° C.

PREPARATION LXXVI

Acide α-méthyI-4-[2-[[(phényIniéthoxf)carbonfI]amiιio]étliox y]- benzèneacétiqye, méthyi ester En opérant de façon analogue à la préparation LXVIII, au départ de l'ester méthylique de l'acide α-méthyl-4-hydroxybenzèneacétique, on

obtient le composé attendu sous forme d'une huile avec un rendement de 53 %.

RMN ¹ H (DMSO ₁ 300MHz) δ : 7,5 (t, NH) ; 7,40-7,05 (m, 7H); 6,87 (d, 2H) ; 5,03 (s, 2H) ; 3,96 (t, 2H) ; 3,72 (q, 1 H) ; 3,56 (s, 3H) ; 3,40-3,30 (m, 2H) ; 1 ,34 (d, 3H).

PREPARATION LXXVII

Acide 4-(2-aminoéthoxy)- α-méthyl-benzèneacétique, méthyl ester , chlorhydrate En opérant de façon analogue à la préparation LXXI au départ du composé obtenu selon la préparation LXXVI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 76 %. RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 8,19 (s large, NH3) ; 7,21 (d, 2H) ; 6,95 (d, 2H) ; 4,16 (t, 2H) ; 3,75 (q, 1 H) ; 3,57 (s, 3H) ; 3,25-3,10 (m, 2H) ; 1 ,35 (d, 3H).

PREPARATION LXXVIII

Acide 3-méthoxy-4-[2-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]éthoxy]- benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation LXVIII, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-hydroxy-3-méthoxybenzèneacétique, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune avec un rendement de 51 %. RMN ¹ H (CDCI ₃ , 300MHz) δ : 7,50-7,30 (m, 5H) ; 6,95-6,65 (m, 3H) ; 5,11 (s, 2H) ; 4,20-4,0 (m, 2H) ; 3,84 (s, 3H) ; 3,69 (s, 3H) ; 3,65-3,50 (m, 4H).

PREPARATION LXXIX

Acide 4-(2-aminoéthoxy)- 3-méthoxybenzèneacétique, méthyl ester

(chlorhydrate) En opérant de façon analogue à la préparation LXXI au départ du composé obtenu selon la préparation LXXVIII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc cassé avec un rendement de 86 %. F = 77^80°C.

PREPARATION LXXX

Acide 2,6-difluoro-4-[2-[[(phényIméthoxy)carbonyI]amino]éthoxy] - benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation LXVIII, au départ de l'ester méthylique de l'acide 2,6-difiuoro-4-hydroxybenzoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 75 %. F = 95-97°C.

PREPARATION LXXXI

Acide 2,6-difluoro-4-(2-aminoéthoxy)benzoïque, méthyl ester, chlorhydrate

En opérant de façon analogue à la préparation LXIX, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXX, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 70 %. F = 185°C.

PREPARATION LXXXII

Acide 4-[2-[[(phénylméthoxy)carbonyI]amino]éthoxy]-3- (trifluorométhyl)benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation LXVIII, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-hydroxy-3-(trifluorométhyl)benzoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide pâteux incolore avec un rendement de 51 %. RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ ; 8,25-8,05 (m, 2H) ; 7,50-7,25 (m, 6H) ; 5,01 (s, 2H) ; 4,25 (t, 2H) ; 3,86 (s, 3H) ; 3,43 (t, 2H).

PREPARATION LXXXIII

Acide 4-(2-aminoéthoxy)-3-(trifluorométhyl)benzoïque, méthyl ester, chlorhydrate

En opérant de façon analogue à la préparation LXIX, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXXII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 99 %.

F = 220-222°C.

PREPARATION LXXXIV

Acide 4-[2-[[(phénylméthoxy)carbonyI]amino]éthoxy]-2-

(trifluorométhyl)benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation LXVIII, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-hydroxy-2-(trifluorométhyl)benzoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 64 %.

RMN ¹ H (CDCI3, 300MHz) δ : 8,95-8,85 (m, 1 H) ; 7,54 (t, NH) ; 7,45-7,25 (m, 7H) ; 5,03 (s, 2H) ; 4,16 (t, 2H); 3,83 (s, 3H) ; 3,42 (t, 2H).

PREPARATION LXXXV

Acide 4-(2-aminoéthoxy)-2-(trifluorométhyl)benzoïque, méthyl ester, chlorhydrate

En opérant de façon analogue à la préparation LXIX, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXXIV ₁ on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 93 %. F = 172-175°C.

PREPARATION LXXXVI Acide 3-méthyl-4-[2-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amîno]éthoxy]- benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation LXVIII, au départ de l'ester méthylique de l'acide 3-méthyl-4-hydroxybenzoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune avec un rendement de 79 %.

RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 7,85-7,70 (m, 2H) ; 7,50 (t, NH) ; 7,40-7,35 (m, 5H) ; 7,03 (d, 1H) ; 5,04 (s, 2H) ; 4,07 (t, 2H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,50-3,40 (m, 2H) ; 2.17 (s, 3H).

PREPARATION LXXXVII

Acide 4-(2-aminoéthoxy)-3-méthyI-benzoïque, méthyl ester, chlorhydrate

En opérant de façon analogue à la préparation LXIX, au départ du composé obtenu selon Ia préparation LXXXVI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide rosé avec un rendement de 60 %. F = 200-201 °C

PREPARATION LXXXVIII

Acide 3-[(4-cyanophényl)thio]propanoïque, éthyl ester

On mélange, dans un réacteur, 1 g (3,46 mmol) d'ester éthylique de l'acide 3-[(4-bromophényl)thio]-propanoïque et 0,62 g (7 mmol) de cyanure cuivreux dans 10 ml de DMF. Le mélange réactionnel est agité à doux reflux pendant 7 heures, puis refroidi et versé sur 50 ml d'eau et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique séparée est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (98/2 ;v/v). On obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 98 %. RMN ¹ H (CDCI ₃ , 300MHz) δ : 7,55 (d, 2H) ; 7,32 (d, 2H) ; 4,16 (q, 2H) ; 3,25 (t, 2H) ; 2,68 (t, 2H) ; 1 ,26 (t, 3H).

PREPARATION LXXXIX

Acide 3-[[4-(aminométhyl)phényl]thio]propanoïque, éthyl ester

On charge, dans un réacteur, 0,83 g (3,5 mmol) du composé obtenu selon la préparation LXXXVIII, 15 ml d'éthanol, 8 ml d'éthanoi saturé par l'ammoniac et 0,4 g de Nickel préparé selon Raney. Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène à pression atmosphérique pendant 2h à température ambiante, puis filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par de l'ether éthylique et extrait par une solution d'acide chlorhydrique N. La phase aqueuse acide obtenue est lavée par 20 ml d'éther éthylique, puis amenée à pH basique par addition d'une solution concentrée de bicarbonate de sodium et extraite par l'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 360 mg du produit attendu sous forme d'une huile beige (rendement = 42 %). RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 7,30 (m, 4H) ; 4,05 (q, 2H) ; 3,69 (s, 2H) ; 3,12 (t, 2H) ; 2,57 (t, 2H) ; 1 ,17 (t, 3H).

PREPARATION XC

Acide 3-[[2-(hydroxyméthy l)phény l]thio]propanoïqye éthyl ester On prépare une solution de 3 g (21 ,4 mmol) de 2- (hydroxyméthyl)thiophénol dans 30 ml d'éthanol absolu et on ajoute par

portions 1 ,46 g (21 ,4 mmol) d'éthylate de sodium. Le mélange est agité pendant 10 mn à température ambiante, puis on ajoute 2,74 ml (21 ,4 mmol) d'ester éthylique de l'acide 3-bromopropanoïque. Le mélange est agité pendant 30 mn à température ambiante, puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par 25 ml d'acide chlorhydrique 2N et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20 v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile jaune avec un rendement de 68 %.

RMN ¹ H (CDCI3, 300MHz) δ : 7,50-7,40 (m, 2H) ; 7,40-7,20 (m, 2 H) ; 4,77 (s, 2H) ; 4,11 (q, 2H) ; 3,16 (t, 2H) ; 2,60 (t, 2H) ; 1 ,24 (t, 3H).

PREPARATION XCI

Acide 3-[[2-(chlorométhyl)phényl]thio]propanoïque éthyl ester

On prépare une solution de 0,480 g (2 mmol) du composé obtenu selon la préparation XC dans 10 ml de DCM et on ajoute progressivement, à 0°C, 0,174 ml (2,4 mmol) de chlorure de thionyle. Le mélange est agité pendant 30 mn à cette température, puis versé sur une solution saturée de bicarbonate de sodium et extrait par 50 ml de DCM. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile jaune avec un rendement de 98 %. RMN ¹ H (CDCI3, 300MHz) δ : 7,50-7,40 (m, 2H) ; 7,40-7,20 (m, 2 H) ; 4,80 (s, 2H) ; 4,14 (q, 2H) ; 3,20 (t, 2H) ; 2,62 (t, 2H) ; 1 ,26 (t, 3H).

PREPARATION XCII

Acide 3-[[2-(azidométhyl)phényl]thio]propanoïque éthyl ester On prépare une solution de 0,260 g (1 mmol) du composé obtenu selon la préparation XCI dans 1 ml d'acétone et on ajoute 68 mg (1 ,05 mmol) d'azoture de sodium dans 0,5 ml d'eau. Le mélange est agité pendant

1 heure à température ambiante, puis extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau salée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi Ie

produit attendu sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 90 %.

RMN ¹ H (CDC13, 300MHz) δ : 7,46 (dd, 1 H) ; 7,40-7,20 (m,3 H) ; 4,54 (s, 2H) ; 4,14 (q, 2H) ; 3,18 (t, 2H) ; 2,62 (t, 2H) ; 1 ,26 (t, 3H).

PREPARATION XCIII

Acide 3-[[2-(aminométhyl)phényl]thio]propanoïque éthyl ester

On prépare dans un réacteur adapté à l'hydrogénation sous pression, une solution de 0,1 g (0,38 mmol) du composé obtenu selon la préparation XCII dans 2 ml de THF et on ajoute 1 ml de méthanol saturé par le chlorure d'hydrogène et 10 mg de charbon palladié à 10 %. Le mélange est agité pendant 48 heures à température ambiante, sous atmosphère d'hydrogène, sous une pression de 5000 hPa, puis filtré et concentré sous pression réduite. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 98 %, engagé sans autre purification dans les étapes suivantes.

PREPARATION XCIV

Acide 3-[(2-cyanophényl)amino]propanoïque méthyl ester On prépare une solution de 0,66 g (3,47 mmol) d'acide 3-[(2- cyanophényl)amino]propanoïque dans 10 ml de méthanol et on ajoute 0,3 ml de chlorure de thionyle. Le mélange est agité pendant 48 heures à doux reflux du méthanol, puis concentré sous pression réduite. Le solide résiduel est repris dans l'acétate d'éthyle et la phase organique obtenue est lavée à l'eau jusqu'à pH 7, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile beige avec un rendement de 90 %. RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 7,50-7,35 (m, 2H) ; 6,80 (d, 1 H) ; 6,66, (t, 1 H); 6,07 (t, NH) ; 3,61 (s, 3H) ; 3,50-3,35 (m, 2H) ; 2,63 (t, 2H).

PREPARATION XCV

Acide 3-[[2-(aminométhyI)phényI]amino]propanoïque méthyl ester On prépare dans un réacteur adapté à l'hydrogénation sous pression, une solution de 0.64 g (3,13 mmol) du composé obtenu selon Ia préparation XCIV dans 10 ml de méthanol et on ajoute 0,26 ml d'acide chlorhydrique concentré et 128 mg de charbon palladîé à 10 %. Le mélange est agité

pendant 18 heures à température ambiante, sous atmosphère d'hydrogène, sous une pression de 10000 hPa, puis filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut est repris par de l'acétate d'éthyle et extrait par de l'acide chlorhydrique N. La phase aqueuse acide est lavée par l'acétate d'éthyle puis amenée à pH basique à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et extraite par l'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée à l'eau puis séchée et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile marron clair avec un rendement de 55 %. RMN ¹ H (CDCI3, 300MHz) δ : 7,18 (td, 1 H) ; 7,03 (d, 1 H) ; 6,75-6,60 (m, 2H) ; 3,87 (s, 2H) ; 3,70 (s, 3H) ; 3,49 (t, 2H) ; 2,68 (t, 2H).

PREPARATION XCVI

Acide [2-(5-méthyI-2-nitrophénoxy)éthyl]carbamique, 1,1- diméthyléthyl ester

On prépare une solution de 1 g (6,53 mmol) de 5-méthyl-2-nitrophénol dans 40 ml de THF et on ajoute 1 ,61g (10 mmol) d'ester t-butylique de l'acide 2-hydroxyéthylcarbamique et 2,62 g (10 mmol) de triphényl- phosphine. Le mélange est agité pendant 10 mn à température ambiante puis on ajoute, à 0°C, 1 ,98 g (9,8 mmol) de DlAD. Le milieu réactionnel est agité pendant 4 heures à température ambiante, puis concentré sous pression réduite. L'huile jaune obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (98/2 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 91 %. F = 68°C.

PREPARATION XCVII 2-(5-méthyl-2-nitrophénoxy)éthanarnine, chlorhydrate En opérant de façon analogue à la préparation XXVIII, au départ du composé obtenu selon la préparation XCVI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 93 %. F = 184°C

PREPARATION XCVIII

Acide [2-(5-fluoro-2-nitrophénoxy)éthyl]carbamique, 1,1- diméthyléthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation XCVI, au départ du 5- fluoro-2-nitrophénol, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide fin blanc avec un rendement de 96 %.

RMN ¹ H (DMSO, 250MHz) δ : 7,99 (dd, 1 H) ; 7,33 (dd, 1 H) ; 6,95 (ddd, 1H) ; 4,18 (t, 2H) ; 3,40-3,20 (m, 2H) ; 1 ,37 (s, 9H).

PREPARATION IC

2-(5-fluoro-2-nitrophénoxy)éthanamine, chlorhydrate

En opérant de façon analogue à la préparation XXVIII, au départ du composé obtenu selon la préparation XCVIII ₁ on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 84 %. RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,40-8,10 (slarge, NH3); 8,05 (dd, 1 H) ; 7,42 (dd, 1 H) ; 7,03 (ddd, 1 H) ; 4,42 (t, 2H) ; 3,30-3,10 (m, 2H).

PREPARATION C

Acide 3-[[3-(hydroxyméthyl)phényl]thio]propanoïque éthyl ester On prépare, sous atmosphère d'argon, une solution de 1 ,27 g (9,07 mmol) de 3-mercapto-benzèneméthanol dans 20 ml d'éthanol et on ajoute 0,93 g (13,7 mmol) d'éthylate de sodium en solution dans 6 ml d'éthanol. Le mélange est agité 5 mn à température ambiante puis on ajoute 1 ,81 g (10 mmol) d'ester éthylique de l'acide 3-bromopropanoïque en solution dans 6 ml d'éthanol. Le mélange est agité pendant 72 heures à température de reflux du solvant, puis refroidi et versé sur de l'eau et extrait trois fois par l'éther éthylique. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. L'huile orange obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange DCM/méthylcyclohexane (98/2 ;v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile jaune avec un rendement de 65 %. RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 7,35^7,10 (m, 4H) ; 5,21 (t, OH) ; 4,47 (d, 2H) ; 4,06 (q, 2H) ; 3,15 (t, 2H) ; 2,60 (t, 2H) ₁ 1 ,17 (t, 3H),

PREPARATION CI

Acide 3-[[3-(chlorométhyl)phényl]thio]propanoïque éthyl ester

On prépare une solution de 1 ,3 g (5,4 mmol) de l'ester obtenu selon la préparation C dans 15 ml de DCM et on ajoute, à 0°C, 0,9 ml de chlorure de thionyle. Le mélange est agité pendant 3 heures à température ambiante, puis concentré sous pression réduite. Le produit résiduel est repris par du toluène et à nouveau concentré sous pression réduite. L'huile jaune obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange acétate d'éthyle/méthyicyclohexane (1/9 ;v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile jaune avec un rendement de 93 %.

RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 7,50-7,20 (m, 4H) ; 4,74 (, 2H) ; 4,06 (q, 2H) ; 3,18 (t, 2H) ; 2,62 (t, 2H), 1 ,17 (t, 3H).

PREPARATION CII

Acide 3-[[3-[[bis[(1 ,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]méthyl]phényl] thio]propanoïque, éthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation XXVII, au départ du composé obtenu selon la préparation Cl, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile translucide avec un rendement de 68 %.

RMN ¹ H (DMSO, 250MHz) δ : 7,40-7,00 (m, 4H) ; 4,66 (s, 2H) ; 4,05 (q, 2H) ; 3,14 (t, 2H) ; 2,59 (t, 2H), 1 ,38 (s, 18H) ; 1 ,17 (t, 3H).

PREPARATION CIII Acide 3-[[3-(aminométhyl)phényl]thio]propanoïque éthyl ester, chlorhydrate

En opérant de façon analogue à la préparation XXVIII, au départ du composé obtenu selon la préparation CII, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 22 %. RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 7,40-7,10 (m, 4H) ; 4,05 (q, 2H) ; 3,68 (s, 2H); 3,15 (t, 2H) ; 2,60 (t, 2H), 1 ,88 (slarge, NH2) ; 1 ,17 (t, 3H).

PREPARATION CiV

Acide 2,3-dihydro-1-[[4'-fluoro-2'-méthyl-[1 ,1 '-biphény l]-4-y i]sulfony I]- (2S)-1 M-indole-2-carboxf lique.

En opérant de façon analogue à la préparation IV, au départ d'acide 4- fluoro-2-méthylphénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 95 %. F =62-67°C.

PREPARATION CV

Acide 2,3-dihydro-1 -[[2',4'-dif !uoro-[1 ,1 '-biphényl]-4-y!]sulfonyl]-(2S)-

1 AY-indole-2-carboxylique.

En opérant de façon analogue à la préparation IV, au départ d'acide 2,4- difluorophénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 74 %. F =88-92°C.

PREPARATION CVI Acide 2,3-dihydro-1-[[3'-méthyl-[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]sulfonylH2S)-1 H- indole-2-carboxylique.

En opérant de façon analogue à la préparation IV, au départ d'acide 3- méthylphénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 98 %. F =123-128°C.

PREPARATION CVII

Acide 2,3-dihydro-1 -[[2'-chloro-4'-f luoro-[1 ,1 '-biphényI]-4-yl]sulf onyl]-

(2S)-1 W-indole-2-carboxylique. En opérant de façon analogue à la préparation IV, au départ d'acide 2- chloro-4-fluorophénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide mal cristallisé avec un rendement de 97 %. RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 8,15 (d, 2H) ; 7,90-7,50 (m, 6H) ; 7,50-7,30 (m, 2H) ; 7,21 (t, 1 H) ; 5,20 (dd, 1 H) ; 3,58 (dd, 1 H) ; 3,27 (dd, 1 H).

PREPARATION CVIII

Acide 2 ₅ 3-dihydro-1 -[[3'-chloro-[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]su If onyl]-(2S)-1 H- indole-2-carboxylIqye.

En opérant de façon analogue à la préparation IV, au départ d'acide 3- chlorophénylboronique, on obtient Ie composé attendu sous forme d'un solide jaune pâle avec un rendement de 73 %.

F = 78°C.

PREPARATION CIX

Acide 2,3-dihydro-1 -[[3'-éthyl-[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]sulf onyl]-(2S)-1 H- indole-2-carboxylique.

En opérant de façon analogue à la préparation IV, au départ d'acide 3- éthylphénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 78 %. F = 70-72°C

PREPARATION CX

Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2- dioxaborolan-2-yl)phényl]sulfonyl]-1H-indol-2- yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique, méthyl ester On charge dans un ballon 792 mg (8,08 mmol) d'acétate de potassium, 66 mg (0,081 mmol) de PdCI ₂ dppf , 753 mg (2,96 mmol) de bis(pinacolato)dibore (ou : 4 ₎ 4,4',4',5,5,5',5'-octaméthyl-2,2'-bi-1 ,3,2- dioxaborolane) et 18 ml de DMSO préalablement dégazé. On ajoute ensuite sous agitation, à température ambiante, 1 ,67 g (2,70 mmol) du composé iodé obtenu selon la préparation VIIa. Le mélange réactionnel est ensuite agité à 80°C pendant 3 heures, puis refroidi et dilué dans du toluène. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile marron clair avec un rendement de 98 %.

RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 8,37 (t, NH) ; 7,78 (s, 4H) ; 7,45 (d, 1 H) ; 7,30-6,80 (m, 7H) ; 4,83 (dd, 1 H) ; 4,00 (t, 2H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,60-3,35 (m, 2H) ; 3,07 (dd, 1 H) ; 2,89 (dd, 1 H) ; 2,30 (s, 2H) ; 1 ,28 (s, 12H).

PREPARATION CXI

Acide 2,3-dihydro-1 -[(4'-f luoro-2'-méthoxy-[1 ,1 '-biphényl]-4-yI)- suifonyI]-(2S)-1#f-ïndQfe-2-carbQxyiique

En opérant de façon analogue à la préparation IV, au départ d'acide 4- fIuoro-2-méthoxyphénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 97 %. F = 93-1OG°C.

PREPARATION CXII

Acide 2,3-dihydro-1 -[[2'-chloro-5'-(trif Iuorométhyl)[1 ,1 '-biphényI]-4- yl]suIfonyI]-(2S)-1 H-indole-2-carboxylique

En opérant de façon analogue à la préparation IV, au départ d'acide 2- chloro-5-(trifluorométhyl)phényiboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 93 %. F = 79-83°C.

Exemple 172 Acide 4-[[[[(2S)-1-[(4'-fIuoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]-2,3-dihydro- 1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzoïque, méthyl ester

On prépare une solution de 150 mg (0,38 mmol) d'acide obtenu selon la préparation LXIII dans 5 ml de DCM et on ajoute 160 mg (0,84 mmol) de EDCI, 114 mg (0,84 mmol) de HOAT, 3,32 ml (2,26 mmol) de triéthylamine et enfin 76 mg (0,38 mmol) d'ester méthylique de l'acide 4- (aminométhyl) benzoïque (sous forme de son chlorhydrate). Le mélange réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 20 heures, puis dilué dans 10 ml de DCM. La phase organique est lavée par une solution d'acide chlorhydrique N, puis par une solution de bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle/acide acétique (8/2/0,1 ; v/v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une poudre beige avec un rendement de 57 %. F = 66-73°C.

Exemple 173

Acide β-[[[(2S)-1 -[(4'-f luoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]-2,3-dihydro- 1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]-(β^-benzènebutanoique, 1,1- diméthyléthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 172, au départ d'ester t- butylique de l'acide (βS)-β-aminobenzènebutanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 62 %). F = 67^73°C.

Exemple 174 N-[(2-chiorophényl)méthyI]-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '- biphényl]-4-yl]sulfonyl]-(2S)-1H-indole-2-carboxamide a) chlorure de l'acide 2,3-dihydro-1-[[3 ^l -(trifluorométhyl)[1 ,1'-biphényi]-4- yl]su!fonyl]-(2S)-1 H-indole-2-carboxylique

Le chlorure d'acide est obtenu à partir de l'acide correspondant en opérant de façon analogue à la préparation Vl. b) chlorophényl)méthyl]-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '- biphényl]-4-yl]sulfonyl]-(2S)-1 H-indole-2-carboxamide En opérant de façon analogue à l'exemple 17, au départ du chlorure d'acide ci-dessus et de la 2-chlorobenzylamine, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre fine blanche (rendement = 70 %). F = 142-144°C.

En opérant de façon analogue à l'exemple 174, on obtient les composés suivants :

Exemple 175 N-[(2-fluorophényl)méthyl]-2,3-dihydro-i-[[3'-Ctrifluorom� �thyl)[1 ,1'- biphényl]-4-yf]sulfonyI]-(2S)-1H-indole-2-carboxamide

Solide blanc (rendement = 83 %). F = 68-74°C.

Exemple 176 N-[[2-(trifluorométhyl)phényl]méthyl]-2,3-dihydro-1-[[3'- (trifluoro- méthyl)[1 ,1 '-biphényl3-4-yI]sulfonyl]-(2S)-1H-indole-2-carboxamide

Solide blanc (rendement = 70 %). F = 127-129°C.

Exemple 177 N-[(2-méthylphényl)méthy]-2,3- dihydro-1-[[3'-(trîfluorométhyl)[1,1'- biphényl]-4-yl]sylfonyl]-(2S)-1H-indole-2-carboxamide

Solide blanc (rendement = 85 %).

F = 146-148°C.

Exemple 178

λf-p-méthoxyphényOméthyll-a,3-dihydro-i-P'-Ctrifluoromé thyOti,! ¹ - biphényl]-4-yl]sulfonylH2S)-1 H-indole-2-carboxamide

Solide blanc (rendement = 76 %) F = 153-155°C.

Exemple 179

/V-[(2-pyridinyl)méthyI]-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 _» 1 '- biphényl]-4-yI]sulfonyl]-(2S)-1H-indole-2-carboxamide Solide blanc (rendement = 65 %). F = 77-79°C.

Exemple 180

λA-[(1-phénylcyclopropyI)méthyI]-2,3-dihydro-1-[[3'-(t rifIuorométhyl)- [1,1 '-biphény!]-4-yl]sulfonyI]-(2S)-1 H-indole-2-carboxamide

En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de l'acide obtenu selon la préparation IV et de la 1 -phénylcyclopropane- méthanamine, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile beige (rendement = 56 %). RMN ¹ H (DMSO, 250MHz) δ : 8,08 (t, NH) ; 8,05-7,95 (m, 2H) ; 7,94 (d, 2H) ; 7,88 (d, 2H) ; 7,85-7,65 (m, 2H) ; 7,45 (d, 1 H) ; 7,30-7,05 (m, 7H) ; 7,02 (td, 1 H) ; 4,87 (dd, 1 H) ;3,53 (dd, 1 H) ; 3,27 (dd, 1 H) ; 3,08 (dd, 1 H) ; 2,75 (dd, 1H) ; 1 ,00-0,60 (m, 4H).

Exemple 181 H-[(2-hydroxyphényl)méthyl]-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '- biphényI]-4-yl]sulfonyl]-(2S)-1 H-indole-2-carboxamide

En opérant de façon analogue à l'exemple 64, au départ de l'acide obtenu selon la préparation IV et de la 2-hydroxybenzylamine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement = 99 %). RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 9,55 (s, OH) ; 8,54 (t, NH) ; 8,10-7,60 (m,

8H) ; 7,51 (d, 1 H) ; 7,25 (t, 1H) ; 7,20-7,00 (m, 4H) ; 6,85-6,70 (m, 2H) ; 4,96 (dd, I H) ; 4,40-4,15 (m, 2H) ; 3,15 (dd, 1 H) ; 2,98 (dd, I H),

Exemple 182

Acide 4-[2-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yI]suIfonyI]-1 H-ïndol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phénoxy] butanoïque, méthyl ester Dans un tube pour réaction sous micro-ondes, on mélange 302 mg (0,55 mmol) du composé obtenu selon l'exemple 181 dans 5 ml d'acétonitrile et on ajoute 105 mg (0,55 mmol) de carbonate de césium et 198 mg (1 ,1 mmol) d'ester méthylique de l'acide 4-bromobutanoïque. Le milieu réactionnel est chauffé 1 heure à 110°C au four micro-ondes, puis Pacétonitrile est chassé par évaporation sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange DCM/acétate d'éthyle (99/1 ; v/v). On obtient le produit sous forme d'une mousse blanche (rendement = 49 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 8,50 (t, NH) ; 8,10-7,60 (m, 8H) ; 7,51 (d, 1 H) ; 7,30-7,10 (m, 4H) ; 7,10-6,85 (m, 3H) ; 4,95 (dd, 1 H) ; 4,40-4,15 (m, 2H) ; 4,02 (t, 2H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,18 (dd, 1H) ; 2,98 (dd, 1H) ; 2,52 (t, 2H) ; 2,10-1 ,90 (m, 2H).

Exemple 183

Acide 4-[2-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphénylM- yl]sulfonyl]-1tf-indol-2-yl]carbonyI]amino]méthyl]phénoxy] butanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 182, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile translucide (rendement = 93 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 12,12 (slarge, COOH) ; 8,51 (t, NH) ; 8,10- 7,60 (m, 8H) ; 7,52 (d, 1 H) ; 7,30-7,10 (m, 4H) ; 7,10-6,85 (m, 3H) ; 4,95 (dd, 1 H) ; 4,40-4,15 (m, 2H) ; 4,02 (t, 2H) ; 3,17 (dd, 1 H) ; 2,99 (dd, 1H) ; 2,43 (t, 2H) ; 2,10-1 ,90 (m, 2H).

Exemple 184

Acide 4-[2-[[[(2SH-t(4'-fiy ^Q ro-2 ^s -méthyI[1 J '-biphényl]-4-yl) ^β ulfonyl]- 2,3-dihydro-1 / ^L f-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique, méthyl ester

a) chlorure de l'acide 2,3-dihydro-1-[(4'-fluoro-2'-méthyl[1 ,1 ^l -biphényl]-4- yl)sulfonyl]-(2S)-1 H-indole-2-carboxylique

Le chlorure d'acide est obtenu à partir de l'acide correspondant

(Préparation CIV) en opérant de façon analogue à la préparation Vl. b) acide 4-[2-[[[(2S)- 1 -[(4'-fluoro-2'-méthyl[1 , 1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]-2,3- dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 98, au départ du chlorure d'acide ci-dessus et du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 4-(2- aminoéthoxy)benzèneacétique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 25 %).

F = 58-62°C.

Exemple 185 Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-méthyl[1 ,1 '-biphényl]-4-yI)sulfonyl]- 2,3-dihydro-1H-indoI-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneac� �tique

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 184, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 89 %). F = 99-105°C.

Exemple 186

Acide 4-[[[[(2SM-[(4'-fluoro-2'-méthyl[1 ,1 '-biphényI]-4-yI)sulfonyl]-2,3- dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 184, au départ d'un équivalent du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 4-(aminométhyI)benzène- acétique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 35 %). F = 71 -75°C.

Exemple 187

Acide 4-[[[[(25h1-[(4 ^> -fluoro-2'-méthyl[1 ,1 '-bïphényi]-4-yI)suIfonyi]-2 _s 3- dihfdro-lM-indol-2-yl]carbonyl]amiιio]niéthfl]benzèneacé tiqye

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 186, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 86 %). F = 95-100°C.

Exemple 188

N-[2-[[[[(2S)-1 -[(4'-f !uoro-2'-méthy![1 ,1 '-biphénylH-yl)sulfonyl]-2,3- dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phényl]-β-alanine, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 186, au départ du composé obtenu selon la préparation XCV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 30 %). F = 78-80°C.

Exemple 189

N-[2-[[[[(2S)-1 -[(4'-f luoro-2'-méthyl[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulf onyl]-2,3- dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phényl]-β-alanine

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 188, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 94 %). F = 118-126°C.

Exemple 190

N-[2-[[[[(2S)-1 -[(4'-f luoro-2'-chloro[1 ,1 '-biphényI]-4-yl)sulfonyl]-2,3- dihydro-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phényl]-β-ala nine, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 21 , au départ du composé obtenu selon la préparation XCV et d'acide obtenu selon la préparation CVII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 46 %). F = 70-73°C.

Exemple 191

JV-[2-[[[[(2S)-1 -[(4'-f luoro-2'-chloro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sutfonyl]-2,3- dihydro-l H-indoi-2-yl]carbonyI]amino]méthyI]phényI]-β-aIanine

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 190, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 87 %). F = 105-111 °C.

Exemple 192

N-[2-[[[[(2S)-1 -[(4'-f luoro-2'-méthoxy[1 ,1 '-biphényI]-4-yl)sulf onyl]-2,3- dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phényl]-β-alanine, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 184, au départ de l'acide obtenu selon la préparation CXI et du composé obtenu selon la préparation XCV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 28 %). F = 78-80°C.

Exemple 193

/V-[2-[[[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2 ^l -méthoxy[1,1 ^l -biphényl]-4-yl)sulfonyl]-2,3- dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phényl]-β-alanine

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 192, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 49 %). F = 121-125°C.

Exemple 194

N-[2-[[[[(2S)-1 -[(2',4'-dif luoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]-2,3-dihydro- 1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phényl]-β-alanine, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 192, au départ de l'acide obtenu selon la préparation CV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 51 %). F = 63-66°C.

Exemple 195

Af-[2-[[[[(2S)-1 -[(2',4'-CNf-UOiO[I »1 '-biphény l]-4-y l)su lfonyl]-2,3-dihy dro-

1 M-indol-2-yi]carbonyl]amino]méthyl]phényI]-p-alaιiine

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 194, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 87 %). F = 106-110°C.

Exemple 196

Acide 3-[[4-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif Iuorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-

4-yI]sulfonyl]-1 H-indol-2-yI]carbonyl]amino]méthyI]phényl]thio] propanoïque, éthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 98, au départ de l'aminé obtenue selon la préparation LXXXIX, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile (rendement = 30 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 8,78 (t, NH) ; 8,10-8,00 (m, 2H) ; 8,00- 7,85 (m, 4H) ; 7,85-7,65 (m, 2H) ; 7,51 (d, 1 H) ; 7,35-7,20 (m, 5H) ; 7,15 (d, 1 H) ; 7,04 (t, 1 H) ; 4,90 (dd, 1 H) ; 4,32 (t, 2H) ; 4,05 (q, 2H) ; 3,30-3,05 (m, 3H) ; 2,95 (dd, 1 H) ; 2,58 (t, 2H) ; 1 ,17 (t, 3H).

Exemple 197

Acide 3-[[4-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]- 4-yI]suIfonyl]-1 H-indoI-2-yI]carbonyl]amino]méthyl]phényl]thio] propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 196, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 53 %). F = 77-81 °C.

Exemple 198

Acide 3-[[2-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]- 4-yl]sulfonyI]-1 H-îndol-2-yl]carbonyl]amîno]méthyl]phényl]thio] propanoïque, éthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 21 , au départ de l'acide obtenu selon la préparation IV et du composé obtenu selon la préparation XCIII, on obtient Ie composé attendu sous forme d'une huile (rendement = 58 %).

RMN ¹ H (CDCI ₃ , 300MHz) δ : 7,80-7,05 (m, 16 H) ; 4,73 (dd, 1 H) ; 4,75- 4,50 (m, 2H) ; 4,14 (q, 2H) ; 3,32 (dd, 1 H) ; 3,14 (t, 2H) ; 2,84 (dd, 1 H); 2,60 (t, 2H) ; 1 ,25 (t, 3H).

Exemple 199

Acide 3-[[2-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-

4-yl]sulfonyI]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phényI]thio] propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 198, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 51 %). F = 85-89°C.

Exemple 200 Acide 3,5-diméthyI-4-[2-[[[(2S)-1-[[3'-(trifluorométhyI)[1 ,1 '-blphényl]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yI]carbonyI]amino]éthoxy] -benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 198, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 51 %). F = 81-83°C.

Exemple 201

Acide 3,5-diméthyl-4-[2-[[[(2S)-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yI]sulfonyI]-2,3-dîhydro-1 H-indoI-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy] -benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 200, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 59 %). F = 120-126°C.

Exemple 202

Acide 3,5-diméthf i-4-[2-[[[(2S)-1 -[[4'-f luoro[1 ,1 '-biphény l]-4-y I]- sulfonyl]-2,3-dihydro-1/^ndol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]- benzoïqye, méthyi ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 200, au départ de l'acide obtenu selon la préparation LXIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 68 %). F = 91°C.

Exemple 203

Acide 3,5-diméthyI-4-[2-[[[(2S)-1 -[[4'-f «uoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]- sulfonyI]-2,3-dihydro-1ffindoI-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]- benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de Tester obtenu selon l'exemple 202, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 59 %). F = 124-128°C.

Exemple 204

Acide 3-chloro-4-[2-[[[(2S)-1-[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]- sulfonyl]-2,3-dihydro-1H-ïndol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy] - benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 172, au départ de l'acide obtenu selon la préparation IV et du composé obtenu selon la préparation LXXIII, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 42 %). F = 84-88°C.

Exemple 205

Acide 3-ehloro-4-[2-[[[(2S)-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthox y]- benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 204, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 46 %).

F = 135-140°C.

Exemple 206

Acide 3-chIoro-4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-fIuoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yI)suIfonyl]-

2,3-dihydro-1 H-ïndol-2-yI]carbonyI]amino]éthoxy]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 204, au départ de l'acide obtenu selon la préparation LXIII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 55 %). F = 84-90°C.

Exemple 207

Acide 3-chloro-4-[2-[[[(2S)-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényI]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthox y]- benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 206, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 56 %). F = 175-182°C.

Exemple 208 Acide 3-f luoro-4-[2-[[[(2S)-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1 ff-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]- benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 204, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 50 %). F = 65-70°C.

Exemple 209

Acide 3-f luoro-4-[2-[[[(2S)-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]- sulfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]- benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 208, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 64 %). F = 96-104°C.

Exemple 210

Acide 3-fIuoro-4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-fIuoro[1 ,1 '-biphényI]-4-yl)sulfonyl]-

2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 206, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc. (Rendement = 56 %) F = 82-87°C

Exemple 211

Acide 3-f Iuoro-4-[2-[[[(2S)-1 -[(4'-f luoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]- 2,3-dihydro-1 H-îndol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 210, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 56 %). F = 118°C.

Exemple 212

Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-α-méthy l-benzène- acétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 204, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXVII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 49 %). F = 71 -74°C.

Exemple 213

Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-α-méthy l-benzène- acétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 212, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %). F = 92™96°C.

Exemple 214

Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1,1'-biph énylH- yI]sulfonyI3-1 H-indoI-2-yl]carbonyI]amino]éthoxy]-3-méthoxybenzène- acétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 98, au départ d'un équivalent du composé obtenu selon la préparation LXXIX, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 40 %). F = 52-60°C.

Exemple 215

Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphénylH- yI]sulfonyl]-1 H-indol-2-yI]carbonyl]amino]éthoxy]-3-méthoxybenzène- acétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 214, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 86 %). F = 89-98°C.

Exemple 216 /V-[4-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]- sulfonyl]-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phényl]glyci ne méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 198, au départ du chlorhydrate de l'ester méthylique de la N-[4-(aminométhyl)phényl]glycine, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 32 %). F = 85°C.

Exemple 217

N-[4-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]- sulfonyl]-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phényl]glyci ne

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 216, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 40 %).

F = 139°C.

Exemple 218

Acide 2,6-dif luoro-4-[2-[[[(2S)-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]suIfonyI]-2,3-dihydro-1 H-îndol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]- benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 198, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXXI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 65 %). F = 68-71 °C.

Exemple 219

Acide 2,6-dif luoro-4-[2-[[[(2S)-1 -[(4'-f luoro[1 ,1 '-biphényI]-4-yI)- sulfonyI]-2,3-dihydro-1 Wndol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxyj- benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 218, au départ de l'acide obtenu selon la préparation LXIII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 55 %). F = 83°C.

Exemple 220 Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[[3'-(trîf luorométhyl)[1 ,1 '-biphénylH-yπsuIf onyl]- 2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-(trifluorométhyl)- benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 198, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXXIII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 74 %). F = 92-98°C.

Exemple 221

Acide 4-[2-[[[(2S}-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]sulf onyl]- 2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-(trifluorométhyl)- benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de Tester obtenu selon l'exemple 220, on obtient Ie composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 51 %). F = 111 -116°C.

Exemple 222

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[(4'-f iuoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)suIf onyl]-2,3- dihydro-1H-îndol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-(trifluorom éthyl)- benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 220, au départ de l'acide obtenu selon la préparation LXIII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 69 %). F = 90-95°C.

Exemple 223

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[(4'-f luoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yI}sulf onyl]-2,3- dihydro-1 H-indol-2-yl3carbonyl]amino]éthoxy]-3-(trifluorométhyl)- benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 222, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 85 %). F = 139-142°C.

Exemple 224 Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[[3'-(trlf luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]sulfonyl]- 2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-2-(trifluorométhyl)- benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 198, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXXV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 48 %). F = 75-79°C.

Exemple 225

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[(4'-f luoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulf onyl]-2,3- dihydro-1 H-indol-2-yI]carbonyl]amino]éthoxy]-2-(trifluorométhyl)- benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 224, au départ de l'acide obtenu selon la préparation LXIIi, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 83 %). F = 62-70 ⁰ C.

Exemple 226

Acide 3-méthy!-4-[2-[[[(2S)-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]- suIfonyl]-2,3-dihydro-1 ff'indol-2-yI]carbonyl]amino]éthoxy]- benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 198, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXXVII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 21 %). F = 68-74°C.

Exemple 227

Acide 3-méthyl-4-[2-[[[(2S)-1 -[[3'-(Wf luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyI]-2,3-dihydro-1H-indol-2-yI]carbonyI]amino]éthox y]- benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 226, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 83 %). F = 102-108°C.

Exemple 228 Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[(4'-f luoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]-2,3- dihydro-1 ffindol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-méthyl- benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 226, au départ de l'acide obtenu selon la préparation LXIII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide rosé (rendement = 61 %). F = 81-85°C.

Exemple 229

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[(4'-f luoro[1 ,1 '-biphénylH-yOsulfonyl]^- dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-méthyl- benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 226, on obtient Ie composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 48 %). F = 112-118°C.

Exemple 230

Acide 2-f luoro-4-[2-[[[(2S)-1 -[(4'-f luoro[1 ,1 '-biphényI]-4-yI)sulfonyl]-

2,3-dihydro-1 H-indol-2-yI]carbonyI]amino]éthoxy]benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 228, au départ du composé obtenu selon la préparation LXIX, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 58 %). F = 77-81 °C.

Exemple 231

Acide 2-fluoro-4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-fIuoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yI)sulfonyI]- 2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 230, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 52 %). F = 109-113°C.

Exemple 232

Acide 2-f luoro-4-[2-[[[(2S)-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényI]-4-yl]- sulfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]- benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 198, au départ du composé obtenu selon la préparation LXIX, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 22 %). F = 63-70°C.

Exemple 233

Acide 2-f luoro-4-[2-[[[(2S)-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy] benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 232, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 90 %). F = 97-105°C,

Exemple 234

2,3-dihydro-λ^[2-(5-méthyl-2-nitrophénoxy)éthy[]-1-[[ 3'-(trifluoro- méthyl)[1 ,1 '-biphényI]-4-yl]sulfonyl]-(2S)-1 W-indoIe-2-carboxamïde

On prépare une solution de 480 mg (1 ,07 mmol) d'acide obtenu selon la préparation IV dans 10 ml de dichlorométhane puis on ajoute 226 mg (1 ,18 mmol) de EDCI et 30 mg (0,22 mmol) de HOAT. Après 10 minutes sous agitation à température ambiante, on ajoute 250 mg (1 ,07 mmol) du composé obtenu selon la préparation XCVII et 0,315 ml (2,25 mmol) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 20 heures. Le mélange est alors traité par addition de dichlorométhane et la phase organique est lavée par de l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (99/1 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une mousse beige (rendement = 42 %). RMN ¹ H (DMSO, 250MHz) δ : 8,37 (t, NH) ; 8,10-7,60 (m, 9H) ; 7,49 (d, 1 H) ; 7,30-6,85 (m, 5H) ; 4,86 (dd, 1H) ; 4,30-4,10 (m, 2H) ; 3,70-3,40 (m, 2H) ; 3,12 (dd, 1 H) ; 2,94 (dd, 1 H) ; 2,37 (s, 3H).

Exemple 235

2,3-dihydro-λf-[2-(2-amino-5-méthylphénoxy)éthyI]-1-[ [3'-(trifIuoro- méthyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yI]sulfonyl]-(2S)-1 Af-indoIe-2-carboxamide

En opérant de façon analogue à l'exemple 61 , au départ du dérivé nitré obtenu selon l'exemple 234, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 86 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250MHz) δ : 8,46 (t, NH) ; 8,10-7,60 (m, 8H) ; 7,49 (d, 1 H) ; 7,24 (td, 1 H) ; 7,13 (d, 1 H) ; 7,02 (td, 1 H) ; 6,70-6,40 (m, 3H) ; 4,86 (dd, 1 H) ; 4,57 (slarge, NH2) ; 3,95 (t, 2H) ; 3,70-3,40 (m, 2H) ; 3,18 (dd, 1 H) ; 2,96 (dd, 1 H) ; 2, 14 (s, 3H).

Exemple 236

2,3-dihfdro-W-[2-(5-flyoro-2-nitrophénoxf)éthfI]-l-[[3 ¹ -{trifIuoro- méthyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]sulfonylH2S)-1 M-indole-2-carboxamide

En opérant de façon analogue à l'exemple 234, au départ du composé obtenu selon la préparation IC, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse jaune vif (rendement = 54 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250MHz) δ : 8,37 (t, NH) ; 8,10-7,60 (m, 9H) ; 7,49 (d, 1 H) ;7,37 (dd, 1 H) ; 7,24 (td, 1 H) ; 7,20-6,90 (m, 3H) ; 4,85 (dd, 1 H) ; 4,30- 4,10 (m, 2H) ; 3,70-3,40 (m, 2H) ; 3,15 (dd, 1 H) ; 2,94 (dd, 1 H).

Exemple 237

2,3-dîhydro-λf-[2-(2-amïno-5-fluorophénoxy)éthyl]-1- [[3'-(trifluoro- méthyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]suIfonyI]-(2S)-1 W-indole-2-carboxamîde

En opérant de façon analogue à l'exemple 235, au départ du dérivé nitré obtenu selon l'exemple 236, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse rosé pâle (rendement = 90 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250MHz) δ : 8,49 (t, NH) ; 8,10-7,65 (m, 8H) ; 7,49 (d, 1 H) ; 7,24 (td, 1 H) ; 7,12 (d, 1 H) ; 7,02 (td, 1 H) ; 6,73 (dd, 1 H) ; 6,65-6,40 (m, 2H) ; 4,85 (dd, 1H) ; 4,72 (slarge , NH2) ; 3,98 (t, 2H) ; 3,70-3,40 (m, 2H) ; 3,18 (dd, 1H) ; 2,96 (dd, 1 H).

Exemple 238 2,3-dîhydro-λf-[2-(2-nitrophénoxy)éthyl]-1 -[[3'-(trif !uorométhyl)[1 ,1 '- bîphényl]-4-yl]sulfonyI]-(2S)-1fMndole-2-carboxamide

En opérant de façon analogue à l'exemple 234, au départ de 2-(2- nitrophénoxy)éthanamine, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse jaune (rendement = 51 %). RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 8,39 (t, NH) ; 8,10-7,65 (m, 9H) ; 7,63 (td, 1 H) ; 7,49 (d, 1 H) ; 7,39 (d, 1 H) ; 7,25 (td, 1 H) ; 7,20-7,10 (m, 2H) ; 7,02 (td, 1 H) ; 4,86 (dd, 1 H) ; 4,30-4,15 (m, 2H) ; 3,65-3,40 (m, 2H) ; 3,15 (dd, 1 H) ; 2,94 (dd, 1 H).

Exemple 239

2,3-dïhydro-/^-[2-(2-aminophénoxy)éthyl]-1-[[3 ^l -(trîfluorométhyl)[1,1 ^l - biphényl]-4-yl]sulfonylH2S)-1 tf4ndole-2-carboxaιτιide

En opérant de façon analogue à l'exemple 235, au départ du dérivé nitré obtenu selon l'exemple 238, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 59 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250MHz) δ : 8,48 (t, NH) ; 8,10-7,65 (m, 8H) ; 7,49 (d, 1 H) ; 7,23 (td, 1 H) ; 7,12 (d, 1 H) ; 7,02 (td, 1 H) ; 6,78 (dd, 1 H) ; 6,75-6,60 (m, 2H) ; 6,55-6,40 (m, 1 H) ; 4,86 (dd, 1 H) ; 4,76 (slarge, NH2) ; 3,96 (t, 2H) ; 3,65-3,40 (m, 2H) ; 3,18 (dd, 1 H) ; 2,96 (dd, 1 H).

Exemple 240

Acide 3-[[3-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-

4-yl]sulfonyI]-1 H-ïndoI-2-yl]carbonyI]amino]méthyI]phényl]thio] propanoïque, éthyl ester On prépare une solution de 129 mg (0,29 mmol) d'acide obtenu selon la préparation IV dans 3 ml de dichlorométhane puis on ajoute 61 mg (0,32 mmol) de EDCI et 44 mg (0,32 mmol) de HOAT. Après 10 minutes sous agitation à température ambiante, on ajoute 69 mg (0,29 mmol) du chlorhydrate d'ester éthylique de l'acide 3-[[3-(aminométhyl)phényl]thio]- propanoïque (préparation CIII). Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 6 heures. Le mélange est alors traité par addition de dichlorométhane et la phase organique est lavée par de l'eau. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (98/2 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile translucide (rendement = 49 %). RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 8,79 (t, NH) ; 8,10-7,65 (m, 8H) ; 7,51 (d, 1 H) ; 7,35-7,00 (m, 7H) ; 4,91 (dd, 1 H) ; 4,34 (d, 2H) ; 4,05 (q, 2H) ; 3,30- 3,10 (m, 3H) ; 2,97 (dd, 1 H) ; 2,60 (t, 2H) ; 1 ,16 (t, 3H).

Exemple 241

Acide 3-[[3-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-

4-yI]sulfonyI]-1 ff-indol-2-yl]carbonyI]amino]méthyl]phényl]thio] propanoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 240, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile translucide (rendement = 22 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250MHz) δ : 12,30 (slarge, COOH) ; 8,79 (t, NH) ; 8,10- 7,65 (m, 8H) ; 7,51 (d, 1 H) ; 7,35^7,00 (m, 7H) ; 4,90 (dd, 1 H) ; 4,34 (dd,

2H) ; 3,30-3,05 (m, 3H) ; 2,97 (dd, 1 H) ; 2,60-2,40 (m, 2H).

Exemple 242

Acide 3-[[[(2S)-1-[(2'-chloro-4'-fluoro-[1 ,1 '-biphénylH-yOsulfonyll^S- dihydro-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]-4,4,4-trifluorobutanoi que, éthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 21 , au départ d'acide obtenu selon la préparation CVII et de l'ester éthylique de l'acide 3-amino-4,4,4- trifluorobutanoique, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 55 %). F = 57-60°C.

Exemple 243

λ/-[(3-amino-4-pyridinyl)méthyl]-2,3-dihydro-1-[[3'-(tr ifluorométhyl)- [1 ,1 '-biphényl]-4-yl]sulfonylH2S)-1 H-indole-2-carboxamide

En opérant de façon analogue à l'exemple 234 (avec 3 équivalents de triéthylamine), au départ du dichlorhydrate de 3-amino-4-pyridine- méthanamine, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 85 %). F = 105-108°C.

Exemple 244

Acide 4-[3-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1 AY-indol-2-yl]carbonyl]amino]propyl]benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 234, au départ du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 4-(3-aminopropyl)benzèneacétique, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile blanche (rendement =

98 %).

RMN ¹ H (DIvISO, 300MHz) δ : 8,25 (t, NH) ; 8,10-7,65 (m, 8H) ; 7,49 (d,

1 H) ; 7,24 (t, 1 H) ; 7,20-7,10 (m, 5H) ; 7,02 (td, 1 H) ; 4,81 (dd, 1 H) ; 3,62 (s, 2H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,25-3,05 (m, 3H) ; 2,94 (dd, 1H) ; 2,57 (t, 2H) ;

1 ,80-1 ,60 (m, 2H),

Exemple 245

Acide 4-[3-[[[(2S)-2,3-dihydiO-1 -[[3'-(trff luorométhyl)[1 ,1 '-bf phényl]-4- yl]sulfonyl]-1 fMndol-2-yl]carbonyl]amino]propyl]benzèneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ du composé obtenu selon l'exemple 244, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 99 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 8,25 (t, NH) ; 8,10-7,65 (m, 8H) ; 7,49 (d, 1 H) ; 7,24 (t, 1 H) ; 7,20-7,10 (m, 5H) ; 7,02 (td, 1 H) ; 4,81 (dd, 1 H) ; 3,50 (s, 2H) ; 3,25-3,05 (m, 3H) ; 2,94 (dd, 1H) ; 2,57 (t, 2H) ; 1 ,80-1 ,60 (m, 2H).

Exemple 246 1-[[2' _J 4'-difiuoro-[1 ,1 ^l -biphényl]-4-yl]-sulfonyl]-2,3-dihydro-/V-[(2- nitrophényl)méthyI]-(2S)-1H-indole-2-carboxamide

En opérant de façon analogue à la préparation XXXV, au départ de l'acide obtenu selon la préparation CV, on obtient le chlorure d'acide que l'on fait réagir, suivant le mode opératoire décrit pour l'exemple 98, avec la (2- nitrophényl)méthanamine. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 64 %). F = 99-102°C.

Exemple 247 N-[(2-aminophényl)méthyl]-1 -[[2',4'-dif luoro-[1 ,1 '-biphényI]-4-yl]- su!fonyl]-2,3-dihydro-(2S)-1Af-indole-2-carboxamide

En opérant de façon analogue à la préparation XCIII, mais sans ajouter de chlorure d'hydrogène, au départ du composé obtenu selon l'exemple 246, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 49 %).

F = 93-96°C.

Exemple 248

2,3-dihydro-1 -[[4'-f luoro-2'-méthyl-[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]-suif onyl]-/tf-[(2- nitrophényl)méthylH2S)-1 H-indole-2-carboxamide

En opérant de façon analogue à l'exemple 246, au départ de l'acide obtenu selon la préparation CIV, on obtient Ie produit attendu sous forme d'un solide orange (rendement = 87 %). F = 64-66°C.

Exemple 249 N-[(2-aminophényl)méthyl]-2,3-dihydro-1 -[[4'-f luoro-2'-méthyl-[1,1'- biphényl]-4-yl]-sulfonyl]-(2S)-1 H-indole-2-carboxamide

En opérant de façon analogue à l'exemple 247, au départ du composé obtenu selon l'exemple 248, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 58 %). F = 92-96°C.

Exemple 250 Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-méthoxy[1,1'-biphényl]-4-yI) - sulfonyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy] benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 192, au départ du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 4-(2-aminoéthoxy)benzèneacétique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 64 %). F = 70-75°C.

Exemple 251 Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-méthoxy[1,1'-biphényl]-4-yl) - suIfonyl]-2,3-dîhydro-1H-indoI-2-yI]carbonyI]amino]éthoxy] benzèneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ du composé obtenu selon l'exemple 250, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 82 %). F = 102-110°C.

Exemple 252

Acide 4-[[[[(2S)-1 -[(4'-f Iuoro-2'-méthoxy[1,1'-biphényl]-4-yl)sulf onyl]- 2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 192, au départ du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 4-(aminométhyl)benzèneacétique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 62 %).

F = 77-79°C.

Exemple 253

Acide 4-[[[[(2S)-1-[(4'-fIuoro-2'-méthoxy[1 ,1 '-biphényl]-4-yI)sulfonyl]-

2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ du composé obtenu selon l'exemple 252, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 95 %). F = 106-111 °C

Exemple 254 λf-[(2-aminophényl)méthyl]-1-[[4'-fluoro-2'-méthoxy[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]-sulfonyl]-2,3-dihydro-(2≤^-1 H-indole-2-carboxamide

En opérant de façon analogue à l'exemple 240, au départ de l'acide obtenu selon la préparation CXI et de (2-aminophényl)méthaneamine, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 64 %).

F ≈ 92-97°C.

Exemple 255

Acide 4-[[[[(2S)-1-[(2\4'-dif luoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyI]-2,3- dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 186, au départ de l'acide obtenu selon la préparation CV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 59 %). F = 68-72°C.

Exemple 256

Acide 4-[[[[(2SH-[(2',4'-difluoro[1 ,1 '-biphényI]-4-yl)su!fonyl]-2,3- dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ du composé obtenu selon l'exemple 255, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 81 %). F = 117-121 °C.

Exemple 257

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[(2',4'-dif Iuoro[1 ,1 '-biphény l]-4-yl)su!f onylj-2,3- dihydro-1ffindol-2-yI]carbonyI]amino]éthoxy]benzèneacétiq ue, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 250, au départ du chlorure de l'acide obtenu selon la préparation CV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 49 %). F = 60-64°C.

Exemple 258

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[(2',4'-dif luoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)suIfonyI]-2,3- dihydro-1tf-indoI-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacéti que

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ du composé obtenu selon l'exemple 257, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 82 %). F = 92-99°C.

Exemple 259

Acide 4-[[[[(2S)-1-[(3'-méthyl[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]-2,3-dihydro- 1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 186, au départ du chlorure de l'acide obtenu selon la préparation CVI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 62 %) F = 66-68°C.

Exemple 260

Acide 4-[[[[(2S)-H(3'-méthyl[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]-2,3-dihydro- 1W"indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ du composé obtenu selon l'exemple 259, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %).

F = 118-120°C.

Exemple 261

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[{2'-chloro-4'-f luoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]-

2,3-dihydro-1 H-indol-2-yI]carbonyl]amîno]éthoxy]benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 184, au départ de l'acide obtenu selon la préparation CVII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide rosé (rendement = 57 %). F = 68°C.

Exemple 262

Acide 4-[2-[[[(2S}-1-[(2'-chloro-4'-fluoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]- 2,3-dihydro-1 H-indoI-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ du composé obtenu selon l'exemple 261 , on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 92 %). F = 90°C.

Exemple 263

Acide 4-[[[[(2S)-1-[(2'-chloro-4'-fluoro[1 ,1 '-biphényI]-4-yl)sulfonyl]-2,3- dihydro-1H-indol-2-yl]carbonyl]amîno]méthyl]benzèneacéti que, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 186, au départ de l'acide obtenu selon la préparation CVII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 62 %). F = 70°C.

Exemple 264

Acide 4-[[[[(2SM-[(2'-chloro-4'-fluorc>[1 ,1 '-biphényI]-4-yI)sulfonyl]-2,3- dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ du composé obtenu selon l'exemple 263, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 85 %). F = 119°C.

Exemple 265

λ^[(2-aminophényl)méthyl]-1-[[2'-chloro-4'-fluoro [1,1'-biphényI]-4-yl]- suIfonyl]-2,3-dihydro-(2S)-1 H-indole-2-carboxarnide

En opérant de façon analogue à l'exemple 254, au départ de l'acide obtenu selon la préparation CVII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 53 %). F = 85-9O°C.

Exemple 266 Acide 4-[[[[(2S)-1-[(3'-chIoro[1 ,1 '-biphényI]-4-yl)sulfonyl]-2,3-dihydro- 1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 186, au départ de l'acide obtenu selon la préparation CVIII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc écru (rendement = 64 %). F = 70°C.

Exemple 267

Acide 4-[[[[(2S)-1-[(3'-chIoro[1 ,1 '-biphényI]-4-yl)sulfonyI]-2,3-dihydro-

1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ du composé obtenu selon l'exemple 266, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 85 %). F = 120°C.

Exemple 268

Acide 4-[[[[(2S)-1-[(3'-éthyl[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]-2,3-dihydro- 1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 186, au départ de l'acide obtenu selon la préparation CIX, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 60 %). F = 70-75°C.

Exemple 269

Acide 4-[[[[(2S)-1 -[(3'-éthyl[1 ,1 '-MρhényI]-4-f l)suif onyl]-2 ₅ 3-dïhy dro- 1 /f indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ du composé obtenu selon l'exemple 268, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 74 %). F = 98°C.

Exemple 270

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[[4'-f iuoro-2'-(trif !uorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yI]sulfonyl]-2,3-dihydro-1H-indoI-2-yl]carbonyl]amino]éthox y] benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 1 , au départ du composé obtenu selon la préparation CX et de 1 -bromo-4-fluoro-2-(trifluorométhyl)-, benzène on obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 44 %). RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 8,41 (t, NH) ; 7,90-7,70 (m, 3H) ; 7,60 (td, 1 H) ; 7,55-7,40 (m, 4H) ; 7,30-7,10 (m, 4H) ; 7,03 (t, 1 H) ; 6,88 (d, 2H) ; 4,88 (dd, 1 H) ; 4,10-3,95 (m, 2H) ; 3,60 (s, 2H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,60-3,30 (m, 2H) ; 3,03 (dd, 1 H) ; 2,93 (dd, 1 H).

Exemple 271 Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[[4'-f !uoro-2'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]suIfonyl]-2,3-dihydro-1AWndol-2-yI]carbonyl]amino]éthoxy ] benzèneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ du composé obtenu selon l'exemple 270, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 99 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 8,41 (t, NH) ; 7,90-7,70 (m, 3H) ; 7,60 (td, 1 H) ; 7,55-7,40 (m, 4H) ; 7,23 (td, 1 H) ; 7,20-7,10 (m, 3H) ; 7,03 (td, 1 H) ; 6,86 (dd, 2H) ; 4,88 (dd, 1 H) ; 4,10-3,95 (m, 2H) ; 3,45 (s, 2H) ; 3,60-3,30 (m, 2H) ; 3,03 (dd, 1 H) ; 2,93 (dd, 1 H).

Exemple 272

Acide 4-[2-[[[(2SH-[(2'-cyano-4'-fluoro[1 »1 '-biphény l]-4-yl)sulfonyl]- 2,3 ^> dîhydro-1 ffindol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétîque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 270, au départ du composé obtenu selon Ia préparation CX et de 2-bromo-5-fluorobenzonitrile on

obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 73 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 8,44 (t, NH) ; 8,10-7,85 (m, 3H) ; 7,80-7,65 (m, 4H) ; 7,48 (d, 1 H) ; 7,24 (t, 1 H) ; 7,20-7,10 (m, 3H) ; 7,03 (t, 1 H) ; 6,89 (d, 2H) ; 4,90 (dd, 1 H) ; 4,02 (t, 2H) ; 3,60 (s, 2H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,60-3,30 (m, 2H) ; 3,14 (dd, 1 H) ; 2,94 (dd, 1 H).

Exemple 273

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-cyano-4'-f!uoro[1 ,1 '-biphényI]-4-yl)sulfonyl]- 2,3-dihydro-1ffindol-2-yl]carbonyI]amino]éthoxy]benzèneac� �tique

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ du composé obtenu selon l'exemple 272, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 99 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 12,24 (slarge, COOH) ; 8,44 (t, NH) ; 8,05- 7,9 (m, 3H) ; 7,80-7,65 (m, 4H) ; 7,48 (d, 1 H) ; 7,24 (td, 1 H) ; 7,20-7,10 (m,

3H) ; 7,02 (t, 1 H) ; 6,89 (d, 2H) ; 4,91 (dd, 1 H) ; 4,10-3,90 (m, 2H) ; 3,48

(s, 2H) ; 3,60-3,30 (m, 2H) ; 3,14 (dd, 1 H) ; 2,94 (dd, 1H).

Exemple 274 Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[(4'-chloro[1 ,1 '-bîphényl]-4-yl)sulfonyl]-2,3- dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 1 , au départ du composé obtenu selon la préparation VIIa et d'acide 4-chlorophénylboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile marron (rendement = 96 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 8,41 (t, NH) ; 7,87 (d, 2H) ; 7, 85 (d, 2H) ; 7,74 (dd, 2H) ; 7,60-7,40 (m, 3H) ; 7,30-7,10 (m, 4H) ; 7,02 (td, 1 H) ; 6,89 (d, 2H) ; 4,87 (dd, 1 H) ; 4,10-3,95 (m, 2H) ; 3,60 (s, 2H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,60-3,40 (m, 2H) ; 3,15 (dd, 1 H) ; 2,94 (dd, 1 H).

Exemple 275

Acide 4-[2-[[[(2S)-l-p'-chIoro-5'-CtrIfIyorométhyIM1 ,1 '-biphény l]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1 Af-indol-2-yl]carbonyl]aniino]éthoxy] benzèneacétiqye, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 274, au départ d'acide 2- chloro-5-(trifluorométhyl)phénylboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse beige (rendement = 51 %). RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 8,44 (t, NH) ; 7,90 (d, 2H) ; 7,90-7,80 (m, 3H) ; 7, 67 (d, 2H) ; 7,47 (d, 1 H) ; 7,23 (td, 1 H) ; 7,20-7,10 (m, 3H) ; 7,03 (td, 1 H) ; 6,89 (dd, 2H) ; 4,89 (dd, 1 H) ; 4,02 (t, 2H) ; 3,60 (s, 2H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,60-3,40 (m, 2H) ; 3,16 (dd, 1 H) ; 2,94 (dd, 1 H).

Exemple 276 Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-fIuoro-5'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyI]-2,3-dihydro-1H-indol-2-yI]carbonyl]amino]éthox y] benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 274, au départ d'acide 2-fluoro- 5-(trifluorométhyl)phénylboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre rosé (rendement = 89 %). F = 52-55°C.

Exemple 277

Acide 4-E2-[E[(2S)-1-E[2'-fIuoro-5'-(trîfluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl3-4- yJ]sulfonyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl]carbonyI]amino]éthox y] benzèneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ du composé obtenu selon l 'exemple 276, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 94 %). F = 81-84°C.

Exemple 278

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(2 ^l -fIuoro-5'-méthyI[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]- 2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 274, au départ d'acide 2-fluoro-

5-méthyIphénylboronique, on obtient Ie produit attendu sous forme d'une poudre rosé (rendement = 90 %). F = 55-58°C.

Exemple 279

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[(2'-f iuoro-5'-méthyl[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulf onyl]-

2,3-dihydro-1 H-indoI-2-yl3carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ du composé obtenu selon l 'exemple 278 on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 95 %). F = 82-85°C.

Exemple 280 Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-méthoxy-5'-méthyl[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)- sulfonyl]-2,3-dihydro-1 f/-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzène- acétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 274, au départ d'acide 2- méthoxy-5-méthylphénylboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre rosé (rendement = 91 %). F = 57-60°C.

Exemple 281

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[(2'-méthoxy-5'-méthyl[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)- sulfonyl]-2,3-dîhydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amîno]éthoxy]ben2ène- acétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ du composé obtenu selon l 'exemple 280, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune (rendement = 96 %). F = 85-88°C.

Exemple 282

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(2',5'-diméthyl[1 ,1 '-bîphényl]-4-yl)sulfonyl]-2,3- dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 274, au départ d'acide 2,5- diméthylphénylboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre rosé (rendement = 91%). F = 56-59°C.

Exemple 283

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[(2',5'-diméthyI[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]-2,3- dihydro-1 H-indoI-2-yl]carbonyI]amino]éthoxy]benzèneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ du composé obtenu selon l 'exemple 282, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 96 %). F = 81-84°C.

Exemple 284 Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-méthoxy-5'-(trifluorométhyl)[1,1 '-biphényl]-4- yl]suIfonyl]-2,3-dïhydro-1H-indoI-2-yl]carbonyl]amino]étho xy] benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 274, au départ d'acide 2- méthoxy-5-(trifluorométhyi)phénylboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre rosé (rendement = 85 %). F = 61-64°C.

Exemple 285

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-méthoxy-5'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1 fMndol-2-yI]carbonyI]amino]éthoxy] benzèneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ du composé obtenu selon l 'exemple 284, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 99 %). F = 85-88°C.

Exemple 286

Acide 4-[2-[[[(2^-1-[[2'-méthyl-5'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1ff-indol-2-yl]carbonyl]amino]étho xy] benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 274, au départ d'acide 2- méthyl-5-(trifluorométhyl)phénylboroπique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre rosé (rendement = 80 %). F = 46"49°C.

Exemple 287

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[[2'-méthyl-5'-(trif iuorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]suIfonyl]-2,3-dihydro-1 H-îndol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy] benzèneacétique En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ du composé obtenu selon l 'exemple 286, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 95 %). F = 80-84°C.

Exemple 288

Acide 4-[2-[[[(2^-1 -[(2'-chloro-5'-méthyl[1, 1 '-biphénylH-yI)sulfonyl]- 2,3-dihydro-1/f-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneac étlque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 274, au départ d'acide 2- chloro-5-méthylphénylboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre rosé (rendement = 69 %). F = 50-53°C.

Exemple 289 Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-chIoro-5'-méthyI[1 ,1 '-biphényl]-4-y[)sulfonyl]- 2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ du composé obtenu selon l 'exemple 288, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 96 %). F = 77-81 °C.

Exemple 290

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[(2',5'-dichloro[1 ,1 '-biphénylH-yl)sulfonyl]-2,3- dihydro-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétiq ue, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 274, au départ d'acide 2,5- dichlorophénylboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune (rendement = 82 %). F = 61-65°^

Exemple 291

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[(2',5'-dichloro[1 ₅ 1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]-2,3- dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]ben2èneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ du composé obtenu selon l 'exemple 290, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune (rendement = 82 %). F = 80-86°C.

Exemple 292 Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[(2'-chloro-5'-f luoro[1,1 '-biphénylH-yOsulfonyl]- 2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 272, au départ 1-bromo-2- chloro-5-fluorobenzène, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 60 %). F = 52-56°C.

Exemple 293

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-chIoro-5'-fluoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]- 2,3-dihydro-1 H-indol-2-yI]carbonyl]amïno]éthoxy]benzèneacétique En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ du composé obtenu selon l'exemple 292, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 97 %). F = 78-84°C.

Exemple 294

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[[2'-chloro-5'-(trif luorométhyl)[1 , 1 '-biphényI]-4- yI]suIfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indoI-2-yI]carbonyI]amino]éthoxy] benzoïque, 1,1-dîméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 21 , au départ de l'acide 1-[[2'- chloro-5'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1 H-(2S)- indole-2-carboxylique (préparation CXlI) et de l'ester f-butylique de l'acide 4-(2-aminoétrioxy)benzoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 87 %). F = 75~80°σ

Exemple 295

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[[2'-chloro-5'-(trif iuorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl3-2,3-dihydro-1 H-îndol-2-yl]carbonyI]amino]éthoxy] benzoique En opérant de façon analogue à l'exemple 25, au départ du composé obtenu selon l 'exemple 294, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 87 %). F = 117-121 ⁰ C.

Exemple 296

Acide 4-[[2-[[[(2S)-1-[[2'-chloro-5'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphénylH- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthyl ]amino] benzoique, 1,1-diméthyléthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 21 , en remplaçant l'HOAT par HOBT, au départ de l'acide obtenu selon la préparation CXII et de l'ester t- butylique de l'acide 4-[(2-aminoéthyl)amino]benzoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 59 %). RMN 1 H (DMSO, 300 MHz) d : 8,40 (t, NH) ; 7,90 (d, 2H) ; 7,85-7,75 (m, 2H) ; 7,75-7,60 (m, 4H) ; 7,51 (d, 1 H) ; 7,25 (t, 1 H) ; 7,15-7,05 (m, 2H) ; 7,02 (t, 1 H) ; 6,60 (d, 2H) ; 4,93 (dd, 1H) ; 3,50-3,00 (m, 5H) ; 2,96 (dd, 1 H) ; 1 ,49 (s, 9H).

Exemple 297

Acide 4-[[2-[[[(2S)-1 -[[2'-chloro-5'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthyl ]amïno] benzoique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 296, au départ de l'acide obtenu selon la préparation CXII et de l'ester méthylique de l'acide 4-[(2- aminoéthyl)amino]benzoïque (obtenu par réaction à 120°C de l'ester méthylique de l'acide 4-aminobenzoique et de la 2-bromoéthylamine), on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 53 %). F = 96~98°C.

Exemple 298

Acide 4-[[2-[[[(2S)-1-[[2'-ch!oro-5'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphénylJ-φ yl]sulfonyl]-2,3-dîhydro-1 H-îndol-2-yI]carbonyI]amino]éthyI]amino] benzoïque On prépare une solution de 220 mg (0,31 mmol) de l'ester obtenu selon l'exemple 296 dans 5 ml d'acétate d'éthyle. On additionne, à 0°C, 1 ,5 ml d'une solution de chlorure d'hydrogène 4M dans le dioxane. Le milieu réactionnel est agité 16 heures à température ambiante. Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite et le produit brut obtenu est purifié par ehromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanoi (98/2 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 23 %). F = 13O°C.

Exemple 299

Acide 4-[[2-[[[(2S)-1-[[2'-chloro-5'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dîhydro-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthy l]amino] benzèneacétique, éthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 296, au départ de l'ester éthylique de l'acide 4-[(2-aminoéthyl)amino]benzèneacétique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 72 %). F = 55-63°C.

Exemple 300 Acide 4-[[2-[[[(2S)-1 -[[2'-chloro-5'-(tιïf luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amlno]éthyl]amîno] benzèneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 299, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 41 %). F = 110-118°C.

Exemple 301

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[[2'-chloro-5'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yI]carbonyI]amino]éthoxy]-3- méthoxybenzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 296, au départ de l'ester obtenu selon la préparation LXXIX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement = 62 %). F = 51-58°C.

Exemple 302

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-chloro-5Mtrifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyI]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl3carbonyl]amino]éthoxy]-3- méthoxybenzèneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 301 , on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 96 %). F = 74-76°C.

PREPARATION CXIII Acide 1-[4-[2-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]éthoxy]phényl] cyclopropanecarboxylique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation LXVIII, au départ d'ester méthylique de l'acide 1 -(4-hydroxyphényl)cyclopropanecarboxylique, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 58 %).

RMN ¹ H (CDCI ₃ ), 300MHz) δ : 7,40-7,30 (m, 7H); 6,82 (d, 2H); 5,22 (s large, 1 H); 5,22 (s, 2H); 4,03 (t, 2H); 3,65-3,55 (m, 5H); 1 ,65-1 ,55 (m, 2H); 1 ,20-1 ,10 (m, 2H)

PREPARATION CXIV

Acide 1-[4-(2-aminoéthoxy)phényl] cyclopropanecarboxyliqye, méthyi ester (chlorhydrate)

En opérant de façon analogue à la préparation LXXI, au départ du composé obtenu selon la préparation CXlII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 96 %). F = 119~122°C,

Exemple 303

Acide 1 -[4-[2-[[[(2S)-1 -[[2'-chloro-5'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényI]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1ff-indol-2-yI]carbonyl]amino]étho xy] phényljcyclopropanecarboxylique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 296, au départ du composé obtenu selon la préparation CXIV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement = 78 %). F = 64-72°C.

Exemple 304

Acide 1-[4-[2-[[[(2S)-1 -[[2'-chloro-5'-(tiïf luorométhyl)[1 , 1 '-biphényI]-4- yI]suIfonyl]-2,3-dihydro-1 H-îndol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy] phényl]cyclopropanecarboxylique

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 303, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 22 %). F = 111 °C.

Exemple 305 Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[[2'-chIoro-5'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-2- fluorobenzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 296, au départ du composé obtenu selon la préparation LXIX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement = 38 %). F = 84-85°C.

Exemple 306

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-chloro-5'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-2- méthoxybertzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 305, on obtient Ie produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 72 %). F = 98-104°C.

Exemple 307

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[[2'-chloro-5'-(trif luorométhy ⁽ )[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1H-îndoI-2-yljcarbonyl]amino]étho xy]-2-

(trifluorométhyl)benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 296, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXXV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement = 71 %). F = 79°C.

Exemple 308

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[[2'-chloro-5'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphénylH- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-2-

(trifluorométhyl)benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 307, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 20 %). F = 102-109°C.

Exemple 309 Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[2 ^l -chloro-5'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthox y]-2,6- difluorobenzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 296, au départ du composé obtenu selon la préparation LXXXI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement = 61 %). F = 78°C.

Exemple 310

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[[2'-chloro-5'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1 H-îndol-2-yl]carbonyl]amïno]éthoxy]-2 ₅ 6- difluorobenzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 309, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 56 %). F = 103"114°C.

Exemple 311

Acide 4-[[[[1 -[(2',4'-dif luoro[1 ,1 '-biphény!]-4-yl)sulfonyl]-2,3-dihydro-

1 H-indoI-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzoïque

On prépare le chlorure de l'acide obtenu selon la préparation CV, selon le procédé décrit pour la préparation Vl, et on le fait réagir selon le mode opératoire décrit à l'exemple 17, avec l'acide 4-(aminométhyl)benzoïque. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 69 %). F = 115°C.

Exemple 312

Acide 4-[[[[1 -[(2'-chloro-4'-f Iuoro[1 ,1 '-biphényl]-4-y!)sulfonyl]-2,3- dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 311 , au départ de l'acide obtenu selon la préparation CVII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 61 %). F = 111-124°C.

Exemple 313 Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[[2'-chloro-5'-(trif Iuorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yI]suIfonyI]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-α- méthylbenzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 296, au départ de l'ester obtenu selon la préparation LXXVII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement = 30 %). F = 55-63°C.

Exemple 314

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-chIoro-5'-(trmuorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yI]sulfonyl]-2,3-dihydro-1H-îndol-2-yl]carbonyl]amino]étho xy]-α- méthylbenzèneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 313, on obtient Ie produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %). F = 91-100°C.

PREPARATION CXV

Acide 3-fIuoro-4-[2-[[(phénylméthoxy)carbonyI]amîno]éthoxy3- benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation LXVIII, au départ de l'ester méthylique de l'acide 3-fluoro-4-hydroxybenzèneacétique, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 69 %. F = 44-45°C.

PREPARATION CXVI

Acide, 4-(2-aminoéthoxy)- 3-fluorobenzèneacétique, méthyl ester (chlorhydrate)

En opérant de façon analogue à la préparation LXXI au départ du composé obtenu selon la préparation CXV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 94 %. F = 143-144°C.

Exemple 315

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-chIoro-5'-(trifluorométhyI)[1 ,1 '-biphényl]-4- yI]sulfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indoi-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3- fluorobenzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 296, au départ de l'ester obtenu selon la préparation CXVI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement = 86 %). F = 56-62°C.

Exemple 316

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-chIoro-5'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino3éthoxy]-3- fluorobenzèneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 315, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 86 %). F = 100°C.

PREPARATION CXVH

Acide 2-méthyI-4-[2-[[(phényIméthoxy)carbonyI]amino]éthoxy]- benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation LXVIII, au départ de l'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-4-hydroxybenzèneacétique, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore avec un rendement de

22 %.

RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 7,47 (t, 1 H); 7,45-7,25 (m, 5H); 7,07 (d, 1 H);

6,80-6,60 (m, 2H); 5,03 (s, 2H); 3,95 (t, 2H); 3,70-3,50 (m, 5H); 3,45-3,25 (m, 2H); 2,18 (s, 3H).

PREPARATION CXVIII

Acide, 4-(2-aminoéthoxy)- 2-méthylbenzèneacétique, méthyl ester

(chlorhydrate) En opérant de façon analogue à la préparation LXXI au départ du composé obtenu selon la préparation CXVII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 75 %. F = 168-171 °C.

Exemple 317

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[[2'-chloro-5'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1A£indol-2-yl]carbonyl]amino]étho xy]-2- méthylbenzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 296, au départ de l'ester obtenu selon la préparation CXVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 53 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 7,80-7,20 (m, 9H); 7,15-7,05 (m, 3H); 6,75- 6,65 (m, 2H); 4,68 (dd, 1 H); 4,10-3,95 (m, 2H); 3,80-3,50 (m, 5H); 3,57 (s, 2H); 3,28 (dd, 1 H); 2,82 (dd, 1 H); 2,27 (s, 3H).

Exemple 318

Acide 4-[2-[[[(2^-1-P'-chIoro-5'-(trifIyorométhyl)[1 ,1 '-biphény I]-4- yi]syIfonyI]-2,3-dihfdro-l W-indoi-2-fl]carbonfI]amino]éthoxf]-2- méthylbenzèneacétiqye

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 317, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 46 %). F = 110-115°C.

Exemple 319

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[[2'-chIoro-5'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yI]suIfonyI]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yI]carbonyl]amino]éthoxy]-3- chlorobenzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 296, au départ de l'ester obtenu selon la préparation LXI, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 63 %). F = 68-76°C.

Exemple 320

Acide 4-[2-[[[(2^-1-[[2'-chloro-5'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényI]-4- yl]suIfonyl]-2,3-dihydro-1Af-indol-2-yl]carbonyl]amino]étho xy]-3- chlorobenzèneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 319, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 89 %), F = 108-112°C.

Exemple 321 Acide 3-chloro-4-[2-[[[(2SM-[(4'-fluoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]- 2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétîque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 319, au départ de l'acide obtenu selon la préparation LXIII, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 63 %). F = 68-76°G.

Exemple 322

Acide 3-chioro-4-[2-[[[(2S)-1 -[(4'-f luoro[1 ,1 '-biphényl]-4-y l)su If onyl]- 2,3-dihydro-1 /ηndol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 321 , on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 85 %). F = 102-110°C.

PREPARATION CXIX

Acide α,α-diméthyl-4-[2-

[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétiq ue, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation LXVIII, au départ de l'ester méthylique de l'acide α,α-diméthyl-4-hydroxybenzèneacétique, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune avec un rendement de

62 %.

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 7,48 (t, 1 H); 7,40-7,25 (m, 5H); 7,20 (d, 2H); 6,87 (d, 2H); 5,02 (s, 2H); 3,97 (t, 2H); 3,56 (s, 3H); 3,35 (q, 2H); 1 ,47

(s, 6H)

PREPARATION CXX

Acide α,α-diméthyl-4-(2-aminoéthoxy)benzèneacétique, méthyl ester (chlorhydrate)

En opérant de façon analogue à la préparation LXXI au départ du composé obtenu selon la préparation CXIX, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 88 %. F = 108-112°C.

Exemple 323

Acide α,α-dîméthyl-4-[2-[[[(2S)-1 -[[2'-chloro-5'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '- biphényI]-4-yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2- yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 296, au départ de l'ester obtenu selon la préparation CXX, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 61 %). F = 66-72°C.

Exemple 324

Acide α,α-diméthyl-4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-chloro-5'-(trifluoromét hyl)[1 ,1 '- biphényl]-4-yI]suIfonyl]-2,3-dïhydro-1W-indol-2-yl]carbony l]amino]- éthoxy]benzèneacétique En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 323, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 23 %). F = 92-100°C.

PREPARATION CXXI

Acide 2-chIoro-4-[2-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]éthoxy]- benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation LXVIII, au départ de l'ester méthylique de l'acide 2-chloro-4-hydroxybenzoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 84 %. F = 88-90°C.

PREPARATION CXXII

Acide, 4-(2-aminoéthoxy)-2-chlorobenzoïque, méthyl ester (bromhydrate)

On prépare une solution de 500 mg (1 ,37 mmol) du composé obtenu selon la préparation CXXI dans 5 ml de dichlorométhane et on ajoute, à température ambiante, 3,7 ml (20 mmol) d'une solution de bromure d'hydrogène à 45% dans l'acide acétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à température ambiante, puis dilué par de l'éther éthylique. Le précipité obtenu est filtré et rincé à l'éther éthylique sur le filtre, puis séché à 40°C sous vide. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 91 %. F = 195-197°C.

Exemple 325

Acide a-chloro^-p-tlp^-i-P'-chloro-S'^triflyorométhylJti ,1 '- biphényl]-4-yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1/findol-2- yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 296, au départ de l'ester obtenu selon la préparation CXXII, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 73 %). F = 70-76°C.

Exemple 326

Acide 2-chloro-4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-chloro-5'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '- biphényI]-4-yI]sulfonyI]-2,3-dihydro-1 H-indoI-2-yI]carbonyI]amino]- éthoxyjbenzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 325, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 46 %). F = 106-112°C.

Exemple 327

Acide 2-chloro-4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-fluoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yI)suIfonyl]- 2,3-dihydro-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 325, au départ de l'acide obtenu selon la préparation LXIII, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre rosé (rendement = 70 %). F = 70-79°C.

Exemple 328 Acide 2-chIoro-4-[2-[[[(2S)-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1Wndol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy] benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 325, au départ de l'acide obtenu selon la préparation IV, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 83 %). F = 63-67°C.

Exemple 329

Acide 2-chloro-4-[2-[[[(2S)-1-[[3'-(trmuorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sylfonfI]-2,3-dihydro-Hf-indoI-2-fl]carbonyl]amino]éthox y] benzoïqye

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 328, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 39 %). F = 104-108°C.

PREPARATION CXXIII Acide α-(1-méthyléthyl)-4-[2-

[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation LXVIII, au départ de l'ester méthylique de l'acide α-(1-méthyléthyl)-4-hydroxybenzèneacétique, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore avec un rendement de 79 %. RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 7,48 (t, 1 H); 7,45-7,00 (m, 7H); 6,88 (d, 2H); 5,03 (s, 2H); 3,97 (t, 2H); 3,57 (s, 3H); 3,45-3.25 (m, 2H); 3,18 (d, 1 H); 2,30-2,10 (m, 1 H); 0,95 (d, 3H); 0,64 (d, 3H).

PREPARATION CXXIV

Acide α-(1-méthyléthyl)-4-(2-aminoéthoxy)benzèneacétique, méthyl ester (brom hydrate)

En opérant de façon analogue à la préparation CXXII au départ du composé obtenu selon la préparation CXXIII, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile avec un rendement de 37 %. RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 7,94 (s large , NH2); 7,25 (d, 2H); 6,94 (d, 2H); 4,14 (t, 2H); 3,56 (s, 3H); 3,20 (q, 2H); 2,30-2,10 (m, 1 H); 0,94 (d, 3H); 0,63 (d, 3H).

Exemple 330

Acide α-(1 -méthyléthyl)-4-[2-[[[(2S)-1 -[[2'-ch!oro-5'-(trif luorométhyl)- [1 ,1 '-biphényl]-4-yl]sulfonyI]-2,3-dihydro-1 f/-indol-2-yl]carbonyl]- amino]éthoxy]benzèneaeétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 296, au départ de l'ester obtenu selon ia préparation CXXIV, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 56 %). F = 68-75°C.

Exemple 331

Acide α-(1 -méthyléthyI)-4-[2-[[[(2S)-1 -[[2'-chloro-5 ^! -

(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphény[]-4-yl]suIfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2- yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 330, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 18 %). F = 134-143°C.

Exemple 332

Acide α-(1-méthyIéthyl)-4-[2-[[[(2^-1-[[-3'-(trifluorométhyl)[ 1 ,1 '- biphényl]-4-yI]suIfonyI]-2,3-dihydro-1 #-indoI-2- yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 330, au départ de l'acide obtenu selon la préparation IV, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 63 %). F = 68-76°C

Exemple 333 Acide α-(1 -méthyléthyl)-4-[2-[[[(2S)-1 -[[2'-chIoro-5'-(trif luorométhyl)- [1 ,1 '-biphényl]-4-yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyI]- amino]éthoxy]benzèneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 332, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 14 %). F = 84-88°C.

Exemple 334

Acide 2-[[[[(2S)-1-[[-3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényI]-4-yl]sulfonyl]- 2,3-dihydro-1 H-indoI-2-yl]carbonyI]amino]méthyI]benzèrte pentanoique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 21 , au départ de l'acide obtenu selon Ia préparation IV et du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 2-(aminométhyI)benzènepentanoique, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 80 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 8,61 (t, NH); 8,10-8,00 (m, 2H); 8,00-7,85 (m, 4H); 7,85-7,70 (m, 2H); 7,50 (d, 1 H); 7,30-7,10 (m, 6H); 7,03 (td, 1 H); 4,93 (dd, 1 H); 4,45-4,25 (m, 2H); 3,57 (s, 3H); 3,18 (dd, 1 H); 2,96 (dd, 1 H); 2,62 (t, 2H); 2,34 (t, 2H); 1 ,65-1 ,45 (m, 4H).

Exemple 335

Acide 2-[[[[(2S)-1-[[-3'-(trifluorométhy!)[1 ,1 '-biρhényl]-4-yl]su!fonyI]-

2,3-dihydro-1 H-indol-2-yI]carbonyl]amino]méthyl]benzène pentanoique En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 334, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %). F = 98-99°C.

PREPARATION CXXV

Acide [[2-[3-(diméthylamino)propoxy]phényl]méthyl]carbamique phénylméthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation XCVI, au départ de l'ester benzylique de l'acide [(2-hydroxyphényl)méthyl]carbamique et de 3- (diméthylamino)propanoi, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 81 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 7.63 (t, 1 H); 7,40-7,15 (m, 7H); 6,95-6,80 (m, 2H); 5,04 (s, 2H); 4,19 (d, 2H); 4,00 (t, 2H); 2,39 (t, 2H); 2,14 (s, 6H); 1 ,85 (t, 2H).

PREPARATION CXXVI 2-[3-(diméthylamino)propoxy]benzèneméthanamine

En opérant de façon analogue à l'exemple 61 mais en travaillant dans l'éthanol, au départ du composé obtenu selon la préparation CXXV, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 97 %).

RMN ¹ H (DySO, 300MHz) δ : 7.29 (d, 1 H); 7,18 (td, 1 H); 6,95-6,85 (m, 2H); 4,00 (t, 2H); 3,69 (s, 1 H); 2,39 (t, 2H); 2,14 (s, 6H); 1 ,90=1 ,80 (m, 2H).

Exemple 336

2,3-dihydro-λ^[[2-[3-(diméthylamino)propoxy]phényI]méthy l]-1-[[3 ¹ - (trif Iuorométhyl)-[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]sulfonyl]-(2S)-1 H-indole-2- carboxamide (chlorhydrate) En opérant de manière analogue à la préparation I, au départ de l'acide obtenu selon la préparation IV et de l'aminé obtenue selon la préparation CXXVI, on obtient une huile que l'on acidifie à l'aide d'une solution de chlorure d'hydrogène dans l'acétate d'éthyle pour obtenir le chlorhydrate sous forme d'un solide blanc (rendement = 86 %). F = 129-132°C.

PREPARATION CXXVII

Acide 4-[[2-[[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]méthyl]phényl]ami no] butanoique, méthyl ester Dans un réacteur adapté pour réaction sous micro-ondes, on prépare une solution de 1g (3,9 mmol) d'ester benzylique de l'acide [(2-aminophényl)- méthyl]carbamique dans 10 ml d'acétonitrile et on ajoute1 ,06 g (5,85 mmol) d'ester méthylique de l'acide 4-bromobutanoique et 0,81 g (5,85 mmol) de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est chauffé 1 heure à 150°C sous micro-ondes, puis refroidi et repris par de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase organique est séparée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. L'huile jaune obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (7/3 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile jaune avec un rendement de 35 %.

RMN ¹ H (DMSO, 300MHz) δ : 7,68 (t, NH); 7,40-7,25 (m, 5H); 7,06 (td, 1 H); 6,99 (dd, 1 H); 6,60-6,50 (m, 2H); 5,05 (s large, NH + 2H); 4,07 (d, 2H); 3,59 (s, 3H); 3,06 (q, 2H); 2,42 (t, 2H); 1 ,78 (qu, 2H).

PREPARATION CXXVIII

Acide 4-[[2-[[[(phénylméthoxy)carbonyI]amino]méthyI]phénfl]ami no] butanoique

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon la préparation CXXVIl, on obtient Ie produit attendu sous forme d'une huile (rendement = 93 %).

RMN ¹ H (DMSO ₁ 300MHz) δ : 12,06 (s, COOH); 7,69 (t, NH); 7,40-7,25 (m, 5H); 7,04 (td, 1 H); 6,97 (dd, 1 H); 6,60-6,50 (m, 2H); 5,05 (s large, NH + 2H); 4,07 (d, 2H); 3,05 (t, 2H); 2,33 (t, 2H); 1 ,78 (qu, 2H).

PREPARATION CXXlX

Acide 4-[[2-(aminométhyl)phényl]amino]butanoique

En opérant de façon analogue à la préparation XXXVII au départ du composé obtenu selon la préparation CXXVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 80 %). RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 7,10-7,00 (m, 2H); 6,50-6,54 (m, 2H); 3,72 (s, 2H); 3,08 (t, 2H); 2,24 (t, 2H); 1 ,81 (q, 2H).

PREPARATION CXXX

Chlorure de l'acide 2,3-dihydro-1-[[3 ^l -(trlfluorométhyl)[1,1 ⁱ -blphényl]- 4-yl]sulfonyl]-(2S)-1 H-indoIe-2-carboxylïque

Ce composé est obtenu de façon analogue à la préparation Vl au départ de l'acide obtenu selon la préparation IV et engagé directement dans la réaction suivante.

Exemple 337

Acide 4-[[2-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-

4-yl]sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phényl]amino] butanoique

En opérant de façon analogue à l'exemple 17, au départ des composés obtenus selon les préparations CXXIX et CXXX, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement=17 %). F = 77-81 °C

Exemple 338 N-[(2,3-dihydro-2-oxo-1 tf-indol-7-yI)méthyl]-2,3-dihydro-1 -[[3'~ (trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]sulfonylH2S)-1 W-indole-2- carboxamide

En opérant de manière analogue à Ia préparation I, au départ de l'acide obtenu selon Ia préparation IV et de 7-(aminométhyl)-1 ,3-dihydro-2H- ïndûI-2-one, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide orange (rendement = 12 %).

F = 50°C.

Exemple 339

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[(2'-chloro-4'-f luoro[1 ,1 '-biphény!]-4-yI)sulfonylJ- 2,3-dihydro-1H-indol-2-yl]carbonyI]amino]éthoxy]-2-fIuorobe nzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 230, au départ de l'acide obtenu selon la préparation CVII, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 52 %). F = 71 -76°C

Exemple 340

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[(2'-chioro-4'-f luoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)suifonyl]-

2,3-dihydro-1H-indoI-2-yI]carbonyI]amino]éthoxy]-2-fluor obenzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 339, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 71 %). F = 98-102°C.

Exemple 341

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-méthoxy[1 ,1 '-biphényl]-4-yl) suIfonyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-yI]carbonyl]amino]éthoxy]- 2- fluorobenzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 230, au départ de l'acide obtenu selon la préparation CXI, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 66 %). F = 73-80°C

Exemple 342 Acide 4-[2-[[[(2SM-[(4'-fluoro-2'-méthoxy[1 ,1 '-biphényl]-4-yl) sulfonyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]- 2- flyorσbenzoïqye

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 341 , on obtient Ie composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement≈ 62 %). F = 88-95°C.

Exemple 343

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[(2',4'-dif luoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yI)sulfonyl]-2,3- dihydro-1 H-indoI-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-2-fluorobenzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 230, au départ de l'acide obtenu selon la préparation CV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 53 %). F = 65-68°C

Exemple 344

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[(2',4'-dif luoro[1 ,1 '-biphényI]-4-yI)suIfonyl]-2,3- dihydro-1 H-îndol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-2-fluorobenzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 343, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 85 %). F = 91-94°C

Exemple 345

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-méthyl[1 ,1 '-biphényl]-4-yl) suIfonyI]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-2- fluorobenzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 230, au départ de l'acide obtenu selon la préparation CIV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 83 %). F = 66-75°C.

Exemple 346

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-méthyl[1 ,1 '-biphényI]-4-yl) sulfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-2- fluorobenzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 345, on obtient Ie composé attendu sous forme d'un solide blanc, (rendement = 80 %). F = 109-118 ^3e °C.

Exemple 347

Acide 6-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif !uorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1 A/-indol-2-yl]carbonyl]amino]hexanoïque, méthyl ester

En opérant de manière analogue à l'exemple 98, au départ d'ester méthylique de l'acide 6-aminohexanoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'une pâte incolore (rendement = 52 %). RMN ¹ H (DMSO ₁ 250 MHz) δ : 8,16 (t, NH); 8,10-8,00 (m, 2H); 8,00-7,85 (m, 4H); 7,85-7,72 (m, 2H); 7,49 (d, 1 H); 7,24 (td, 1 H); 7,13 (d, 1 H); 7,02 (td, 1H); 4,80 (dd, 1 H); 3,57 (s, 3H); 3,20-3,00 (m, 3H); 2,92 (dd, 1 H); 2,28 (t, 2H); 1 ,60-1 ,35 (m, 4H); 1 ,35-1 ,20 (m, 2H).

Exemple 348

Acide 6-H(2S)-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]hexanoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 347, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune (rendement≈ 81 %).

F ≈ 50°C.

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 11 ,97 (s, COOH), 8,17 (t, NH); 8,10-8,00 (m, 2H); 8,00-7,85 (m, 4H); 7,85-7,72 (m, 2H); 7,49 (d, 1 H); 7,24 (td, 1 H);

7,13 (d, 1 H); 7,02 (td, 1 H); 4,80 (dd, 1 H); 3,20-3,00 (m, 3H); 2,92 (dd, 1 H);

2,19 (t, 2H); 1 ,60-1 ,35 (m, 4H); 1 ,35-1 ,20 (m, 2H).

Exemple 349 Acide 2-méthyl-4-[2-[[[(2S)-1-[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyI]-2,3-dihydro-1A#4ndol-2-yl]carbonyl]amino]éthox y] benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 21 , au départ de l'acide obtenu selon la préparation IV et de l'aminé obtenue selon la préparation CXVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 61 %).

F = 53-57°C.

Exemple 350 Acide 2-méthyl-4-[2-[[[(2S)-1-[[3'-(trmuorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- fl]sylfonyl]-2,3-dihydro-1H-indoI-2-yl]carbonfI]amino]étlio xy]

benzèneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ du composé obtenu selon l 'exemple 349, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 51 %). F = 87-90 ⁰ C.

Exemple 351

Acide 2-méthyl-4-[2-[[[(2S)-1 -[[2'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yI]suIfonyI]-2,3-dihydro-1H-indol-2-yI]carbonyl]amino]éthox y] benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 349, au départ de l'acide obtenu selon la préparation V, on obtient le produit attendu sous forme d'une pâte blanche (rendement = 90 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,40 (t, NH); 7,90-7,80 (m, 3H); 7,80-7,70 (m, 2H); 7,50-7,45 (m, 3H); 7,39 (d, 1 H); 7,24 (t, 1 H); 7,13 (d, 1 H); 7,04 (t, 2H); 6,80-6,70 (m, 2H); 4,88 (dd, 1 H); 3,99 (t, 2H); 3,58 (s, 5H); 3,58-3,40 (m, 2H); 3,10-2,90 (m, 2H); 2,17 (s, 3H)

Exemple 352 Acide 2-méthyI-4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-(trifluorométhy!)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthox y] benzèneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ du composé obtenu selon l 'exemple 351 , on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 68 %). F = 85-95°C.

PREPARATION CXXXI

Acide 2-méthyl-4-[[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy]benzèneacétiq ue, méthyl ester

On ajoute 0,85 ml (6,11 mmol) de triéthylamine à une solution de 0,55 g

(3,06 mmol) d'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-4-hydroxybenzène- acétique dans 22 ml de DCM. Le mélange est refroidi à 0°C et on ajoute 0,62 ml (3,67 mmol) d'anhydride trifluorométhanesulfonique. Le mélange réactionnel est agité à 0°C pendant 1 heure puis dilué avec 60 ml de DCM et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium

et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). On obtient ainsi 670 mg du produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 70 %). RMN ¹ H (DMSO ₁ 250 MHz) δ : 7.38 ( d, 1 H); 7,33 (d, 1 H); 7,26 (dd, 1 H); 3.77 (s, 2H); 3,63 (s, 3H); 2.27 (s, 3H).

PREPARATION CXXXII

Acide 4-cyano-2-méthylbenzèneacétique, méthyl ester Dans un réacteur pour travail sous micro-ondes, on introduit 0,564 mg (1 ,8 mmol) du composé obtenu selon la préparation CXXXI, 5 ml de DMF, 208 mg de tétrakis(triphénylphosphine)Palladium et 211 mg (1 ,8 mmol) de cyanure de zinc. Le mélange réactionnel est agité à 15O°C pendant 5 mn puis dilué avec 25 ml d'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (8/2 ; v/v). On obtient ainsi 150 mg du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 44 %). F = 52-54°C.

PREPARATION CXXXIII

Acide 4-(aminométhyl)-2-méthylbenzèneacétique, méthyl ester

(chlorhydrate) En opérant de façon analogue à la préparation LXIX, au départ de l'ester obtenu selon la préparation CXXXII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 98 %). F = 218-220°C.

Exemple 353

Acide 2-méthyl-4-[[[[(2S)-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yI]sylfonyf]-2,3-dihydro-1H-indol-2-yI]carbonfl]aιnino]nié thyl] benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 349, au départ de l'aminé obtenue selon Ia préparation CXXXlH, on obtient Ie produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 80 %).

F = 60-67°C.

PREPARATION CXXXIV

Acide 4-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[(4-iodophényI)sulfonyl]-1 tf-indol-2-yl]- carbonyl]amino]méthyl]benzoïque, méthyl ester

En opérant de manière analogue à la préparation VIIa, de l'ester méthylique de l'acide 4-(aminométhyl)benzoïque, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 92 %). F = 80-85°C.

PREPARATION CXXXV

Acide 4-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[(4-iodophényl)suIf onyl]-1 H-indol-2-yl]- carbonyl]amino]méthyl]benzoïque

En opérant de manière analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon la préparation CXXXIV, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 98 %). F = 110-120 ⁰ C.

Exemple 354 Acide 4-[[[[(2S)-1 -[(2'-méthoxy-5'-méthyl[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulf onyl]- 2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 1 , au départ de l'acide obtenu selon la préparation CXXXV et d'acide 2-méthoxy-5-méthylphényl- boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 23 %). F = 153-165°C.

En opérant de façon analogue à l'exemple 354, au départ de différents acides phénylboroniques, on obtient les produits suivants :

Exemple 355

Acide 4-[[[[(2S}-1-[(2 ^! -fluoro-5'-méthyl[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]-

2 _s 3-dihydro-1 #findol-2-yI]carbonyI]annino]méthyI]benzoïque solide blanc (rendement = 62 %). F = 105-120°C.

Exemple 356

Acide 4-[[[[(2S)-1-[[2'-fIuoro-5'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yI]sulfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyI3 benzoïque solide blanc (rendement = 84 %). F = 115-120°C.

Exemple 357

Acide 4-[[[[(2S)-1-[(2',5'-diméthyI[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]-2,3- dihydro-1 H-indoI-2-yI]carbonyl3amino]méthyI]benzoïque solide blanc (rendement = 81 %). F = 126-136°C.

Exemple 358 Acide 4-[[[[(2S)-1-[[2'-chloro-5'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthy l] benzoïque solide beige (rendement = 71 %). F = 120-130°C.

Exemple 359

Acide 4-[[[[(2S)-H(3'-méthyl[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]-2,3-dihydro-

1H-indol-2-yl]carbonyl]amino3méthyl]benzoïque solide beige (rendement = 51 %). F = 118-130°C.

Exemple 360

Acide 4-[[[[(2^-1-[[2'-méthoxy-5'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1λfindol-2-yl]carbonyl]amino]méth yl] benzoïque solide jaune (rendement = 74 %). F = 122-130°C.

Exemple 361 Acide 4-[[[p%1-[[2 ^s -méthyi-5'-(trïfiyorométhf l)[1 ,1 '-biphény i]-4- fl]sylfony!]-2 _s 3-dihydro-1M-iιidol-2-yI]carbonfI]amino]méthyl]

benzoïque solide beige (rendement = 76 %). F = 120-128°C.

Exemple 362

Acide 4-[[[[(2S)-1-[(2'-chioiO-5'-méthy![1 ,1 '-biphényl]-4-yI)sulfonyI]- 2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyI]benzoïque solide blanc (rendement = 37 %). F = 104-110°C. En opérant de façon analogue aux préparations CXXXI à CXXXIII, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-hydroxy-3-méthoxybenzène- acétique, on obtient les composés suivants :

PREPARATION CXXXVI Acide 3-méthoxy-4-[[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy]benzèneacéti que, méthyl ester solide blanc (rendement = 94 %). F = 57-59°C.

PREPARATION CXXXVII

Acide 4-cyano-3-méthoxybenzèneacétique, méthyl ester solide blanc (rendement = 36 %). F = 57-60°C.

PREPARATION CXXXVIII

Acide 4-(aminométhyl)-3-méthoxybenzèneacétique, méthyl ester (chlorhydrate) solide jaune clair (rendement = 98 %). F = 180-184°C.

Exemple 363

Acide 3-méthoxy-4-[[[[(2S)-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényI]-4- fl]syIfonyl]-2,3-dihfdro-l M-indol-2-yl]carbonfl]amino]méthyI] benzèneacétiqye, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 353, au départ de l'aminé obtenue selon la préparation CXXXVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'une pâte blanche (rendement = 82 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,48 (t, NH); 8,10-8,00 (m, 2H); 8,00-7,85 (m, 4H); 7,85-7,70 (m, 2H); 7,50 (d, 1 H); 7,15 (td, 1 H); 7,20-7,10 (m, 2H); 7,03 (td, 1 H); 6,90 (d, 1 H); 6,79 (dd, 1 H); 4,95 (dd, 1 H); 4,30-4,15 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,65 (s, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,16 (dd, 1 H); 2,97 (dd, 1 H).

Exemple 364 Acide 3-méthoxy-4-[[[[(2S)-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphény!]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1Wndol-2-yI]earbonylJamino]méthyl] benzèneacétique

En opérant de manière analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 363, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 95 %). F = 99-105°C.

Exemple 365

Acide 3-fluoro-4-[[[[(2S)-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yI]suIfonyl]-2,3-dihydro-1Wndol-2-yI]carbonyl]amino]méthyl] benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 353, au départ du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 4-(aminométhyl)-3-fluorobenzèneacétique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 85 %).

F = 50-57°C.

Exemple 366

Acide 3-fluoro-4-[[[[(2^-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonylJ-2,3-dihydro-1H-indol~2~yI]carbonyl]amino]méthy l] benzèneacétique

En opérant de manière analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 365, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement ≈ 95 %). F = 99-1 Q5°C.

Exemple 367

Acide 3-chioro-4-[[[[(2S)-1-[[3'-(trifIuorométhyl)[1 ,1 '-biphényI]-4- yl]suIfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indoI-2-yI]carbonyl]amino]méthyI] benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 353, au départ du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 4-(aminométhyl)-3-chlorobenzèneacétique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 59 %). F = 124-126°C.

Exemple 368

Acide 3-chloro-4-[[[[(2S)-1-[[3'-(trifluorométhyI)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl] benzèneacétique En opérant de manière analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 367, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 85 %). F = 95-106°C.

Exemple 369

Acide 3-chloro-4-[[[[(2S)-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]suIfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indoI-2-yl]carbonyl]amino]méthyI] benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 353, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-(aminométhyl)-3-chiorobenzoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 89 %). F = 78-87°C.

Exemple 370 Acide 3-chloro-4-[[[[(2S)-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-bîphényl]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1W-indol-2-yI]carbonyl]amino]méthy l] benzoïque

En opérant de manière analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 369, on obtient Ie composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 88 %). F = 110-120°C.

Exemple 371

Acide 3-méthoxy-4-[[[[(2S)-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphény!]-4- yl]suIfonyl]-2,3-dîhydro-1H-indoI-2-yl]carbonyl]amino]méth yl] benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 353, au départ de l'ester méthylique de l'acide 4-(aminométhyl)-3-méthoxybenzoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 76 %). F = 78-85°C.

Exemple 372

Acide 3-méthoxy-4-[[[[(2S)-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indoI-2-yl]carbonyl]amino]méthyl] benzoïque

En opérant de manière analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 371 , on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 93 %). F = 108-120°C.

Exemple 373 /V-[2-(4-cyanophénoxy)éthyI]-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '- biphényl]-4-yl]sulfonyl]-(2S)-1H-indole-2-carboxamide

En opérant de manière analogue à l'exemple 349, au départ du 4-(2- aminoéthoxy)benzonitrile, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 71 %). F = 70-80°C.

Exemple 374

Acide 2,6-dif luoro-4-[2-[[[(2S)-1 -[(2',4 -dif luoro[1 ,1 '-biphényl]-4- yl)sulfonyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthox y] benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 21 , au départ de l'acide obtenu selon la préparation CV et de l'aminé obtenue selon la préparation LXXXI, on obtient Ie produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 59 %). F = 69-77°C

Exemple 375

Acide 2,6-dif luoro-4-[2-[[[(2S)-1 -[(4'-f luoro-2'-méthoxy[1 ,1 '-biphényl]-

4-yI)sulfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyI]aminoJéthoxy] benzoïque, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 374, au départ de l'acide obtenu selon la préparation CXI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 58 %). F = 65-76°C

Exemple 376

Acide 2,6-dif luoro-4-[2-[[[(2S)-1 -[(2'-chloro-4'-f luoro[1 ,1 '-biphényl]-4- yl)suifonyl]-2,3-dihydro-1 H-indoI-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy] benzoïque, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 374, au départ de l'acide obtenu selon la préparation CVII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 60 %). F = 68-74°C.

Exemple 377 Acide 2,6-dif luoro-4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-chloro-4'-fluoro[1 ,1 '-biphényl]-4- yl)sulfonyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthox y] benzoïque

En opérant de manière analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 376, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 55 %). F = 75-8O°C.

Exemple 378

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[[4'-méthyl-2-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényI]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthox y] benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 1 au départ du composé obtenu selon la préparation XI et d'acide 4-méthylphénylboronique, on obtient Ie produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement = 81 %).

F = 60°C.

Exemple 379

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[[4'-méthyl-2-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényI]-4- yI]sulfonyI]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyI]amino]éthoxy] benzèneacétique En opérant de manière analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 378, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 95 %). F = 92°C.

Exemple 380

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[[4'-chloro-2-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yI]sulfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy] benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 378 au départ d'acide A- chlorophénylboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement = 80 %). F = 60°C.

Exemple 381 Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[[4'-chloro-2-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyI]-2,3-dihydro-1WndoI-2-yI]carbonyl]amino]éthoxy] benzèneacétique

En opérant de manière analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 380, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 92 %). F = 92°C.

Exemple 382

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[4'-fIuoro-2-(trifIuorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]suifonyl]-2,3-dîhydro-1H-indoI-2-yI]carbonyl]aminoJétho xy] benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 378 au départ d'acide A- fluorophénylboronique, on obtient Ie produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement = 80 %). F = 60 ^or "

Exemple 383

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[4'-fluoro-2-(trif Iuorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]suIfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy] benzèneacétique En opérant de manière analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 382, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 97 %). F = 92°C.

PREPARATION CXXXIX

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(4-bromo-3-fluorophényl)sulfonyl]-2,3-dihyd ro- 1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation Xl, au départ du chlorure de 4-bromo-3-fluorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une pâte blanche (rendement = 67 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250MHz) δ : 8,42 (t, NH); 7,95-7,81 (m, 2H); 7,55 (dd, 1 H); 7,43 (d, 1 H); 7,35-7,10 (m, 4H); 7,03 (td, 1 H); 6,95-6,80 (m, 2H); 4,89 (dd, 1 H); 4,10-3,90 (m, 2H); 3,59 (s, 5H); 3,59-3,40 (m, 2H); 3,20 (dd, 1 H); 2,93 (dd, 1 H)

Exemple 384

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[2-fluoro-3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphénylH- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthox y] benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 378 au départ d'acide 3- (trifluorométhyl)phénylboronique et du composé obtenu selon la préparation CXXXIX, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse rosé (rendement = 69 %). RMN ¹ H (DMSO, 250MHz) δ : 8,46 (t, NH); 7,92-7,70 (m, 7H); 7,48 (d, 1 H); 7,30-7,10 (m, 4H); 7,03 (td, 1 H); 6,95-6,85 (m, 2H); 4,95 (dd, 1 H); 4,02 (t, 2H); 3.59 (s, 5H); 3,59-3,40 (m, 2H); 3,25 (dd, 1 H); 2,96 (dd, 1 H)

Exemple 385

Acide 4-|2-[[pS)-1-p-fiyoro-3 ^! -CtrïfIyorométliyl)[1 ,1 '-biphény I]-4- fI]syifoιiyl]-2,3-dihydro-l ll-iιidol-2-yl]carbonyI]amiιio]éthoxy]

benzèneacétique

En opérant de manière analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 384, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre jaune (rendement = 93 %). F = 82°C.

PREPARATION CXL

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(4-bromo-3-chlorophényl)sulfonyI]-2,3-dihyd ro-

1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation Xl, au départ du chlorure de 4-bromo-3-chlorobenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 87 %). RMN ¹ H (DMSO, 250MHz) δ: 8,44 (t, NH); 8,01 (d, 1 H); 7,97 (d, 1 H); 7,63 (dd, 1 H); 7,42 (d, 1 H); 7,30-7,10 (m, 4H); 7,04 (td, 1 H); 6,95-6,85 (m, 2H); 4,91 (dd, 1 H); 4,00 (t, 2H); 3,59 (s, 5H); 3,59-3,40 (m, 2H); 3,20 (dd, 1 H); 2,92 (dd, 1 H).

Exemple 386

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[[2-chloro-3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényI]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yI]carbonyl]amino]éthoxy] benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 384 au départ du composé obtenu selon la préparation CXL, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse jaune (rendement = 84 %). F = 60°C.

Exemple 387

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[[2-f luoro-3'-(trif luorométhyf)[1 ,1 '-biphényI]-4- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy] benzèneacétique

En opérant de manière analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 386, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 98 %). F = 92°C.

PREPARATION CXLI

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(4-bromo-3-méthylphényI)suIfonyl]-2,3-dihy dro-

1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation Xl, au départ du chlorure de 4-bromo-3-méthylbenzènesulfonyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 87 %). RMN ¹ H (DMSO, 250MHz) δ: 8,36 (t, NH); 7,80 (d, 1H); 7,74 (d, 1 H); 7,50-7,40 (m, 2H); 7,35-7,10 (m, 4H); 7,02 (td, 1 H); 6,95-6,85 (m, 2H); 4,86 (dd, 1 H); 4,00 (t, 2H); 3,60 (s, 5H); 3,60-3,35 (m, 2H); 3,13 (dd, 1H); 2,91 (dd, 1 H).

Exemple 388

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[2-méthyl-3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yI]suIfonyI]-2,3-dîhydro-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]étho xy] benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 384 au départ du composé obtenu selon la préparation CXLI, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 84 %). F = 6O°C.

Exemple 389

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[[2-méthyl-3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphénylH- yl]sulfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy] benzèneacétique En opérant de manière analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 388, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 94 %). F = 92° ^r w.

PREPARATION CXLII

Acide 5-eyano-2-pyridineaeétique ₅ 1,1-diméthyléthyl ester Dans un réacteur pour travail sous micro-ondes, on introduit 0,715 g (10 mmol) de zinc, quelques paillettes d'iode, et 0,845 ml (5,4 mmol) de bromoacétate de f-butylβ dans 10 ml de THF, Le mélange est chauffé 5 min à 11O°C sous micro-ondes, puis filtré et ajouté à une solution de 0,5 g (2,7 mmol) de 6-bromo-3-pyridinecarbonitriIe dans 15 ml de THF.

On ajoute 316 mg de tétrakis(triphényIphosphine)Palladium et le mélange réactionnel est agité à 12O°C pendant 5 mn sous micro-ondes puis refroidi et dilué avec une solution de chlorure d'ammonium et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). On obtient ainsi 254 mg du produit attendu sous forme d'un solide jaune (rendement = 43 %). RMN ¹ H (DMSO, 250MHz) δ: 8,95 (d, 1H); 8,27 (dd, 1H); 7,57 (d, 1H); 3,87 (s, 2H); 1 ,39 (s, 9H).

PREPARATION CXLiII

Acide 5-(aminométhyl)-2-pyridineacétique, 1,1-diméthyléthyl ester On prépare une solution de 90 mg (0,41 mmol) du composé obtenu selon la préparation CXLII dans 5 ml de méthanol et on ajoute 1520 mg de Nickel préparé selon Raney. Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène, à pression atmosphérique et à température ambiante pendant 3 heures, puis filtré et concentré sous pression réduite. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 90 %).

RMN ¹ H (DMSO ₁ 250MHz) δ: 8,41 (d, 1 H); 7,68 (dd, 1 H); 7,24 (d, 1 H); 3,70 (s, 2H); 3,68 (s, 2H); 1 ,39 (s, 9H)

Exemple 390

Acide 5-[[[[(2S)- 2,3-dihydro-1-[[ 3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]-2-pyridineacétique, 1,1-diméthyléthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 349, au départ du composé obtenu selon la préparation CXLIH, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse jaune (rendement = 75 %).

F = 70°C.

Exemple 391 N-[(3-cyanophény!)méthyl]-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhy!)[1 ,1 '- biphényl]-4-yI]sulfonyl]-(2S)-1ffindoIe-2-carboxamide

En opérant de manière analogue à l'exemple 349, au départ du 3- (aminométhyl)benzonitrile, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 96 %).

RMN ¹ H (DMSO,300MHz) δ: 8,88 (t, NH); 8,10-8,00 (m, 2H); 8,00-7,90 (m, 4H); 7,80 (d, 1 H); 7,75-7,70 (m, 3H); 7,70-7,60 (m, 1 H); 7,60-7,50 (m, 2H); 7,26 (td, 1 H); 7,15 (d, 1H); 7,04 (td, 1 H); 4,91 (dd, 1 H); 4.41 (d, 2H); 3,20 (dd, 1 H); 2,99 (dd, 1 H)

Exemple 392

/V-[[3-(aminométhyl)phényl]méthyl]-2,3-dihydro-1-[[3'- (trifluoro- méthyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]sulfonyl]-(2S)-1 H-indole-2-carboxamide (chlorhydrate)

En opérant de manière analogue à la préparation XV, au départ du composé obtenu selon l'exemple 391 , on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 96 %). F = 116 ⁰ C.

Exemple 393

/V-[(2-amino-3-pyridinyl)méthyl]-2,3-dihydro-1-[[3'-(tri fluorométhyl)- [1 ,1 '-biphényl]-4-yl]sulfonyl]-(2S)-1 H-indole-2-carboxamide

En opérant de manière analogue à l'exemple 349, au départ de 2-amino- 3-pyridineméthanamine, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 32 %). F = 94°C

PREPARATION CXLIV Acide 4-[2-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]éthoxy]benzoïque, 1,1- dlméthyléthyl ester

On prépare une solution de 33 g (0,17 mole) d'ester t-butylique de l'acide 4-hydroxybenzoïque dans 550 ml d'acétonitrile et on ajoute 43,8 g (0,17 mole) d'ester benzylique de l'acide 2-bromoéthylcarbamique et 55,3 g (0,17mole) de carbonate de césium. Le mélange est agité pendant 1 heure à 50°C, puis 16 heures à température ambiante. Ce milieu

réactionnel est ensuite filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé par une solution de soude 2N, puis à l'eau, et séché sur sulfate de magnésium. Après concentration de cette phase organique sous pression réduite, le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (98/2 ; v/v). On obtient ainsi 37 g du composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 58 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 7,83 (d, 2H); 7,50 (t, NH); 7,40-7,35 (m, 5H); 7,01 (d, 2H); 5,03 (s, 2H); 4.06 (t, 2H); 2,39 (q, 2H); 1 ,52 (s, 9H).

PREPARATION CXLV

Acide 4-[2-(amino)éthoxy]benzόïque, 1,1-diméthyléthyl ester

En opérant de manière analogue à l'exemple 61 , au départ du composé obtenu selon la préparation CXLIV, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide rosé (rendement = 96 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 7,84 (d, 2H); 7,01 (d, 2H); 4.00 (t, 2H); 2,91 (t, 2H); 2,80 (s large, NH2); 1 ,52 (s, 9H).

PREPARATION CXLVI

Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[(4-iodophényl)sulf onyl]-1 H-indoI-2- yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzoïque, 1,1-diméthyléthyl ester

En opérant de manière analogue à la préparation I, au départ des composés obtenus selon les préparations IVa et CXLV, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 96 %). RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,42 (t, NH); 7,93 (d, 2H); 7,84 (d, 2H); 7,53 (d, 2H); 7,42 (d, 1 H); 7,22 (td, 1 H); 7,13 (d 1 H); 7,05-6,95 (m, 3H); 4,81 (dd, 1 H); 4,10 (t, 2H); 3,60-3,40 (m, 2H); 3,13 (dd, 1 H); 2,90 (dd, 1 H); 1 ,53 (s, 9H).

Exemple 394

Acide 4-[2-[[[(2SH-[(4'-fluoro-2'-méthyl[1 > ¹ '-biphényl]-4-yl) ^β ulfonyl]-

2,3-dihy dro-1 H-indol-2-yI]carbonf I]amino]éthoxy]benzoïqye, 1 ,1- diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 1 , au départ de l'ester obtenu selon la préparation CXLVI et d'acide 4-f!uoro-2-méthylphénylboroniquθ _!

on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 91 %). F = 84°C.

Exemple 395

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-fIuoro-2'-méthyl[1 ,1 '-biphényI]-4-yl)sulfonyl]- 2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 298, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 394, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 98 %). F = 96°C.

Exemple 396

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(2',4 ^I -difluoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]-2,3- dihydro-1 H-indol-2-yI]carbonyI]amino]éthoxy]benzoïque, 1,1- diméthyléthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 394, au départ de l'acide 2,4- difluorophénylboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 88 %). F = 8O°C.

Exemple 397

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(2',4'-difluoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]-2,3- dihydro-1 W-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 298, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 396, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune (rendement = 99 %). F = 92°C.

Exemple 398

Acide 4-[2-[[[(2S)-H(2'-ehloro- 4'-fluoro[1 ,1 '-biphény!]-4-yI)suIfonyI]- 2,3-dihydro-1 Af-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzoïque, 1,1- diméthyléthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 394, au départ de l'acide 2- chloro-4-fluorophénylboronique, on obtient Ie produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 95 %).

F = 78°C.

Exemple 399

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[(2'-ChIoIO- 4'-fluoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]- 2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyI]amino]éthoxy]benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 298, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 398, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune (rendement = 98 %). F = 90°C.

Exemple 400

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[(4'-f luoro-2'-méthoxy[1 ,1 '-biphényl]-4- yl)sulfonyl3-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]arnino]éthoxy] benzoïque, 1,1-diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 394, au départ de l'acide A- fluoro-2-méthoxyphénylboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 94 %). F = 86°C.

Exemple 401

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-méthoxy[1 ,1 '-biphényl]-4- yI)sulfonyl]-2,3-dihydro-1H-indoI-2-yl]carbonyI]amino]éthox y] benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 298, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 400, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 94%). F = 102°C.

PREPARATION CXLVII Acide 2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yI]sulfonyl]- 1 H-indole-2-carboxylique

En opérant de façon analogue à la préparation IV, au départ de i'acide 1 ,2-dihydro-indoIe-2-carboxylique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre rosé (rendement = 73 % pour ie dérivé intermédiaire iodé et 60% pour Ie composé attendu). F = 166-170°C.

Exemple 402

Acide 4-[[[[-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif !uorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 84, au départ de l'acide racémique obtenu selon la préparation CXLVII, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 90 %). F = 74°C.

Exemple 403

Acide 4-[[[[-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényI]-4-yl]- sulfonyl]-1/f-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacé tique

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ du composé obtenu selon l 'exemple 402, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 84 %). F = 96°C.

Exemple 404

Acide 4-[2-[[[-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluorométhyI)[1,1'-biphény l]-4-yl]- suIfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyI]amino]éthoxy]benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 21 , au départ de l'acide racémique obtenu selon la préparation CXLVII et du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 4-(2-aminoéthoxy)benzèneacétique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune clair (rendement = 62 %). F = 85°C.

Exemple 405 Acide 4-[2-[[[-2,3-dihydro-1-[[3'-(trifluorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yi]sulfonyl]-1 W-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzèneacétîque

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ du composé obtenu selon l 'exemple 404, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 75 %). F = 92°C.

Exemple 406

Acide 4-[2-[[[-2,3-dihydro-4-méthoxy-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '- biphényI]-4-yl]sulfonyI]-1 H-indoI-2-yl]carbonyI]amino]éthoxy] benzèneacétique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 170, au départ du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 4-(2-aminoéthoxy)benzèneacétique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune clair (rendement = 81 %). F = 64°C.

Exemple 407

Acide 4-[2-[[[-2,3-dihydro-4-méthoxy-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '- biphényl]-4-yl]sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy] benzèneacétique En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ du composé obtenu selon l 'exemple 406, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 78 %). F = 96°C

PREPARATION CXLVIII

Acide 2,3-dihydro-1-[[2'-chloro-5'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyl]- 1 H-indole-2-carboxylique

En opérant de façon analogue à la préparation CXLVII, au départ de l'acide 2-chloro-5-(trifluorométhyl)phénylboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 95 % pour la seconde partie du procédé). F = 9O°C.

Exemple 408 Acide 4-[2-[[[-2,3-dihydro-1 -[[2'-chloro-5'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '- biphényl]-4-yl]sulfonyl]-1H-îndol-2-yl]carbonyI]amino]éth oxy] benzèneacétîqye, méthyi ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 404, au départ de l'acide racémique obtenu selon la préparation CXLVlU, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 76 %). F = 60 ^of "

Exemple 409

Acide 4-[2-[[[-2,3-dihydro-1 -[[2'-ch!oro-5'-(tr!f luorométhyl)[1 ,1 '- biphényl]-4-yl]suIfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyI]amino]éthoxy] benzèneacétique En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ du composé obtenu selon l 'exemple 408, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 75 %). F = 84°C.

PREPARATION CIL

2,3-dihydro-M[2-[4-[(hydroxyamino)îminométhyI]phénoxy] éthyl]-1- [[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphenyI]-4-yl]sulfonyl]-(2S)-1 M-indoIe-2- carboxamide

On prépare un mélange de 208 mg (0,35 mmol) du composé obtenu selon l'exemple 373 dans 4 ml d'éthanol et on ajoute 100 mg (1 ,54 mmol) d'hydroxylamine et 0,23 ml (1 ,6 mmol) de triéthylamine. Le mélange est agité pendant 7 heures à reflux du solvant. Ce milieu réactionnel est ensuite filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/éthanol (97/3 ; v/v). On obtient ainsi le composé attendu sous forme d'un solide gris (rendement = 84 %).

Exemple 410

/V-[2-[4-(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phénoxy ]éthyl]-2,3- dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphénylM-yllsuIf onyI]-(2S)-1 M- i ndole-2-car boxam ide

On prépare une solution de 182 mg (0,29 mmol) du composé obtenu selon la préparation CIL dans 8 ml de pyridine et on ajoute 0,07 ml (0,73 mmol) de chloroformate d'éthyle. Le mélange est agité pendant 24 heures à 100°C, puis refroidi et dilué dans 50 ml d'acétate d'éthyle, lavé par une solution d'acide chlorhydrique N, puis à l'eau, et séché sur sulfate de magnésium. Après concentration de cette phase organique sous pression réduite, Ie produit brut est purifié par chromatographie HPLC en phase inverse sur colonne de silice greffée Cl 8, en éluant à l'aide d'un mélange acétonitrile/eau/0,1 % de TFA en gradient. On obtient le composé attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 30 %).

F =123-130°C.

Exemple 411 N-[(4-cyanophényl)méthyl]-2,3-dihydro-1 -[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '- biphényI]-4-yI]sulfonyl]-(2S)-1 H-indoIe-2-carboxamide

En opérant de manière analogue à l'exemple 373, au départ du 4- (aminométhyl)benzonitrile, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 39 %). F = 80-89 ⁰ C.

PREPARATION CL

2,3-dihydro-λ^-[[4-[(hydroxyamino)iminométhyl]phényl]mét hyl]-1-[[3'- (trif luorométhyl)[1 _» 1 '-biphenyl]-4-yl]suifonylH2S)-1 tf-indole-2- carboxamide En opérant de manière analogue la préparation CIL, au départ du composé obtenu selon l'exemple 411 , on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 88 %). F = 110-115 ⁰ C. Exemple 412

λf-[[4-(4,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phényl]m éthyl]-2,3- dihydro-1-[[3'-(trif luorométhyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-ylJsulfonyl]-(2S)-1 H- indole-2-carboxamide

En opérant de manière analogue à l'exemple 410, au départ du composé obtenu selon la préparation CL, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 58 %). F = 171-173°C.

PREPARATION CLI 4~(aminométhyl)benzèneacétonitrile a) 4-(azidométhyl)benzeneacétonitrile

On prépare une solution de 3,10 g (14,8 mmol) de 4-(bromométhyl)- benzèneacétonitrile dans 15 ml d'éthanol et on ajoute 20 mg diodure de lithium, 25 mg de sulfate de tétrabutylammonium et 1 ,08 g (16,3 mmol) d'azoture de sodium. Le mélange est agité pendant 1 heure à reflux, puis concentré sous pression réduite et repris dans 50 ml de MTBE. Le précipité blanc formé est éliminé par filtration sur un lit de silice et Ie filtrat

est concentré sous pression réduite. On obtient le composé attendu sous forme d'une huile orange (rendement = 96 %).

b) 4-(aminométhyl)benzèneacétonitrile. On mélange 2,45 g (14,2 mmol) du composé obtenu ci-dessus dans 33 ml de THF et on ajoute 5,58 g (21 ,3 mmol) de triphénylphosphine. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 mn à température ambiante, puis on ajoute 1 ,3 ml d'eau et on laisse sous agitation pendant 12 heures. Le mélange est concentré à température ambiante sous pression réduite et repris dans 150 ml d'acide chlorhydrique N. Cette phase aqueuse est lavée 2 fois par 50 ml de DCM, puis amenée à pH basique par addition d'une solution diluée de soude et extraite par 100 ml de DCM. La phase organique est lavée une fois à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient le composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 80 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 7,35 (d, 2H) ; 7.27 (d, 2H) ; 3,98 (s, 2H) ; 3,47 (s, 2H) ; 2,70 (s large, 2H).

Exemple 413 λf-[[4-(cyanométhyl)phényl]méthyl]-2,3-dihydro-1-[[3'-(t rifIuoro- méthyl)[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]sulfonyI]-(2S)-1 H-indole-2-carboxamide

En opérant de manière analogue à l'exemple 198, au départ du composé obtenu selon la préparation CLI, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 76 %). F = 75-80°C.

Exemple 414

2,3-dihydro-/V-[2-(3-pyridazinyloxy)éthyl]-1 -[[3'-(trif luorométhy[)[1 ,1 '- biphényl]-4-yl]sulfonyl]-(2S)-1 H-ïndole-2-carboxarnide En opérant de manière analogue à l'exemple 198, au départ de 2-(3- pyridazinyioxy)éthanamine, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 37 %).

F = 65-71 °C.

Exemple 415

Acide 2,6-dif luoro-4-[2-[[[(2S}-1 -[(4'-f luoro-2'-méthyl[1 ,1 '-biphény I]-4- yl)suIfonyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-yI]carbonyl]amino]éthox y] benzoïque, méthyl ester En opérant de manière analogue à l'exemple 21 , au départ des composés obtenus selon les préparations CIV et LXXXI, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 42 %). F = 65-72°C.

Exemple 416

Acide 2,6-dif Iuoro-4-[2-[[[(2S)-1 -[(4'-f luoro-2'-méthyl[1 ,1 '-biphényl]-4- yI)sulfonyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthox y] benzoïque

En opérant de manière analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 415, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 58 %). F = 97-111 °C.

PREPARATION CLII Acide 2-fluoro-4-[2-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]éthoxy] benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation CXLIV, au départ de l'ester méthylique de l'acide 2-fluoro-4-hydroxybenzèneacétique, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 51%). RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 7,50 (t, NH) ; 7,45-7,30 (m, 5H) ; 7,23 (t, 1 H) ; 6,85-6,70 (m, 2H) ; 5,03 (s, 2H) ; 3,99 (t, 2H) ; 3,64 (s, 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 3,45-3,30 (m, 2H).

PREPARATION CLIII Acide 4-(2-aminoéthoxy)-2-fluorobenzèneacétique, méthyl ester (chlorhydrate)

En opérant de façon analogue à l'exemple 61 , en présence d'acide chlorhydrique N dans le milieu d'hydrogénation, au départ du composé obtenu selon la préparation CLIl, on obtient le composé attendu sous forme d'un solide jaune clair (rendement = 98 %). F = 199°C.

Exemple 417

Acide 2-fluoro-4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-chIoro-5'-(trifIuorométhyl)[1 ,1 '- biphényl]-4-yl]suIfonyl]-2,3-dihydro-1H-indoI-2-yl]carbonyl ]amino] éthoxy]benzèneacétique, méthyl ester En opérant de manière analogue à l'exemple 21 , au départ des composés obtenus selon les préparations CXII et CLIII, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 22 %). RMN ¹ H (CDCI ₃ , 300 MHz) δ : 7,85-7,35 (m, 6H); 7,35-20 (m, 3H); 7,20- 7,05 (m, 3H); 6,70-6,50 (m, 2H); 4,66 (dd, 1 H); 4,10-3,95 (m, 2H); 3,80- 3,55 (m, 7H); 3,32 (dd, 1 H); 2,83 (dd, 1 H).

Exemple 418

Acide 2-f Iuoro-4-[2-[[[(2S)-1 -[[2'-chloro-5'-(trif luorométhy!)[1 ,1 '- bîphényl]-4-yl]suIfonyl]-2,3-dihydro-1A£indol-2-yl]carbon yl]amino] éthoxyjbenzèneacétique,

En opérant de manière analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 417, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 80 %). F = 105°C.

En opérant de façon analogue à l'exemple 21 , mais en remplaçant HOAT par HOBT ₁ pour le couplage, et à l'exemple 22 pour obtenir les exemples sous forme acide, au départ d'acides et d'aminés précédemment décrites, on obtient les composés suivants :

Exemple 419

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-méthoxy[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)- sulfonyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]- 3-méthyl- benzoïque, méthyl ester Poudre blanche (rendement = 60 %). F = 82-84°C.

Exemple 420

Acide 4-[2-[[[(2SH-[(4'-fluoro-2'-méthoxy[1 »1 '-biphényI]-4-y I)- syIfonyI]-2,3-dihydro-1M-indoI-2-fI]carbonyI]aniino]étlioxy ]-3-niéthfI- benzoïqyβ

Poudre blanche (rendement = 50 %). F = 114°C.

Exemple 421 Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[(4'-f luoro-2'-méthoxy[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)- suIfonyI]-2,3-dîhydro-1Af-indol-2-yl]carbonyI]amino]éthoxy ]-3- (trifluorométhyl)benzoïque, méthyl ester

Poudre blanche (rendement = 47 %). F = 81 °C.

Exemple 422

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-méthoxy[1 ,1 '-biphényI]-4-yI)- suifonyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyI]amino]éthoxy]-3-

(trifluorométhyl)benzoïque Poudre blanche (rendement = 67 %). F = 123°C.

Exemple 423

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-méthoxy[1 ,1 '-biphényl]-4-yI)- sulfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3,5- diméthylbenzoïque, méthyl ester

Poudre beige (rendement = 70 %). F = 90-93°C.

Exemple 424

Acide 4-[2-[[[(2S}-1-[(4'-fluoro-2'-méthoxy[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)- sulfonyl]-2,3-dihydro-1f/-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy] -3,5- diméthylbenzoïque

Poudre blanche (rendement = 63 %). F = 129°C.

Exemple 425

Acide 4-[2-[tt(2SH-[(4'-fluoro-2'-méthyl[1 A '-biphényl]-4-y l)sulfony I]-

2,3-dihydro-1 /f-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-(trifluorométhyl)- benzoïqye, méthyl ester

Poudre blanche (rendement = 53 %).

F = 65°C.

Exemple 426

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-méthyl[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)suIfonyl]- 2,3-dihydro-1H-indoI-2-yI]carbonyI]amino]éthoxy]-3-(trifluo rométhyl)- benzoïque

Poudre blanche (rendement = 88 %). F = 113-118°C.

Exemple 427

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(2',4'-difiuoiO[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)suIfonyl]-2,3- dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3,5-diméthyl- benzoïque, méthyl ester

Poudre blanche (rendement = 68 %). F = 85-89° orC*.

Exemple 428

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(2',4'-difluoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]-2,3- dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3,5-diméthylbenzoïque Poudre blanche (rendement = 67 %). F = 122°C.

Exemple 429

Acide 3-f luoro-4-[2-[[[(2S)-1 -[(4'-f luoro-2'-méthoxy[1 ,1 '-biphényl]-4- yl)sulfonyl]-2,3-dîhydro-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]étho xy] benzoïque, méthyl ester

Poudre blanche (rendement = 65 %). F = 87°C.

Exemple 430

Acide 3-fluoro-4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-méthoxy[1 ,1 '-biphéπyl]-4- yl)sulfonyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-yI]carbonyI]amino]éthox y] benzoïqye

Poudre blanche (rendement = 73 %). F = 106-108°C.

Exemple 431

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-chloro-4'-fluoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)suifonyl3-

2,3-dihydro-1W-indol-2-yI]carbonyl]amino]éthoxy]-3-fIuor obenzoïque, méthyl ester

5 Poudre blanche (rendement = 69 %). F = 84°C.

Exemple 432

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-chloro-4'-fluoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]- î o 2,3«dihydro-1 W-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-f luorobenzoïque

Poudre blanche (rendement = 64 %). F = 118°C.

Exemple 433

15 Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(2',4'-difluoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyi]-2,3- dihydro-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-fluorobenzo� �que, méthyl ester

Poudre blanche (rendement = 51 %). F = 58-61 °C. 0

Exemple 434

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(2',4'-difluoro[1 ,1 '-biphényI]-4-yl)sulfonyl]-2,3- dihydro-1 W-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-fluorobenzoïque

Poudre blanche (rendement = 76 %). 5 F = 105-110°C (décomposition).

Exemple 435

Acide 3-fluoro-4-[2-[[[(2SM-[(4'-f luoro-2'-méthyl[1 ,1 '-biphényl]-4- yl)sulfonyl]-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthox y] 0 benzoïque, méthyl ester

Poudre blanche (rendement = 67 %).

F = 74-79°C.

Exemple 436

Acide 3-f luoro-4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-fIuoro-2'-méthyl[1 ,1 '-biphényl]-4- yl)sulfonyl3-2,3-dihydro-1 ff"indoI-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy] benzoïque Poudre blanche (rendement = 76 %). F = 118°C.

Exemple 437

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(2',4'-difluoro[1 ,1 '-bïphényl]-4-yl)sulfonyl]-2,3- dihydro-1 H-indoI-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-(trifIuorométhyI) benzoïque, méthyl ester

Poudre blanche (rendement = 51 %). F = 97°C.

Exemple 438

Acide 4-[2-[[[(2S)-H(2',4'-difluoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]-2,3- dihydro-1 W4ndoI-2-yl]carbonyI]amino]éthoxy]-3-(trifluorométhyI) benzoïque

Poudre blanche (rendement = 72 %). F = 202-205°C.

Exemple 439

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-chloro-4'-fIuoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]- 2,3-dihydro-1 A/-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-(trifluorométhyl) benzoïque, méthyl ester

Poudre blanche (rendement = 56 %). F = 65-70°C.

Exemple 440 Acide 4~[2-[[[(2S)-1-[(2 ^! -chloro-4 ^l -fluoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]- 2 ₅ 3-dihydro-1H-indol-2-yl]carbonyl]amïno]éthoxy]-3-(trifluor ométrιyl) benzoïque

Poudre blanche (rendement = 69 %).

F = 218-222°C.

Exemple 441

Acide 4-[2-[[[(2S)-1 -[(2'-chloro-4'-f luoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)suif onyl]-

2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyI]ammo]éthoxy]-3,5-diméthyl benzoïque, méthyl ester Poudre blanche (rendement = 50 %). F = 87°C.

Exemple 442

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-chloro-4'-fIuoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]- 2,3-dihydro-1 H-îndol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3,5-diméthyI benzoïque

Poudre blanche (rendement = 46 %). F = 124°C.

Exemple 443

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-chloro-4'-f luoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]- 2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-méthyl benzoïque, méthyl ester

Poudre blanche (rendement = 51 %). F = 88°C.

Exemple 444

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(2'-chloro-4'-f!uoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]- 2,3-dihydro-1 Af-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-méthyl benzoïque

Poudre blanche (rendement = 47 %). F = 116°C.

Exemple 445 Acide 3,5-diméthyl-4-[2-[[[(2S)-1 -[(4'-f luoro-2 ⁵ -méthyl[1 ,1 '-biphénylH- yl)sulfonyl]-2,3-dïhydro-1W-indol-2-yl]carbonyl]amino]étho xy] benzoïque, méthyl ester

Poudre blanche (rendement = 67 %).

F ≈ 74°C.

Exemple 446

Acide 3,5-diméthyl-4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-fIuoro-2'-méthyl[1 ,1 '-biphényl]-4- yI)suIfonyI]-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl]earbonyl]amino]éthox y] benzoïque Poudre blanche (rendement = 49 %). F = 119°C.

Exemple 447

Acide 4-[2-[[[(2S}-1-[(4'-fluoro-2'-méthyI[1 ,1 '-blphényl]-4-yl)sulfonyl]- 2,3-dihydro-1 ff-indoI-2-yI]carbonyl]amino]éthoxy]-3-méthyl benzoïque, méthyl ester

Huile incolore (rendement = 34%).

Exemple 448 Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(4'-fluoro-2'-méthyl[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]- 2,3-dihydro-1H-îndol-2-yI]carbonyI]amino]éthoxy]-3-méthyl benzoïque

Cet acide est obtenu par saponification par la soude de l'ester ci-dessus. Poudre blanche (rendement = 40 %). F = 108-112°C.

Exemple 449

1 -[[2'-chloro-4'-f luoro[1 ,1 '-biphénylH-yI]-sulfonyl]-2,3-dihydro- N-[3-

(4-méthyl-1 -pipérazinyl)propyIH2S)-1 H-indole-2-carboxamide Solide blanc (rendement = 45 %). F = 67°C.

Exemple 450

1 -[[2'-chloro-4'-f luoro[1 ,1 '-biphénylH-yl]-sulfonyl]-2,3-dihydro-/V-[3- (1-pyrrOlïdinyl)propyl]-(2S)-1 H-indole-2-carboxamîde

Solide blanc amorphe (rendement = 32 %).

F = 70°C.

Exemple 451 1-[[2'-chIoro-4'-fiuoro[1 ,1 '-blphényl]-4-yl]-sulfony I]-2,3-dihydro-^-[4-

(1 -pyrrolIdiriyS)b ^y tf I]-(2S)-1 M-indole-2-carboxamide

Solide jaune (rendement = 59 %). F = 60°C.

Exemple 452 1 -[[2'-chIoro-4'-f luoro[1 ,1 '-biphényl1|-4-yI]-suIf onyl]-2,3-dihydro-λ^[2- (1 -pipéridinyl)éthyl]-(2S)-1 ff-indoIe-2-carboxamide

Solide blanc amorphe (rendement = 57 %). F = 84°C.

Exemple 453

1 -[[2'-chIoro-4'-f luoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]-sulfony!]-2,3-dihydro-/V-[4- (diméthylamino)butyl]-(2S)-1 H-indole-2-carboxamide

Solide blanc amorphe (rendement = 52 %). F = 59-63°C.

Exemple 454

Acide 4-[2-[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[(4'-fIuoro-2'-méthoxy[1 ,1 '-biphényl]-

4-yl)sulfonyl]-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3-méthyI benzoïque, méthyl ester Poudre blanche (rendement = 60 %). F = 82-84°C.

Exempte 455

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(2',4' ^« difluoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]-2,3- dihydro-1 M-indol-2-yl]carbonyI]amino]éthoxy]-3-méthylbenzoïque, 1,1-diméthyléthyl ester

Poudre blanche (rendement = 47 %). F = 68-72°C.

Exemple 456

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[(2 ^! ₅ 4'-difIuoro[1 ,1 '-blphényl]-4-yl)sulfonyl]-2,3- dihydro-1H-indoI-2-fl]carbonyi]amino]éthoxf]-3-méthyibenzo ïqye Cet acide est obtenu selon Ie procédé décrit à l'exemple 298, au départ de l'ester ci-dessus. Poudre blanche (rendement = 80 %). F = 106-111 ⁰ C.

Exemple 457

1 -[[2'-chioro-4'-f Iuoro[1 ,1 'φiphénylH-yl]-sulfonyl]-2,3-dihydro-N-[(2- amino-3-pyridinyl)méthylH2S)-1rt-indole-2-carboxarnide

Solide blanc (rendement = 48 %). F = 88-100°C.

Exemple 458

1 -[[2'-chloro-4'-f luoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]-sulfonyl]-2,3-dihydro-/V-[(2- amino-N-oxyde-3φyridinyl)méthyl]-(2S)-1H-îndole-2-carboxa mide On prépare une solution de 80 mg (0,14 mmol) du composé obtenu selon l'exemple 457 dans 2 ml de chloroforme et on ajoute 51 mg (0,28 mmol) d'acide 3-chloroperbenzoïque. Le mélange est agité à température ambiante pendant 16 heures, puis dilué par une solution de bicarbonate de sodium et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange DCM/méthanol (95/5 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 43 %). F = 135-147°C.

PREPARATION CLIV

Acide 6-[2-[(1 ,1 -dιméthyléthoxy)carbonyl]amino]éthoxy]-3-pyridine carboxylique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation LVII, en remplaçant DIAD par DBAD, au départ de l'ester méthylique de l'acide 6-hydroxy-3-pyridine carboxylique et de (2-hydroxyéthyl)carbamate de f-butyle, on obtient le composé attendu sous forme d'une huile qui cristallise (rendement = 45 %).

PREPARATION CLV

Acide 6-(2-aminoéthoxy)-3-pyridinecarboxylique, méthyl ester

(triflyoroacétate)

En opérant de façon analogue à la préparation II, au départ du composé obtenu selon Ia préparation CLIV, on obtient Ie composé attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 99 %).

Exemple 459

Acide 6-[2-[[[(2S)-1-[(2'-chioro-4'-fIuoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyI]-

2,3-dihydro-1ff-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3- pyridinecarboxylique, méthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 296, au départ des composés obtenus selon les préparations CVII et CLV, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 89 %). F = 78-85°C.

Exemple 460

Acide 6-[2-[[[(2S)-1-[(2'-chloro-4'-fluoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yI)sulfonyI]-

2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]-3- pyridinecarboxylique

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 459, on obtient le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 81 %). F = 88-98 ^o V ^r / ^v .

PREPARATION CLVI

N-[2-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1 -[(4-iodophényl)-sulfonyl]-1 tf-indoI-2-yl]- carbonyl]amino]méthyl]phényl]-β-alanine, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 66, au départ des composés obtenus selon les préparations IVa et XXIII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 93 %). F= 67-75°C.

PREPARATION CLVII

A#-[2-[[[[(2S)-2,3-dihydro-1-[(4-iodophényl)-sulfonyl]-1 H-indol-2- yl]carbonyl]amino]méthyl]phényl]-/V-méthyI-β-aIanine, méthyl ester On prépare une solution de 300 mg (0,48 mmol) du composé obtenu selon la préparation CLVI dans 4 ml d'acétonitrile et on ajoute 0,18 ml

(2,4 mmol) de paraformaldéhyde, puis, après 15 mn sous agitation à température ambiante, 60 mg (0,96 mmol) de borohydrure de sodium. Le mélange est agité à température ambiante pendant 15 mn puis on ajoute 0,15 ml d'acide acétique. Le milieu réactionnel est agité pendant 5 heures à température ambiante et concentré sous pression réduite. Le résidu est

dilué dans du DCM et lavé par une solution de soude N puis à l'eau. On obtient le produit sous forme d'une huile incolore (rendement = 98 %).

Exemple 461

N-[2-[[[[(2S)-1 -[(2'-chIoro-4'-f luoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)-sulf ony!]-2,3- dihydro-1H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phényl]-λf-m� �thyl-β- alanine, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 1 , au départ du composé obtenu selon la préparation CLVII et d'acide 2-chloro-4-fluorophényl- boronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 96 %). F= 88°C.

Exemple 462

N-[2-[[[[(2S)-1-[(2'-chloro-4'-fluorO[1 ,1 '-biphénylH-yl)-sulfonyl]-2,3- dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]phényl]-/V-méthyl-β- alanine

En opérant de façon analogue à l'exemple 22, au départ du composé obtenu selon l'exemple 461 on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 96 %). F= 75-83°C.

Exemple 463

1 -[[2'-chloro-4'-f luoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yI]-sulfonyl]-2,3-dihydro-/V-[(3- amino-4-pyrïdinyl)méthyl]-(2S)-1 H-indole-2-carboxamide

En opérant de façon analogue à l'exemple 21 , au départ du composé obtenu selon la préparation CVII et de (3-amino-4-pyridinyl)méthanamine dichlorhydrate, on obtient le composé attendu sous forme d'une pâte blanche (rendement = 80 %). RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,75 (t, NH) ; 7,94 (s, 1 H) ; 7,89 (d, 2H) ;

7,72 (d, 1 H) ; 7,65-7,55 (m, 3H) ; 7,55-7,40 (m, 2H) ; 7,40-7,10 (m, 3H) ;

7,05 (t, 1 H) ; 6,96 (d, 1 H) ; 5,22 (s, NH ₂ ) ; 4,93 (dd, 1 H) ; 4,17 (t, 2H) ;

3,19 (dd, 1 H) ; 2,99 (dd, 1 H).

Exemple 464

1 -[[2'-chloro-4'-f Iuoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]-su[fonyl]-2,3-dihydro- H-[(3- amino-N-oxyde-4-pyridinyI)méthyI]-(2S)-1 H-indole-2-carboxamide

En opérant de façon analogue à l'exemple 458, au départ du composé obtenu selon l'exemple 463, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune (rendement = 58 %). F= 142-148°C.

PREPARATION CLVIII Acide 1-[(4-lodophényl)sulfonyl]-2,3-dihydro-5-méthoxy-1 f/-indole-2- carboxylique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation LXV, au départ de l'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-5-méthoxy-1 H-indole-2-carboxylique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 81 %). F= 154°C.

PREPARATION CLIX

Acide 2,3-dihydro-1-[[2',4'-dîfluoro-[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]sulfonyl]-5- méthoxy-1H-indole-2-carboxylique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 1 , au départ de l'ester obtenu selon la préparation CLVIII et d'acide 2,4-difluorophénylboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse (rendement = 11 %). RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 7,87 (d, 2H) ; 7,71 (d, 2H) ; 7,70-7,55 (m, 1 H) ; 7,45-7,30 (m, 2H) ; 7,22 (td, 1 H) ; 6,85-6,70 (m, 2H) ; 5,08 (dd, 1 H) ; 3,72 (s, 3H) ; 3,68 (s, 3H) ; 3,23 (dd, 1 H) ; 3,04 (dd, 1 H).

PREPARATION CLX

Acide 2,3-dïhydro-1-[[2',4'-difluoro-[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]sulfonyl]-5- méthoxy-1 H-indole-2-carboxylique

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ de l'ester obtenu selon la préparation CLIX, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse jaune (rendement = 83 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ ; 7,87 (d, 2H) ; 7,70 (d, 2H) ; 7,70-7,55 (m, 1 H) ; 7,45-7,30 (m, 2H) ; 7,22 (td, 1H) ; 6,85^6,70 (m, 2H) ; 4,92 (dd, 1H) ; 3,67 (s, 3H) ; 3,17 (dd, 1 H) ; 2,98 (dd, 1 H).

PREPARATION CLXI

Chlorure de l'acide 2,3-dihydro-1-[[2',4'-difIuoro-[1,1'-biphényI]-4-yl]- suIfonyl]-5-méthoxy-1 H-indole-2-carboxylique

En opérant de façon analogue à la préparation Vl, au départ de l'acide obtenu selon la préparation CLX, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse jaune (utilisé sans autre purification pour le couplage suivant).

Exemple 465 Acide 4-[[[[1-[(2',4'-difluoro[1 ,1 '-biphényI]-4-yl)sulfonyl]-2,3-dihydro-5- méthoxy-1 /V-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 17, au départ du composé obtenu selon la préparation CLXI et d'acide 4-(aminométhyl)benzoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 36 %).

F = 143°C.

Ce composé racémique a été dédoublé par chromatographie HPLC préparative à l'aide d'une colonne remplie d'une phase chirale Chiralpack AD-H 5 μm (Daicel) 250 ^* 20mm, L'éluant utilisé est un mélange constitué de 20 % d'hexane et 80 % de 2-propanol avec 0,05 % d'acide formique, et un débit de 18,9 ml/mn. La détection est effectuée par UV à 205 nm et la température de travail est fixée à 40°C. Les composés séparés sont analysés par chromatographie sur colonne chirale Chiralpack AD-H 5 μm, 250 ^* 4,6mm. L'éluant est un mélange constitué de 50 % d'hexane et 50 % de 2-propanol avec 0,05 % d'acide formique, et un débit de 1 ml/mn. La détection est effectuée par UV à 205 nm et la température de travail est de 4O°C. Dans ces conditions, les temps de rétention sont respectivement de 10,70 mn et 12,42 mn. L'excès énantiomérique est supérieur à 95,5 % pour chacun des énantiomères.

Exemple 466

Acide 4-[2-[[[-1-[(2',4'-difluoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yI)solfonyI]-2,3- dihfdro-5-méthoxf-1#findol-2-yl]carbonfI]aπiino]éthoxf]be nzoïqye,

1,1-diméthyléthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 294, au départ de l'acide obtenu selon la préparation CLX, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 73 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,38 (t, NH) ; 7,90-7,75 (m, 4H) ; 7,69 (dd, 2H) ; 7,62 (td, 1 H) ; 7,42 (d, 2H) ; 7,20 (td, 1 H) ; 7,01 (d, 2H) ; 6,81 (dd, 1 H) ; 6,72 (d, 1 H) ; 4,83 (dd, 1 H) ; 4,09 (t, 2H) ; 3,67 (s, 3H) ; 3,60-3,35 (m, 2H) ; 3,05-2,80 (m, 2H) ; 1 ,52 (s, 9H).

Exemple 467 Acide 4-[2-[[[-1-[(2',4'-dif!uoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]-2,3- dïhydro-5-méthoxy-1 Afindol-2-yl]carbonyI]amino]éthoxy]benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 298, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 466, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 76 %). F = 91 °C.

PREPARATION CLXII

Acide 2,3-dihydro-1 -[[4'-f luoro-[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]suIfonyl]-4- méthoxy-1A#-indoIe-2-carboxyIique, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation LXVI, au départ de l'ester obtenu selon la préparation LXV et d'acide 4-fluorophénylboronique, on obtient le composé attendu sous forme d'une mousse orange (rendement 64 %). RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 7,91 (d, 2H) ; 7,84 (d, 2H) ; 7,80-7,65 (m, 2H) ; 7,32 (t, 2H) ; 7,22 (t, 1 H) ; 7,04 (d, 1 H) ; 6,68 (d, 1 H) ; 5,11 (dd, 1 H) ; 3,74 (s, 3H) ; 3,72 (s, 3H) ; 3,26 (dd, 1 H) ; 2,94 (dd, 1 H).

PREPARATION CLXIII

Acide 2,3-dihydro-1-[[4'-fluoro-[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]suIfonyI]-4- méthoxy-1 H-indole-2-carboxyIique

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ de l'ester obtenu selon la préparation CLXII on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 94 %),

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 7,92 (d, 2H) ; 7,89 (d, 2H) ; 7,80^7,65 (m, 2H) ; 7,32 (t, 2H) ; 7,20 (t, 1 H) ; 7,03 (d, 1 H) ; 6,67 (d, 1 H) ; 4,97 (dd, 1 H) ; 3,72 (s, 3H) ; 3,24 (dd, 1 H) ; 2,89 (dd, I H).

Exemple 468

Acide 4-[2-[[[-1 -[(4'-f luoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulf onyI]-2,3-dihydro-4- méthoxy-1 H-indoI-2-yl]carbonyI]amino]éthoxy]benzoïque, 1,1- diméthyléthyl ester En opérant de façon analogue à l'exemple 294, au départ de l'acide obtenu selon la préparation CLXIII, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 70 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,42 (t, NH) ; 7,90-7,70 (m, 8H) ; 7,40-7,15 (m, 3H) ; 7,10 (d, 1 H) ; 7,02 (d, 2H) ; 6,68 (d, 1 H) ; 4,88 (dd, 1 H) ; 4,11 (t, 2H) ; 3,70 (s, 3H) ; 3,65-3,40 (m, 2H) ; 3,02 (dd, 1 H) ; 2,78 (dd, 1 H) ; 1 ,53 (s, 9H).

Exemple 469

Acide 4-[2-[[[-1-[(4'-fluoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yI)sulfonyI]-2,3-dihydro-4- méthoxy-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 298, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 468, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 80 %). F = 113°C.

PREPARATION CLXIV

Acide 2,3-dihydro-1 -[[2',4'-dif luoro-[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]sulf onyl]-4- méthoxy-1 λY-indole-2-carboxylique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation CLXII, au départ d'acide 2,4-difluorophénylboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide marron (rendement = 98 %). F = 162°C.

PREPARATION CLXV Acide 2,3-dihydro-1-[[2',4'-difluoro-[1,1 '-biphényl]-4-yl]sulfonyl]-4- méthoxy-1H-irtdoIe-2-earboxyIique

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ de l'ester obtenu selon la préparation CLXlV on obtient le produit attendu sous forme d'une huile (rendement = 95 %).

RMN ¹ H (DMSO ₁ 300 MHz) δ : 7,94 (d, 2H); 7,71 (d, 2H); 7,75-7,55 (m, 1 H) ; 7,50-7,35 (m, 1 H) ; 7,30-7,15 (m, 2H) ; 7,02 (d, 1 H) ; 6,67 (d, 1 H) ; 4,97 (dd, 1 H) ; 3,73 (s, 3H) ; 3,25 (dd, 1 H) ; 2,90 (dd, 1 H).

Exemple 470

Acide 4-[2-[[[-1 -[(2',4'-dif luoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yI)suif onyI]-2,3- dîhydro-4-méthoxy-1 H-indol-2-yl]carbonyI]amino]éthoxy]benzoïque, 1,1-diméthyléthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 294, au départ de l'acide obtenu selon la préparation CLXV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 66 %). F = 135°C.

Exemple 471 Acide 4-[2-[[[-1-[(2',4'-difluoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]-2,3- dihydro-4-méthoxy-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 298, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 470, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 84 %). F = 206°C.

PREPARATION CLXVI

Chlorure de l'acide 2,3-dihydro-1-[[2',4'-difluoro-[1,1'-biphénylH- yl]suIfonyl]-4-méthoxy-1 H-indole-2-carboxylique En opérant de façon analogue à la préparation Vl, au départ de l'acide obtenu selon la préparation CLXV, on obtient le produit attendu sous forme d'une pâte beige (utilisé sans autre purification pour le couplage suivant).

Exemple 472

Acide 4-[[[[1-[(2',4'-difluoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]-2,3-dihydro-4- méthoxy-1i^indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzoique

En opérant de façon analogue à l'exemple 17, au départ du composé obtenu selon la préparation CLXVl et d'acide 4-(amînométhyl)benzoïque, on obtient Ie produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 10 %).

F = 139°C.

Exemple 473

Acide 4-[[[[1-[(2',4'-difluoro[1 ,1 '-biphényI]-4-yl)sulfonyl]-2,3-dihydro-4- méthoxy-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyI]benzèneacétique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 472, au départ du chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide 4-(aminométhyl)benzèneacétique, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile (rendement = 77 %). RMN ¹ H (DMSO ₁ 300 MHz) δ : 8,72 (t, NH) ; 7,91 (dd, 2H) ; 7,71 (dd, 2H) ; 7,70-7,55 (m, 1 H) ; 7,45-7,30 (m, 1 H) ; 7,30-7,15 (m, 6H) ; 7,12 (d, 1 H) ; 6,70 (d, 1 H) ; 4,91 (dd, 1 H) ; 4,32 (t, 2H) ; 3,72 (s, 3H) ; 3,65 (s, 2H) ; 3,60 (s, 3H) ; 3,07 (dd, 1 H) ; 2,82 (dd, 1 H).

Exemple 474

Acide 4-[[[[1-[(2',4'-difluoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]-2,3-dihydro-4- méthoxy-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzèneacétique

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 473, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse blanche (rendement = 98 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 8,70 (t, NH) ; 7,90 (dd, 2H) ; 7,71 (dd, 2H) ; 7,70-7,55 (m, 1 H) ; 7,50-7,35 (m, 1 H) ; 7,30-7,15 (m, 6H) ; 7,12 (d, 1 H) ; 6,70 (d, 1 H) ; 4,91 (dd, 1 H) ; 4,32 (t, 2H) ; 3,72 (s, 3H) ; 3,54 (s, 2H) ; 3,07 (dd, 1 H) ; 2,82 (dd, 1 H).

PREPARATION CLXVH

Acide 7-méthoxy-2,3-dihydro-1 H-ïndoIe-2-carboxyIique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation LXIV, au départ de l'ester méthylique de l'acide 7-méthoxy-2-indolecarboxylique, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile beige (rendement = 98 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250 MHz) δ : 6,75-6,50 (m, 3H); 5,33 (d, NH); 4,37 (ddd,

1 H) ; 3,74 (s, 3H) ; 3,65 (s, 3H) ; 3,32 (dd, 1 H) ; 3,08 (dd, I H).

PREPARATION CLXYiII Acide 1-[(4-iodophényl)sulfonyl]-2,3-dihydro-7-méthoxy-1 H-indoie-2- carboxylïqye, méthyl ester

En opérant de façon analogue à la préparation CLVIII, au départ de l'ester méthylique de l'acide 2,3-dihydro-7-méthoxy-1 H-indole-2-carboxylique, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 62 %). F= 161 °C.

PREPARATION CLXIX

Acide 2,3-dihydro-1 -[[2',4'-dif Iuoro-[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]su!f onyl]-7- méthoxy-1 H-indoIe-2-carboxylique, méthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation CLXIV, au départ de l'ester obtenu selon la préparation CLXVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile beige (rendement = 57 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ : 8,01 (d, 2H) ; 7,76 (d, 2H) ; 7,75-7,65 (m, 1 H) ; 7,50-7,35 (m, 1 H) ; 7,30-7,15 (m, 1 H) ; 7,05 (t, 1 H) ; 6,84 (d, 2H) ; 5,50 (dd, 1 H) ; 3,72 (s, 3H) ; 3,50 (s, 3H) ; 3,45 (dd, 1 H) ; 3,15 (dd, 1 H).

PREPARATION CLXX

Acide 2,3-dihydro-1 -[[2',4'-dif luoro-[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]suIf onyl]-7- méthoxy-1H-indole-2-carboxylique En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ de l'ester obtenu selon la préparation CLXIX, on obtient le produit attendu sous forme d'une mousse beige (rendement = 98 %).

RMN ¹ H (DMSO, 300 MHz) δ ; 8,05 (d, 2H) ; 7,80-7,60 (m, 3H) ; 7,50-7,35 (m, 1 H) ; 7,30-7,15 (m, 1 H) ; 7,04 (t, 1 H) ; 6,83 (d, 2H) ; 5,35 (dd, 1 H) ; 3,49 (s, 3H) ; 3,33 (dd, 1 H) ; 3,11 (dd, 1 H).

Exemple 475

Acide 4-[2-[[[-1 -[(2%4 -dif luoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulf onyl]-2,3- dihydro-7-méthoxy-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzoïque, 1 ,1 -diméthyléthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 470, au départ de l'acide obtenu selon la préparation CLXX, on obtient Ie produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 81 %).

RMN ¹ H (DMSO, 250MHz) δ : 8,25 (t, NH) ; 7,91 (dd, 2H) ; 7,80 (dd, 2H) ; 7,70-7,50 (m, 3H) ; 7.45-7,30 (m, I H) ; 7,28-7,10 (m, 1 H) ; 7,10-6,90 (m,

3H) ; 6,90-6,75 (m, 2H) ; 5,26 (dd, 1 H) ; 4,08 (t, 2H) ; 3,53 (s, 3H) ; 3,60- 3,40 (m, 2H) ; 3,19 (dd, 1 H) ; 2,92 (dd, 1 H) ; 1 ,52 (s, 9H).

Exemple 476 Acide 4-[2-[[[-1 -[(2',4'-dif Iuoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulf onyl]-2,3- dihydro-7-méthoxy-1 H-indoI-2-yI]carbonyI]amino]éthoxy]benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 298, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 475, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 83 %). F = 234°C.

Exemple 477

Acide 4-[[[[1 -[(2',4'-dif luoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulf onyl]-2,3-dihydro-7- méthoxy-1H-indoI-2-yI]carbonyI]amino]méthyI]benzoïque En opérant de façon analogue à la préparation CLXVI et à l'exemple 472, au départ du composé obtenu selon la préparation CLXX, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 24 %). F =218°C.

PREPARATION CLXXI

Acide 2,3-dihydro-1-[[2'-chloro-4'-f luoro-[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]sulfonyl]- 4-méthoxy-1 H-indole-2-carboxylique, méthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ de l'ester obtenu selon la préparation LXV et d'acide 2-chloro-4-fluorophénylboronique, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 78 %). F = 80°C.

PREPARATION CLXXII Acide 2,3-dihydro-1 -[[2'-chloro-4'-f luoro-[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]suif onyl]- 4-méthoxy-1 W-indole-2-carboxyIiquβ

En opérant de façon analogue à l'exemple 5, au départ de l'ester obtenu selon la préparation CLXXI, on obtient Ie produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 82 %). F = 137=-138°C.

Exemple 478

Acide 4-[[[[1-[(2'-chIoro-4'-fluoro[1 ,1 '-biphényl]-4-y!)sulfonyl]-2,3- dihydro-4-méthoxy-1 Ay-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzoïque

En opérant de façon analogue à la préparation CLXVI et à l'exemple 472, au départ du composé obtenu selon la préparation CLXXII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 36 %). F =225-234°C.

Exemple 479 Acide 4-[2-[[[-1-[(2'-chIoro-4'-fIuoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yI)sulfonyl]-2,3- dihydro-4-méthoxy-1 H-indoI-2-yl]carbonyI]amino]éthoxy]benzoïque, 1,1-diméthyléthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 470, au départ de l'acide obtenu selon la préparation CLXXII, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 94 %).

F= 79-85° C.

Exemple 480

Acide 4-[2-[[[-1-[(2'-chloro-4'-fluoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl)sulfonyl]-2,3- dihydro-4-méthoxy-1 H-ïndol-2-yl]carbonyl]amino]éthoxy]benzoïque En opérant de façon analogue à l'exemple 298, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 479, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide orange pâle (rendement = 65 %). F = 190-204°C.

PREPARATION CLXXIII 2-(difluorométhoxy)-4-fluoro-bromobenzène

Ce composé est obtenu sous forme d'une huile (non purifié) en chauffant à reflux pendant une nuit un mélange de 2-bromo-5-fluorophénol et de bromodifluoroacétate d'éthyle dans l'acétone en présence de carbonate de potassium.

PREPARATION CLXXI¥

Acide f2S)-2,3-dihydro-l-[[2'-CdIfiyorométhoxy)-4"-fIyoro-[1 ,1 '- biphényl]-4-yl]sulfonyl]-1 l#-indole-2-earboxyliqye

En opérant de façon analogue à la préparation CX au départ du composé obtenu selon la préparation IVa, on obtient l'acide (2S)-2,3-dihydro-1 -[[4- (4,4,5,5-tétraméthyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)phényI]sulfonyi]-1 H-indole-2- carboxylique, que l'on fait ensuite réagir selon l'exemple 1 avec le composé obtenu selon la préparation CLXXIII pour obtenir le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 52 %).

Exemple 481

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-(difluorométhoxy)-4'-fluoro[1 ,1 '-biphényl]-4- yI]sulfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yI]carbonyl]amino]éthoxy] benzoïque, 1,1-diméthyléthyl ester

En opérant de façon analogue à l'exemple 470, au départ de l'acide obtenu selon la préparation CLXXIV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 61 %). F= 60-70°C.

Exemple 482

Acide 4-[2-[[[(2S)-1-[[2'-(difIuorométhoxy)-4'-fluoro[1 ,1 '-biphényl]-4- yl]sulfonyI]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yI]carbonyl]amino]éthoxy] benzoïque

En opérant de façon analogue à l'exemple 298, au départ de l'ester obtenu selon l'exemple 481 , on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 78 %). F = 70°C.

Exemple 483

Acide 4-[[[[(2S)-1 -[[2'-(dif luorométhoxy)-4'-f luoro[1 ,1 '-biphényI]-4-yl]- sulfonyl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]méthyl]benzoïque

En opérant de façon analogue à la préparation CLXVI et à l'exemple 472, au départ du composé obtenu selon la préparation CLXXIV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 26 %),

F =92-97°C.

En opérant de façon analogue aux préparations ou exemples CLXXIV, 481 à 483, on obtient les composés suivants :

Exemple 484

Acide 4-[2-[[[1-[[2'-(difluorométhoxy)-4'-fluoro[1 ,1 '-biphény!]-4- yI]sulfonyI]-2,3-dihydro-4-méthoxy-1 H-indoI-2-yI]carbonyI]amino]- éthoxyjbenzoïque, 1 ,1-diméthyléthyl ester Solide blanc (rendement = 71 %). F = 60-76°C.

Exemple 485

Acide 4-[2-[[[1-[[2'-(difluorométhoxy)-4'-f luoro[1 ,1 '-biphényI]-4-yI]- suIfonyl]-2,3-dihydro-4-méthoxy-1 H-indol-2-yl]carbonyl]amino]- éthoxy]benzoïque

Solide blanc (rendement = 98 %). F = 69-73°C.

Exemple 486

Acide 4-[[[[1-[[2'-(difluorométhoxy)-4'-fluoro[1 ,1 '-biphényl]-4-yl]- sulfonyl]-2,3-dihydro-4-méthoxy-1H-indol-2-yl]carbonyl]amin o]- méthyljbenzoïque

Solide blanc (rendement = 60 %). F = 230-240°C.

Les structures chimiques des composés décrits précédemment sont répertoriées dans le tableau suivant :

3

297 '-Cl 5'- CF ₃ H (CH ₂ ) ₂ -NH-

298 2'-Cl 5'- CF, H (CH ₂ ) ₂ -NH-

299 2'-Cl 5'- CF ₃ H (CH ₂ ) ₂ -NH-

300 2'-Cl 5'- CF ₃ H (CH ₂ ) ₂ -NH-

301 '-Cl 5'- CF ₃ H (CH ₂ ) ₂ -O-

302 '-Cl 5'- CF ₃ H (CH ₂ ) ₂ -O-

303 2'-Cl 5'- CF ₃ H (CH ₂ ) ₂ -O-

304 2'-Cl 5'- CF ₃ H (CH ₂ ) ₂ -O-

305 2'-Cl 5'- CF ₃ H (CH ₂ ) ₂ -O-

IPr = 1 -méthyléthyl (ou : isopropyl)

^* Les composés 170, 171 , 406, 407, 468, 469, 470, 471 , 472, 473, 474, 478, 479 , 480, 484, 485 et 486 sont des dérivés de l'acide 4-méthoxy- indoline-2-carboxylïque racémique α Les composés 465, 466, 467, sont des dérivés de l'acide 5-méthoxy- indoline-2-carboxyIique racémique

# Les composés 475, 476, 477, sont des dérivés de l'acide 7-méthoxy- indoline-2-carboxyiique racémique

Activité biologique Test de transactivation des chimères GAL4-LXR après transfection transitoire en cellules COS7.

Les tests de transactivation reposent sur la capacité des récepteurs nucléaires :

(1 ) à se lier à une séquence ADN spécifique (RE = Response Elément) située devant un promoteur, via leur domaine de liaison à l'ADN

(ou DBD = DNA Binding Domain).

(2) et à augmenter la transcription d'un gène sous contrôle de ce promoteur en présence d'un ligand agoniste, via leur domaine de liaison au ligand (ou LBD = Ligand Binding Domain). Le test de transactivation en cellules COS7 développé ici vise à évaluer l'effet de composés sur l'activité des LXRs humains : il permet de valider l'interaction des composés avec les LXRs et de déterminer PEC50 de l'interaction. Ce test est basé sur l'utilisation de protéines chimères « GaW-LXR » contenant le LBD du LXR (LXRα humain ou LXRβ humain) fusionné avec le DBD de Gal4. Les cellules COS7 sont ainsi co- transfectées de façon transitoire avec :

- un vecteur d'expression codant pour la protéine chimère « GaW(DBD)-LXRa(LBD) » ou un vecteur d'expression codant pour la chimère « Gal4(DBD)-LXRβ(LBD) » - un vecteur rapporteur comportant l'élément de réponse Gal4-RE

(Gal4-Response Elément) reconnaissant le DBD du Gal4, et situé devant le promoteur minimal PTK qui contrôle le gène de la luciférase.

L'activité de la luciférase ainsi produite génère de la luminescence en présence d'un excès de substrat, donnée quantifiable qui reflète l'interaction du composé avec le LBD du LXR.

Les composés selon l'invention sont évalués par rapport à un composé de référence (T-0901317, CAS RN : 293754-55-9).

Selon ce test les composés selon l'invention présentent une EC 50 inférieure à 1 μM, avec pour certains composés une valeur de 3 à 4 nM. Les propriétés biologiques des composés selon l'invention démontrent leur intérêt potentiel et leur utilité pour leur application en tant

que substances actives de médicaments destinés au traitement ou à la prévention des maladies dépendantes d'une dérégulation des fonctions des récepteurs LXR α et LXR β, notamment les hypercholestérolémies, les dyslipidémies, ainsi que l'obésité, le diabète, les maladies cardiovasculaires, certaines neurodégénérescences et les maladies inflammatoires.

L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques destinées à la prévention ou au traitement des maladies précédemment citées lorsqu'elles contiennent en tant que principe actif au moins l'un des composés de formule I selon l'invention.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être formulées de façon classique et comprennent au moins un excipient pharmaceutique- ment acceptable choisi selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités. Les composés selon l'invention sont susceptibles d'être administrés par voie orale, parentérale, ou toute autre voie désirable, sous forme de doses unitaires contenant de 5 à 250 mg de principe actif, ces doses pouvant être administrées une à trois fois par jour.

Les composés selon l'invention peuvent être notamment administrés par voie orale sous forme de comprimés ou de gélules comprenant des excipients classiques tels que stabilisants, surfactants, liants, lubrifiants, désintégrants, comme par exemple: lactose, amidon, mannitol, dérivés cellulosiques, dérivés de pyrrolidone, lauryl sulfate de sodium, stéarate de magnésium.