Title:
NOVEL METHOD FOR PREPARING BENZOPERHYDROISOINDOLE COMPOUNDS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2001/007408
Kind Code:
A2
Abstract:
The invention concerns a novel method for preparing benzoperhydroisoindole compounds.
Inventors:
MAILLIET PATRICK
SALAGNAD CHRISTOPHE
SALAGNAD CHRISTOPHE
Application Number:
PCT/FR2000/002082
Publication Date:
February 01, 2001
Filing Date:
July 20, 2000
Export Citation:
Assignee:
AVENTIS PHARMA SA (FR)
International Classes:
A61K31/403; A61K31/4035; C12P41/00; A61P35/00; C07C69/757; C07D209/00; C07D209/44; C07D209/58; C07D209/72; C07D333/00; C07D401/12; C07D405/04; C07D405/14; C07D409/04; C07D409/12; C07D409/14; C07D495/04; C07D495/08; C07D; (IPC1-7): C07D209/72
Domestic Patent References:
| WO1998029390A1 | 1998-07-09 | |||
| WO1999033834A1 | 1999-07-08 |
Foreign References:
| EP0407909A1 | 1991-01-16 |
Attorney, Agent or Firm:
Le Pennec, Magali (avenue Raymond Aron Antony Cedex, FR)
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Claims:
REVENDICATIONS
| 1. | Procédé de préparation des composés de formule générale I, sous forme de leurs isomères optiques : dans laquelle : A représente : soit un radical phényle fusionné avec le noyau isoindole et dans ce cas : R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogene, d'halogène ou un radical alcoyle, hydroxy, alcoyloxy, alcoylcarbonyloxy, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle, amino, alcoylamino ou dialcoylamino, alcoyloxycarbonylamino, carboxy, alcoyloxycarbonyle, carbamoyle alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, formyl, alcoylcarbonyle, cyano ou trifluorométhyle, soit A représente un système monocyclique ou, bi, ou tricyclique condensé, pour lequel chaque cycle, saturé ou non, contient de 4 à 7 chaînons, et pour lequel au moins un des cycles contient de 1 à 4 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis indépendamment parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre ; et dans ce cas R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène. Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcényles contenant 2 à 4 atomes de carbone, hydroxy, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle, amino, alcoylamino ou dialcoylamino, formyle, alcoylcarbonyle, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, cyano ou trifluorométhyle, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dont la portion alcoyle est éventuellement perhalogénée, ou un radical phényle condensé à un hétérocycle de 4 à 7 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, ou un radical polycyclique aromatique ou non aromatique, un radical hétérocyclique aromatique ou non aromatique de 5 à 12 chaînons incorporant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, lié au cycle condensé par une liaison carbonecarbone, ledit radical étant substitué le cas échéant par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles contenant 2 à 4 atomes de carbone, hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyl, amino, alcoylamino ou dialcoylamino, formyle, alcoylcarbonyle, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, cyano ou trifluorométhyle, avec pour l'ensemble de ces radicaux, alcoyl contenant 1 à 4 atomes de carbone, R représente un radical de formule générale (CH2) m~Xl~ (CH2) n~Z dans laquelle X, représente une simple liaison ou un atome d'oxygène ou de soufre, m représente un nombre entier égal à 0 ou 1, n représente un nombre entier égal à 0,1 ou 2, un ou plusieurs radicaux méthylènes peuvent être substitués par un radical carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino avec pour l'ensemble de ces radicaux, alcoyl contenant 1 à 4 atomes de carbone, Z représente un radical carboxy, un radical COOR6, daris lequel R6 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 3 atomes de carbone, ou un radical de formule CON (R7) (Rs) dans lequel R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone et Rsreprésente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un radical arylsulfonyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoyloxy, avec, pour ces radicaux alcoyl contenant 1 à 4 atomes de carbone, un hétérocycle de 5 à 7 chaînons incorporant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, ledit hétérocycle pouvant être lié par un hétéroatome, un radical amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux, identiques ou différents choisis parmi les radicaux alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyle, alcoyloxy avec pour ces radicaux, alcoyl contenant 1 à 4 atomes de carbone, hétérocyclyle de 5 à 7 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, arylcarbonyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyle, alcoyloxy avec pour ces radicaux, alcoyl contenant 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoyloxy contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué par un radical phényle, un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, tel que méthyle, éventuellement substitué par un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alcoylthio, alcoyloxycarbonyle, carboxy, cyano, un radical aromatique monoou polycyclique et ayant de 5 à 12 chaînons, incorporant ou non, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre éventuellement substitué, ou pouvant être également un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs groupements hydroxy, amino, ou trifluorométhyle, ou par un ou plusieurs radicaux alcoyle ou alcényle, alcoxy, alcoylthio, alcoylamino, alcoylcarbonyle ou alcoxycarbonyle en C2 à C4, carbamoyle, alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle est en Cl à C8, formyle ou encore un radical naphtyle1 ou2 ou, Z représente un radical PO (OR9) 2 dans lequel R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, ou un radicalNHCOT dans lequel T représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical amino, carboxy, alcoyloxycarbonyle, hydroxy, alcoyloxy, mercapto ou alcoylthio, ou bien un radical ayant pour contreion un anion, tel que le trifluorométhanesulfonate, avec pour l'ensemble des radicaux possédant un groupement alcoyle, proposés dans la définition de Z, alcoyl contenant 1 à 4 atomes de carbone. R, et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle, un radical alcoyloxy, chacun éventuellement substitué par un radical dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou forme avec l'atome d'azote un hétérocycle saturé contenant 5 ou 6 chaînons, un radical alcoylthio, un radical alcoyloxycarbonyle, ou bien situés en ortho l'un par rapport à l'autre, R, et R2 forment un hétérocycle saturé ou non saturé contenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'azote et l'oxygène, éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy, avec pour l'ensemble des radicaux possédant un groupement alcoyle, proposés dans la définition de Ri et R2, alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, un radical alcoylthio, avec pour la définition de Rs, alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ; X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupementNH,CO, méthylène, alcènl, 1diyle tel que vinyldiyle ou cycloalcan1,1diyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, et Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, ainsi que les sels du produit de formule générale (I), caractérisé en ce que l'on part du produit de formule générale (X') sous forme d'isomère optique : qui est obtenu à partir du produit de formule générale (X) sous forme racémique : par action d'une enzyme, puis le produit de formule générale (X'), sous forme d'isomères optiques, est transformé en produit de formule générale (IX) : sous forme d'isomères optiques, dans laquelle A, R3, R4, R5, R6 sont tels que définis en formule générale I, G, représente un groupement protecteur de la fonction amine, par action d'une NtrialcoylsilylméthylNalcoxyméthylamine portant un groupement protecteur de la fonction amine, le produit de formule générale (IX) étant ensuite transformé en produit de formule générale (I) : 1. par cyclisation du noyau cycloperhydroisoindole pour former les composés de formule générale (III) sous forme d'isomères optiques, dans laquelle : A, Ar, R, R3, R4 et Résout définis selon la formule générale I et G, représente un atome d'hydrogène, puis indifféremment par couplage avec la chaîne latérale, et éventuellement modification du substituant R pour former les produits de formule générale (I), ou 2. par couplage de la chaine latérale pour former le produit de formule générale (VIII) : sous forme d'isomères optiques, dans laquelle A, Ri, R2, R3, R4, R5, R6, X et Y sont définis comme précédemment, puis indifféremment par cyclisation du noyau cycloperhydroisoindole et éventuellement modification du substituant R pour former les produits de formule générale (I) sous forme d'isomères optiques. 2Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 1 pour lequel, dans la formule générale (I) : A représente soit un radical phényle fusionné au cycle isoindole * soit un radical thiényle, indolyle ; et R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, Ar représente un radical ou 2,3 dihydrobenzofuran5yl, benzothièn2yle ou un radical phényle éventuellement substitué en position 4, de préférence par un radical méthyle, trifluorométhyle, méthoxy ou un atome de chlore ou de brome, ou en position 2,4 par un atome de chlore ; R représente un radical carboxy, ou un radicalCOOMe, ou encore un radical CON (R7) (R8) pour lequel lorsque R7 représente un atome d'hydrogène, R8 représente un radical méthyle substitué par le radical 3pyridyle, l'un des symboles R, ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre des symboles représente un radical méthoxy, et plus avantageusement fixé en position ortho du cycle phénylique, R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X représente un groupement méthylène ou vinyldiyle, Y représente un atome d'oxygène ; sous forme de leurs isomères optiques ainsi que leurs sels. 3Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les produits de formule générale (I) sont choisis individuellement parmi : 3 a, 4,9,9a hexahydrolHbenzo [fgisoindole3acarboxylate de méthyle(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 4,9éthano2 [(2méthoxyphényl) propènoyl]9(4méthylphényl)2, 3,3a, 4,9,9a hexahydro1 Hbenzo [ff isoindole3acarboxylique(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 4,9éthano2 [(2méthoxyphényl) acétyl]9(4méthylphényl)2, 3,3a, 4,9,9a hexahydro1Hbenzo[f]isoindole3acarboxylique(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS), acide 4,9éthano9 (4méthoxyphényl)2[(2méthoxyphényl) acétyl]2, 3,3a, 4,9,9a hexahydro1 Hbenzo [fisoindole3acarboxylique (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS), acide 4,9éthano2 [(2méthoxyphényl) acétyl]9(4méthylsulfanylphényl)2, 3,3a, 4, 9,9ahexahydro1 Hbenzo [fisoindole3 acarboxylique (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS), acide 4, 9éthano9(4fluorophényl)2[(2méthoxyphényl)acétyl]2, 3,3a, 4,9,9a hexahydro1 Hbenzo [fzisoindole3acarboxylique(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS), acide 3a, 4,9,9a hexahydroI Hbenzo [fzisoindole3acarboxylique(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS), acide 4, 9éthano9(3méthoxyphényl)2[(2méthxoyphényl)acétyl]2, 3,3a, 4,9,9a hexahydro1 Hbenzo [fgisoindole3acarboxylique(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS), 9(3,4diméthylphényl)4,9éthano2[(2méthoxyphényl)acétyl]2, 3,3a, 4,9,9a hexahydrolHbenzo [faisoindole3acarboxylate de méthyle (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS), acide 9 (3, 4diméthylphényl)4, 9éthano2[(2méthoxyphényl) acétyl]2, 3,3a, 4,9,9a hexahydro1 Hbenzo [fisoindole3acarboxylique(3 aRS, 4SR, 9SR, 9aRS), 3aNbenzylcarbamoyl4,9éthano2[2(2méthoxyphényl) propènoyl]9(4 méthylphényl)2,3,3a, 4,9, 9ahexahydro1Hbenzo[f]isoindole(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS), 3acarbamoyl4,9éthano2 [2 (2méthoxyphényl) propènoyl]9 (4méthylphényl) 2,3,3a, 4,9, 9ahexahydro1Hbenzo[f]isoindole(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS), 4,9éthano2 [2(2méthoxyphényl) propènoyl]9(4méthylphényl)2, 3,3a, 4,9,9a hexahydrolHbenzo [fgisoindole3ahydroxamate de benzyle (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS), acide 4,9éthano2 [2 (2méthoxyphényl) propènoyl]9 (4méthylphényl), 3,3a, 4,9,9a hexahydro1Hbenzo[f]isoindole3ahydroxyamique(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 4,9éthano2 [2(2méthoxyphényl) propènoyl]9(4méthylphényl)2, 3,3a, 4,9,9a hexahydroI Hbenzo [fgisoindole3aN(3pyridylméthyl)carboxamide(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 3a, 4,9,9a hexahydro1 Hbenzo [fzisoindole3aN(4pyridylméthyl)carboxamide (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 4,9éthano2 [2(2méthoxyphényl) propènoyl]9(4méthylphényl)2, 3,3a, 4,9,9a hexahydrolHbenzo [fisoindole3ahydroxamate de méthyle (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 4,9éthano2 [2(2méthoxyphényl) propènoyl]9(4méthylphényl)2, 3,3a, 4,9,9a hexahydro1 Hbenzo [fgisoindole3aN', N'diméthylcarbohydrazide (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 4,9éthano2 [2(2méthoxyphényl) propènoyl]9(4méthylphényl)2, 3,3 a, 4,9,9a hexahydro1 Hbenzo [fJisoindole3aN'phénylcarbohydrazide (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 3a, 4,9,9a hexahydro1 Hbenzo [fisoindole3aN', N'pentaméthylènecarbohydrazide (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 4,9éthano2 [2 (méthoxyphényl) propènoyl]9 (4méthylphényl)3a phénylsulfonylaminocarbonyl2,3,3a,4,9,9ahexahydroI Hbenzo [ff isoindole (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 4,9éthano2 [2(2méthoxyphényl) propènoyl]9(4méthylphényl)2, 3,3a, 4,9,9a hexahydro1 Hbenzo [fJisoindole3aN (Noxo3pyridyl) méthylcarboxamide (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 4,9éthano2 [2(2méthoxyphényl) propènoyl]9(4méthylphényl)2, 3,3a, 4,9,9a hexahydroI Hbenzo [fgisoindole3aN'(4méthoxyphényl) carbohydrazide (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 4,9éthano2 [2(2méthoxyphényl) propènoyl]9(4méthylphényl)2, 3,3a, 4,9,9a hexahydroI Hbenzo [ff isoindole3aN'méthyl, N'phénylcarbohydrazide (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 4,9éthano2 [2(2méthoxyphényl) propènoyl]9(4méthylphényl)2, 3,3a, 4,9,9a hexahydro1 Hbenzo [f] isoindole3 aN'(2méthylphényl) carbohydrazide (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) noyl]9,(2,3dihydro1,4benzodioxin6yl)4,9éthano2[2(2méthoxyphényl)propè 2,3,3a, 4,9,9ahexahydro1 Hbenzo [fgisoindole3acarboxylate de méthyle (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 9(2, 3dihydro1, 4benzodioxin6yl)4, 9éthano2[2(2méthoxyphényl) propènoyl]2,3,3a,4,9,9ahexahydro1Hbenzo[f]isoindole3acarboxylique (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 9 (2,3dihydro1,4benzodioxin6yl)4,9éthano2[2(2methoxy phényl) propènoyl)]2,3,3a, 4,9, 9ahexahydro1Hbenzo[f]isoindole3a[N(3 pyridylméthyl) carboxamide(3aRS,(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 9(2,3dihydro1,4benzodioxin6yl)4,9éthano2[2(2méthoxy phényl) propènoyl)]2,3,3a, 4,9,9ahexahydroI Hbenzo [fgisoindole3aN(2 thiénylméthyl) carboxamide (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 4,9éthano2 [(2méthoxyphényl) acétyl]9(3, 4,5triméthylphenyl) 2,3,3a, 4,9,9ahexahydro1 Hbenzo [fgisoindole3acarboxylique(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 4,9éthano2[2(2méthoxyphényl) propènoyl]9(2méthylphényl) 2,3,3a, 4,9,9ahexahydroI Hbenzo [fgisoindole3acarboxylique(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 4,9éthano2[2(2méthoxyphényl) propènoyl]9(4trifluorométhylphényl) 2,3,3a, 4,9,9ahexahydro1 Hbenzo [f] isoindole3acarboxylate de méthyle (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 4,9éthano2[2(2méthoxyphényl)propènoyl]9(4trifluorométhylphényl) 2,3,3a, 4,9,9ahexahydro1 Hbenzo [pisoindole3acarboxylique(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 4,9éthano2[2(2méthoxyphényl)propènoyl]9(4trifluorométhylphényl) 2,3,3a, 4,9,9ahexahydroI Hbenzo [frisoindole3aN(4pyridylméthyl)carboxamide (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 4,9éthano2[2(2méthoxyphényl)propènoyl]9(4trifluorométhylphényl) 2,3,3a, 4,9, 9ahexahydro1Hbenzo[f]isoindole3aN'benzoylcarbohydrazide (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 4,9éthano2 [2 (2méthoxyphényl) propènoyl]9 (4trifluorométhylphényl) 2,3,3a,4,9,9ahexahydro1 Hbenzo [flisoindole3aN'phénylcarbohydrazide (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 3a, 4,9,9ahexahydro lHbenzo [fgisoindole3acarboxylate de méthyle (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 4,9éthano2 [2(2méthoxyphényl) propenoyl]9(2naphtyl)2, 3,3a, 4,9,9a hexahydroI Hbenzo [fgisoindole3acarboxylique(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 3a, 4,9,9a hexahydrolHbenzo [pisoindole3acarboxylate de méthyle (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 4,9éthano2 [2 (2méthoxyphényl) propènoyl]9 (5méthyl2thiényl) 2,3,3a, 4,9,9ahexahydroI Hbenzo [fgisoindole3acarboxylique(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 9(4bromophényl)4,9éthano2[2(2méthoxyphényl)propènoyl]2,3,3a, 4,9,9a hexahydrolHbenzo [fgisoindole3acarboxylate de méthyle (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 9 (4bromophényl)4, 9éthano2 [2 (2méthoxyphényl) propènoyl] 2,3,3a, 4,9,9ahexahydro1 Hbenzo [fgisoindole3acarboxylique(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 9 (3, 4dichlorophényl)4, 9éthano2 [2 (2méthoxyphényl) propènoyl] 2,3,3a, 4,9, 9ahexahydro1Hbenzo[f]isoindole3acarboxylique(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 4, 9éthano2[2(2méthoxyphényl)propènoyl]9(4chlorophényl)2, 3,3a, 4,9,9a hexahydro1 Hbenzo [flisoindole3acarboxylate de méthyle (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 9(4chlorophényl)4, 9éthano2[2(2méthoxyphényl) propènoyl] 2,3,3a, 4,9,9ahexahydroI Hbenzo [fgisoindole3acarboxylique(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 4,9éthano2[2(2méthoxyphényl) propènoyl]9(4méthoxy3méthylphényl) 2,3,3a, 4,9,9ahexahydro1 Hbenzo [fzisoindole3acarboxylique(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 3a, 4,9,9ahexahydro lHbenzo [fisoindole3acarboxylate de méthyle (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 4,9éthano9 (4isopropylphényl)2[(2méthoxyphényl) acétyl]2, 3,3a, 4,9,9a hexahydroI Hbenzo [flisoindole3acarboxylique(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 4,9éthano9(4isopropylphényl)2[2(2méthoxyphényl) propènoyl] 2,3,3a, 4,9,9ahexahydro1 Hbenzo [fgisoindole3acarboxylique(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 3 a, 4,9,9ahexahydro lHbenzo [fgisoindole3acarboxylate de méthyle (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 3a, 4,9,9a hexahydrolHbenzo [fgisoindole3acarboxylate de méthyle (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 4,9éthano9 (4éthylphényl)2[2(2méthoxyphényl) propènoyl]2, 3,3a, 4,9,9a hexahydro1 Hbenzo [fgisoindole3acarboxylique(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 9(2, 3dihydrobenzofuran5yl)4, 9éthano2[2(2méthoxyphényl) propènoyl] 2,3,3a, 4,9,9ahexahydrolHbenzo [fisoindole3acarboxylate de méthyle(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) <BR> <BR> <BR> <BR> acide 9(2, 3dihydrobenzofuran5yl)4, 9éthano2[2(2méthoxyphényl) propènoyl] 2,3,3a, 4,9, 9ahexahydro1Hbenzo [f]isoindole3acarboxylate de méthyle(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 9(2, 3dihydrobenzofuran5yl)4, 9éthano2[2(2méthoxy phényl) propènoyl)] 2,3,3a, 4,9,9ahexahydro1 Hbenzo [faisoindole3aN(3pyridylméthyl) carboxamide (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 4,9éthano9 (4fluorophényl)2[2(2méthoxyphényl) propènoyl]2, 3,3a, 4,9,9a hexahydrolHbenzo [fJisoindole3acarboxylate de méthyle (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 4,9éthano9(4fluorophényl) 2[2(2méthoxyphényl) propènoyl] 2,3,3a, 4,9, 9ahexahydro1Hbenzo[f]isoindole3acarboxylique(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 9(4chloro3fluorophényl)4, 9éthano2[2(2méthoxyphényl) propènoyl] 2,3,3a, 4,9,9ahexahydro1 Hbenzo [fisoindole3acarboxylate de méthyle(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide9 (4chloro3fluorophényl)4, 9éthano2 [2 (2méthoxyphényl) propènoyl] 2,3,3a, 4,9,9ahexahydro1 Hbenzo [fisoindole3acarboxylique(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 3a, 4,9,9a hexahydrolHbenzo [f] isoindole3acarboxylate de méthyle (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 4,9éthano2[2(2méthoxyphényl) propènoyl]9(3méthylphényl) 2,3,3a, 4,9,9ahexahydroI Hbenzo [fgisoindole3acarboxylique(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 9 (1,3benzodioxol5yl)4,9éthano2 [2 (2methoxyphényl) propenoyl] 2,3,3a, 4,9,9a hexahydrolHbenzo [fisoindole3acarboxylate de méthyle (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 9(3,4diméthylphényl)4,9éthano2[2(2méthoxy phényl)propènoyl]2, 3,3a, 4,9,9a hexahydrolHbenzo [fzisoindole3acarboxylate de méthyle (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide9(3, 4diméthylphényl)4, 9éthano2 [2(2méthoxyphényl) propènoyl] 2,3,3a, 4,9,9ahexahydro1 Hbenzo [fJisoindole3acarboxylique (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 3a, 4,9,9a hexahydrolHbenzo [fisoindole3acarboxylate de méthyle (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 4,9éthano9 (4méthoxyphényl)2 [2 (2méthoxyphényl) propènoyl] 2,3, 3a, 4,9,9ahexahydro1 Hbenzo [fgisoindole3acarboxylique(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 4,9éthano9 (4méthoxyphényl)2[2(2méthoxyphényl) propènoyl]2, 3,3a, 4,9,9a hexahydro1 Hbenzo [f] isoindole3aN (3pyridylméthyl)carboxamide (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 4,9éthano9 (4méthoxyphényl)2[2(2méthoxyphényl) propènoyl]2, 3,3a, 4,9,9a hexahydro1 Hbenzo [frisoindole3aN'phénylcarbohydrazide(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 4,9éthano]9 (4méthoxyphényl)2 [2 (2méthoxyphényl) propènoyl] 2,3,3a, 4,9,9ahexahydro1 Hbenzo [fgisoindole3ahydroxamique (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 3a, 4,9,9a hexahydro1 Hbenzo [fgisoindole3aN'(3pyridyl) carbohydrazide (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 3a, 4,9,9a hexahydro1Hbenzo[f]isoindole3aN(3thiénylméthyl)carboxamide (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acides 2 {4, 9éthano9 (4méthoxyphény !)2 [2 (2méthoxyphény !) propènoyl] 2,3,3a, 4,9,9ahexahydro1 Hbenzo [fgisoindole3acarbonylamino (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS)} phénylacétiques (RS) et (SR) acide 4,9éthano2[2(2méthoxyphenyl) propènoyl]9(4trifluorométhoxyphényl) 2,3,3a, 4,9,9,9ahexahydrolHbenzo [f) isoindole3acarboxylique (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 9(3bromophényl)4, 9éthano2[2(2méthoxyphényl) propènoyl]2,(3bromophényl)4, 9éthano2[2(2méthoxyphényl) propènoyl]2, 3,3a, 4,9,9a hexahydrolHbenzo [fgisoindole3acarboxylate de méthyle (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 9 (3bromophényl)4, 9éthano2 [2 (2méthoxyphényl) propenoyl] 2,3,3a, 4,9,9ahexahydro1 Hbenzo [f] isoindole3acarboxylique (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 3a, 4,9,9a hexahydrolHbenzo [f] isoindole3acarboxylate de méthyle (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 4,9éthano9(3fluorophényl)2[2(2méthoxyphényl) propènoyl]) 2,3,3a, 4,9,9ahexahydrolHbenzo [f)isoindo ! e3acarboxyHque (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 3a, 4,9,9a hexahydro1 Hbenzo [nisoindole3a[N(3pyridylméthyl) carboxamide (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 9 (3chlorophényl)4, 9éthano2 [2 (2méthoxyphényl) propènoyl]2,3,3a,4,9,9a hexahydrolHbenzo [pisoindole3acarboxylate de méthyle (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 9(3chlorophényl)4, 9éthano2[2(2méthoxyphényl) propènoyl] 2,3,3a, 4,9,9ahexahydroI Hbenzo [fgisoindole3acarboxylique(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 9 (3chlorophényl)4, 9éthano2 [2 (2méthoxyphényl) propènoyl)]2,3,3a, 4,9,9a hexahydro1 Hbenzo [fJisoindole 3a [N (3pyridylméthyl) carboxamide (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 9(3N, Ndiméthylaminophényl)4, 9éthano2[2(2méthoxyphényl) propènoyl] 2,3,3a, 4,9,9, 9ahexahydro1Hbenzo[f]isoindole3acarboxylate de méthyle(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 9(3N, Ndiméthylaminophényl)4, 9éthano2[2(2méthoxyphényl) propènoyl]2,3,3a,4,9,9,9ahexahydro1 Hbenzo [f] isoindole3acarboxylique (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) chlorhydrate de 9 (3aminophényl)4, 9éthano2 [2 (2méthoxyphényl) propènoyl] 2,3,3a, 4,9,9,9ahexahydro1 Hbenzo [fgisoindole3acarboxylate de méthyle (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 9(4N, Ndiméthylaminophényl)4, 9éthano2[2(2méthoxyphényl) propènoyl] 2,3,3a, 4,9,9,9ahexahydrolHbenzo [fgisoindole3acarboxylate de méthyle (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 9 (4cyanophényl)4, 9éthano2 [2 (2méthoxyphényl) propènoyl] 2,3,3a, 4,9,9, 9ahexahydro1Hbenzo[f]isoindole3acarboxylique(3aRs, 4SR, 9SR, 9aRS) 9(3cyanophényl)4, 9éthano2[2(2méthoxyphényl) propènoyl]2,(3cyanophényl)4, 9éthano2[2(2méthoxyphényl) propènoyl]2, 3,3a, 4,9,9,9a hexahydro1Hbenzo [fzisoindole3acarboxylate de méthyle (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 4,9éthano9(3hydroxy4méthoxyphényl)2[2(2méthoxyphényl) propènoyl] 2,3,3a, 4,9,9ahexahydro1 Hbenzo [fzisoindole3acarboxylique (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) 4,9éthano5méthoxy2 [2 (2méthoxyphényl) propènoyl]9 (4méthylphényl) 2,3,3a, 4,9,9ahexahydro1 Hbenzo [fgisoindole3acarboxylate de méthyle(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 4,9éthano5méthoxy2[2(2méthoxyphényl) propènoyl]9(4méthylphényl) 2,3,3a, 4,9,9ahexahydro1 Hbenzo [fgisoindole3acarboxylique(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 4,9éthano2 [2 (2méthoxyphényl) propènoy !]4méthyt9 (4méthoxyphény !) 2,3,3a, 4,9,9ahexahydro1 Hbenzo [fgisoindole3acarboxylique (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) l'acide 9(benzothién2yl)4, 9éthano2[2(2méthoxyphényl) propènoyl)] 2,3,3a, 4,9,9ahexahydro1 Hbenzo [pisoindole3acarboxylique (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS), l'acide 9(2, 4dichlorophényl)4, 9éthano2[2(2méthoxyphényl) propènoyl)] 2,3,3a, 4,9,9ahexahydro1 Hbenzo [fgisoindole3acarboxylique (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS), acide 4,8éthano2 [2(2méthoxyphényl) propènoyl]8phényl2, 3,3a, 4,8,8a hexahydroI Hthiéno [2, 3f]isoindole3acarboxylique(3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) acide 4,8éthano2[2(2méthoxyphényl) propènoyl]8(4méthylphényl) 2,3,3a, 4,8, 8ahexahydro1Hthiénmo [2,3fgisoindole3acarboxylique (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) acide 4,8éthano2 [2 (2méthoxyphényl) propènoyl]8 (4trifluorométhylphényl) 2,3,3a, 4,8,8ahexahydro1 Hthiéno [2, 3f]isoindole3acarboxylique (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Nbenzyl4, 8éthano2[2(2méthoxyphényl) propènoyl]8(4trifluorométhylphényl) 2,3, 3a, 4,8,8ahexahydro1 Hthiéno [2,3fgisoindole3acarboxamide (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) acide 4,9éthano2 [2 (2méthoxyphényl) propènoyl]10 (4méthylphényl) 2,3,3a, OahexahydroI Hindolo [2, 3f]isoindole3acarboxylique (3aRS, 4SR, 1 OSR, lOaRS) N(3pyridyl)méthyl4,8éthano2[(2(2méthoxyphényl)propènoyl]8(4 méthylphényl)2,3,3a, 4,8,8ahexahydro1 Hthiéno [2, 3f]isoindole3acarboxamide (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS). 3a, 4,8,8a hexahydro1Hthieno [2, 3f]isoindole3acarboxylate de méthyle (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS). acide 4,8éthano8(4méthoxyphényl)2[2(2méthoxyphényl) propènoyl] 2,3,3a, 4,8,8ahexahydro1 Hthiéno [2,3fgisoindole3acarboxylique (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS). N(3pyridyl) méthyl8(benzo1, 4dioxan6yl)4, 8éthano2[2(2 méthoxyphényl) propènoyl]2,3,3a, 4,8, 8ahexahydro1Hthiéno [2, 3f]isoindole3a carboxamide (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS). sous forme de leurs isomères optiques ainsi que leurs sels. 4Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les composés de formule générale (I) sont choisis individuellement parmi : acide 4,9éthano2[2(2méthoxyphényl) propènoyl]9(4méthylphényl) 2,3,3a, 4,9,9ahexahydro1 Hbenzo [fzisoindole3acarboxylique(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 9(benzothién2yl)4, 9éthano2[2(2méthoxyphényl) propènoyl)] 2,3,3a, 4,9,9ahexahydroI Hbenzo [fisoindole3acarboxylique(3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS acide 9(2, 4dichlorophényl)4, 9éthano2[2(2méthoxyphényl) propènoyl)] 2,3,3a,4,9,9ahexahydro1 Hbenzo [fgisoindole3acarboxylique (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS), acide 9 (3, 4dichlorophényl)4, 9éthano2 [2 (2méthoxyphényl) propènoyl] 2,3,3a,4,9,9ahexahydro1 Hbenzo [fgisoindole3acarboxylique (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 9 (4bromophényl)4, 9éthano2 [2 (2méthoxyphényl) propènoyl] 2,3,3a, 4,9,9ahexahydro1 Hbenzo [flisoindole3acarboxylique (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 4,9éthano2 [2 (2méthoxyphényl) propènoyl]9 (4chlorophényl) 2,3,3a,4,9,9ahexahydro1 Hbenzo [fisoindole3acarboxylique (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 9(2, 3dihydrobenzofuran5yl)4, 9éthano2[2(2méthoxyphényl) propènoyl] 2,3,3a, 4,9,9ahexahydroI Hbenzo [fgisoindole3acarboxylate de méthyle (3aRS, 4SR, 9SR, 9aRS) acide 4,8éthano2 [2 (2méthoxyphényl) propènoyl]8 (4méthylphényl) 2,3,3a, 4,8,8ahexahydroI Hthiéno [2,3faisoindole3acarboxylique (3aRS, 4SR, 8SR, 8aRS) sous forme de leurs isomères optiques ainsi que leurs sels. 5Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que les produits de formule générale (I) sont obtenus sous forme de leur énantiomère dextrogyre. 6Composés de formule générale (X') : dans laquelle A représente soit un radical phényle fusionné avec le noyau isoindole et dans ce cas : R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alcoyle, hydroxy, alcoyloxy, alcoylcarbonyloxy, mercapto, alcoylthio, alcoylsulfonyle ou alcoylsulfinyle, amino, alcoylamino ou dialcoylamino, alcoyloxycarbonylamino, carboxy, alcoyloxycarbonyle, carbamoyle alcoylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle, formyl, alcoylcarbonyle, cyano ou trifluorométhyle, soit A représente un système monocyclique ou, bi, ou tricyclique condensé, pour lequel chaque cycle, saturé ou non, contient de 4 à 7 chaînons, et pour lequel au moins un des cycles contient de 1 à 4 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis indépendamment parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre ; et dans ce cas R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène. R6 représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 3 atomes de carbone, sous forme d'isomères optiques. 7Composés de formule générale (X') selon la revendication 6 caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme lévogyre. 8Procédé de préparation des composés de formule générale (X') sous forme d'isomères optiques : dans laquelle A, R3 et R4, R5, R6 sont tels que définis en revendication 1, caractérise en ce que l'on procède à partir des composés de formule générale (X) sous forme de mélange racémique : dans un mélange d'un solvant hydrocarboné et d'une solution aqueuse, par action d'une enzyme. 9Procédé selon les revendications 1,8 caractérisé en ce que 1'enzyme est choisie parmi les lipases, estérases, protéases. 10Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que 1'enzyme est choisie parmi les lipases, estérases 11Procédé selon les revendications 9,10 caractérisé en ce que les lipases et estérases sont choisies parmi : Chirazyme L2 (commercialisée par Boehringer Mannheim), Lipase PS C (commercialisée par Amano Enzymes), ESL 01 (commercialisée par Recombinant Biocatalyst), SP 525 (commercialisée par Novo Nordisk), Chirazyme L6 (commercialisée par Boehringer Mannheim), Estérase 30000 (commercialisée par Gist Brocades) 12Procédé selon les revendications 9,10,11 caractéisé en ce que 1'enzyme est la Chirazyme L2. 13Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que les protéases et lipases sont choisies parmi : Pronase (Boehringer Mannheim), Subtilisin (Novo Nordisk), Alacalase 2,4 L (Novo Nordisk), Protéase Nagarse (Sigma), EH 16 (Altus Biologics), EH 15 (Altus Biologics), EH 11 (Altus Biologics), Lipase M (Amano Enzymes) 14Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que la réaction est effectué à pH compris entre 6 et 8. 15Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que le solvant organique est le cyclohexane 16Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que la solution aqueuse est une solution de potassium hydrogénophosphate. 17Produits de formule générale (III) : sous forme d'isomères optiques, dans laquelle : Ar, R, R3, R4 et R5 sont définis comme en revendication 1 et G, représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur d'une fonction amino. 18Composés de formule générale (III) selon la revendication 17 caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme d'isomères dextrogyres. 19Produits de formule générale (IX) : sous forme d'isomère optique, dans laquelle A, R3, R4, Rs, R6 sont tels que définis en revendication 1, G, représente un radical benzyle. 20Composés de formule générale (IX) selon la revendication 19 caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme d'isomères lévogyres. 21Composés de formule générale (XV) sous forme d'isomères optiques, dans laquelle A, R3, R4, R5, R6, Ar et G, sont tels que définis en revendication 1. 22Composés de formule générale (XV) selon la revendication 21 caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme lévogyre. 23Composés de formule générale (VIII) sous forme d'isomères optiques, dans laquelle A, Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, X et Y sont définis comme en revendication 1 24Composés de formule générale (VIII) selon la revendication 22 caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme lévogyres. 25Composés de formule générale (I) sous forme d'isomères optiques ainsi que leurs sels, dans laquelle A, R3 et R4, Ar, R, R, et R2, R5, X, Y sont tels que définis en revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont obtenus par le procédé selon la revendication 1. |
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