NUEVA MOLéCULA CON OLOR TIPO SáNDALO, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIóN Y UTILIZACIóN DE LA MISMA COMO ODORANTE

Objeto de Ia invención

La presente invención se refiere a una nueva molécula odorante tipo sándalo de fórmula 1 o (2R/2S)-(£)-3,3-dimetil-5-((1S,2S,5S)-6,6- dimet¡lbiciclo[3.1.1]hept-2-il)pent-4-en-2-ol, a su procedimiento de preparación a partir de (1/?)-(-)-nopol 2 y a su utilización en Ia elaboración de composiciones perfumísticas.

Antecedentes de Ia invención

El aceite esencial de sándalo, obtenido mediante niαroαestllacion αe la madera y raíces del arbusto Santalum álbum L., nativo del éste de Ia Indianés uno de los más antiguos y apreciados por los perfumistas [G. Fráter, J.A. Bajgrowicz y P. Kraft, Tetrahedron 1998, 54, 7633-7703]. Además de jugar un papel importante en Ia religión Indú, es muy apreciado en el sur de Asia por sus propiedades terapéuticas y antisépticas [H. Okugawa, R. Ueda, K. Matsumoto, K. Kawanishi y A. Kato, Phytomedicine 1995, 2, 119-126]. Desde el punto de vista de Ia industria de Ia perfumería es una de las materias primas más ampliamente utilizadas debido a Ia estabilidad de su composición, a sus propiedades como fijador y a sus notas floral, dulce, cálida, amaderada, tenaz, picante y almizclada [K.H. Shankaranarayana y K. Parthasarathi, Perfum. Flavor. 1984, 9, 17-20].

El (-)-(Z)-β-santalol (3) (véase Ia Fig. 1), uno de los principales constituyentes del aceite esencial de sándalo, está considerado como el responsable principal de Ia nota olfativa sándalo [G. Ohloff, B. Winter y C. Fehr, en Perfumes. Art, Science and Technology, P. M. Müller y D. Lamparsky (editores). Elsevier Applied Science: London, 1991 ; 287-330]. La estructura del santalol (3) consiste en un fragmento bicíclico y voluminoso, separado de Ia función hidroxílica por una cadena hidrocarbonada de 5 átomos de carbono.

HOJA DE SUSTITUCIóN (REGLA 26)

Este producto natural en seguida fue objeto de numerosos intentos de síntesis total [E. -J. Brunke y E. Klein, Chemistry of Sandalwood Fragrance, en Fragrance Chemistry, ET. Theimer (Editor), Academic Press, Orlando, 1982, pp. 397-431]. Lamentablemente, el aceite esencial natural comenzó a escasear y a encarecerse desde 1974. Su precio actual en el mercado es de alrededor de 800 € el litro, dependiendo de su origen y calidad, por Io que los perfumistas han tenido que confiar en sustitutos sintéticos más accesibles y de mejor precio. Entre ellos, dos tipos de compuestos han sido comercialmente exitosos, los terpenilciclohexanoles, por ejemplo (4) (véase Fig. 1) [J. R. Byers, Am. Perf. Essent. OiI Rev. 1947, 49, 483-484; E. Demole, HeIv. Chim. Acta 1964, 47, 319- 338; E. Demole, ibid. 1969, 52, 2065-2085], y los derivados de aldehido canfolénico (5) (véase Fig. 1). Dentro de este segundo grupo, el Polysantol ^® (6) (véase Fig. 1) es el más caro y también el más apreciado por los perfumistas debido a sus excelentes características olfativas y técnicas (umbral olfativo, presión de vapor, sustantividad, naturalidad, estabilidad,...). Por tanto, es evidente que su síntesis ya ha sido abordada y patentada mediante Ia utilización de diversos métodos [C. Chapuis y P.-A. Blanc (Firmenich S.A.), EP 0694520, 1994; T. Markert, V. Porrmann y K. Bruns (Henkel), WO 9321142, 1992; K.H. Schulte-Elte, B. Müller y H. Pamingle (Firmenich S.A.), EP 155591 , 1984]. Probablemente, Ia síntesis más directa es Ia que parte de α-pineno (7) (véase Fig. 1), el cual, por transposición acida de su epóxido, se convierte estereoselectivamente en aldehido canfolénico (5) (véase Fig. 1). Los siguientes pasos hasta llegar a obtener Polysantol consisten en una condensación aldólica de 5 y butanona, desconjugación y α-metilación de Ia enona resultante, y reducción del grupo carbonilo resultando Polysantol (6).

De igual forma, las relaciones estructura-olor del Polysantol y de otros derivados de aldehido canfolénico han sido objeto de múltiples estudios [G. Buchbauer, H. Spreitzer, F. Zechmeister-Machhart, A. Klinsky, P. Weiss-Greiler y P. Wolschann, Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 463-470; G. Buchbauer, I. Stappen, C. Pretterklieber y P. Wolschann, Ibid. 2004, 39, 1039-1046; B. Hólscher, N.A. Braun, B. Weber, C-H. Kappey, M. Meier y W. Pickenhagen, HeIv. Chim. Acta 2004, 87, 1666-1680].

Puesto que Ia estructura de los receptores olfativos y el mecanismo de interacción entre éstos y las moléculas responsables del olor todavía es en cierta medida desconocido, Ia determinación del correcto olfatóforo asociado a cada sensación olfativa ha de hacerse siguiendo estudios de similaridad

molecular con aquellos compuestos responsables del olor y otros relacionados inodoros. Con toda esta información y hasta Ia fecha [G. Buchbauer, A. Hillisch, K. Mraz y P. Wolschann, HeIv. Chim. Acta 1994, 77, 2286-2296] se sabe que para Ia impresión olfativa tipo sándalo son importantes tres centros osmofóricos, localizables en Polysantol (6) (y en santalol (3)); un grupo hidroxilo, un sustituyente lipófilo vecino del OH y un grupo rígido y voluminoso a varios átomos de carbono de distancia. Si bien se acepta que con los dos primeros osmóforos queda poco margen de mejora, se sabe que el tercero, el fragmento rígido y voluminoso, aún permite modificaciones estructurales, a juzgar por Ia variedad descrita en este fragmento.

Moléculas con buenos resultados olfativos descritas en Ia literatura son, por ejemplo, los alcoholes 8 [B. Auger, J.A. Bajgrowicz, y E. Giraudi (Givaudan), WO 9311094, 1991], 9 [C. Chapuis (Firmenich), EP 572797, 1992], 10 [A.S. Dimoglo, A.A. Beda, N. M. Shvets, M.Y. Gorvachov, L.A. Kheifits y I.S. Aulchenko, New J. Chem. 1995, 19, 149-154], 11 [U. Wahren, I. Sprung, K. Schulze, M. Findensen y G. Buchbauer, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 5991-5992], 12 [S. Ono, J. Etsuno, K. Fukuda, S. Toi y Y. Fujikura (Kao), JP 7165655, 1993] y 13 [K. Schulze y H. Uhlig, Monatsh. Chem. 1989, 120, 547-559]. Todas las moléculas referenciadas se muestran en Ia Figura 1.

A pesar de que son varios los odorantes sintéticos tipo sándalo empleados habitualmente en Ia elaboración de composiciones perfu místicas, sigue existiendo Ia necesidad de buscar nuevas moléculas que permitan ampliar Ia "paleta del perfumista" y que permitan encontrar mejores aproximaciones al olor del aceite de sándalo natural.

Sumario de Ia invención

En Ia presente invención se describe el proceso de obtención de un nuevo odorante tipo sándalo, el (2R/2S)-(£)-3,3-dimetil-5-((1S,2S,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-il)pent-4-en-2-ol (1) a partir de (1R)-(-)-nopol (2), el resultado de Ia evaluación olfativa del mismo y los datos espectroscópicos que definen su estructura química.

El producto de partida nopol 2, también llamado homomirtenol, es un líquido viscoso, incoloro e inmiscible en agua, con una descripción olfativa de olor dulce y cítrico a madera de pino con notas canforáceas. Para el desarrollo

de la presente invención se utiliza nopol comercial al 98% de pureza, el cual se hidrogena catalíticamente para dar (1 S,2S,5S)-dihidronopol (14) (véase Fig. 1), pudiendo utilizarse diversos catalizadores metálicos, por ejemplo de tipo Ni- Raney, Pd(C) o catalizador de Adams (PtO ₂ ) [W. Heitmann y U. Mátzel (KaIi- Chemie Pharma GmbH), EP 0406742, 1989].

Seguidamente se trata el alcohol primario 14 con un oxidante tipo sales de Cr(VI), tal como los reactivos de Collins, de Corey o dicromato de piridinio (PDC) [K.B. Sharpless y K. Akashi, J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 5927-5928; EJ. Corey y J. W. Suggs, Tetrahedron Lett. 1975, 2647-2650; EJ. Corey y G. Schmidt, Tetrahedron Lett. 1979, 5, 399-402], aunque también puede utilizarse el sistema CrO ₃ /HMPA o Ia oxidación de Oppenauer con f-butóxido de aluminio y acetona o butanona [G. Cardillo, M. Orena y S. Sandri, Synthesis 1976, 394- 396; C. Djerassi, Org. React. 1951, 6, 207-272], para obtener el compuesto 15 (véase Fig. 1).

A continuación se somete 15 a condensación aldólica con butanona en medio básico [K.H. Schulte-Elte, B. Müller y H. Pamingle (Firmenich S.A.), EP155591 , 1984]. Como alternativa, puede utilizarse el enolato preformado con metales como Mg [J. M. Castro, PJ. Linares-Palomino, S. Salido, J. Altarejos, M. Nogueras y A. Sánchez, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2619-2622] u otros metales divalentes [J. R. StNIe y R.H. Grubbs, J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 1664-1665; D.A. Evans y L.R. McGee, Tetrahedron Lett. 1980, 21, 3975-3978; D.A. Evans y L.R. McGee, J. Am. Chem. Soc. 1981 , 703, 2876-2878]. De este modo se obtiene 16 (véase Fig. 1), cuyo epímero en C2' posee un potente aroma a sándalo, con tonos floral, dulce y animal [B. D. Mookherjee, R.W. Trenkle, R.K. Wolff, R.M. Boden y T. Yoshida (IFF), US 4428387, 1982], el cual puede utilizarse para aumentar y potenciar el aroma de tabaco. Seguidamente, Ia cetona α,β-insaturada 16 se transforma en Ia cetona β,γ-insaturada (17) (véase Fig. 1) por tratamiento con base y un haluro de metilo. Como base puede utilizarse f-butóxido potásico en disolventes polares, tales como DMF o t- butanol, y como haluro de metilo, se puede utilizar cualquiera excepto aquel de flúor [J. M. Castro, PJ. Linares-Palomino, S. Salido, J. Altarejos, M. Nogueras y A. Sánchez, Tetrahedron 2005, 61, 11192-11203; R.E. Naipawer (Givaudan), EP 0203528, 1985; J.A. Bajgrowicz y G. Fráter (Givaudan), EP 0841318, 1996]. Finalmente, Ia reducción de 17 con hidruros metálicos, tal como borohidruro de sodio, o por reducción de Meerwein-Ponndorí-Verley [CF. de Graauw, J.A. Peters, H. van Bekkum y J. Huskeus, Synthesis 1994, 10, 1007-1017], conduce

a la obtención del compuesto 1, objeto de esta invención, con un rendimiento global en torno al 25%.

El análisis olfativo del compuesto 1 indica que posee una nota limpia a sándalo natural, amaderado, algo verde tipo musgo y cítrico, con un final algo animal, avainillado y cresólico. Estas características olfativas del compuesto 1, más cerca de las del aceite de sándalo natural que de odorantes sintéticos tipo Polysantol ^® , confieren un valor interesante a esta nueva molécula en Ia elaboración de composiciones perfu místicas.

En Ia Figura 1 se muestran todas las moléculas referenciadas anteriormente y en Io que sigue en Ia presente descripción de Ia invención.

Descripción de Ia invención

La preparación de Ia nueva molécula según Ia invención, (2R/2S)-(E)-3,3- dimetil-5-((1S,2S,5S)-6,6-dimetilbiciclo [3.1.1]hept-2-il)pent-4-en-2-ol (1), a partir de (1R)-(-)-nopol (2), se realiza en 5 etapas con un rendimiento del 25%.

Todos los compuestos obtenidos en Ia secuencia sintética que se describe para obtener Ia nueva molécula 1 se determinaron estructuralmente en base a las técnicas espectroscópicas habituales (IR, EM de baja y alta resolución, RMN de ¹ H, ¹³ C y bidimensional, como COSY, NOESY, HMBC y HSQC).

Cada etapa puede llevarse a cabo como se describe a continuación.

El (1fi)-(-)-nopol (2) disuelto en MeOH absoluto (0,12M) se somete a hidrogenación catalítica utilizando PtO ₂ (relación molar 2:PtO ₂ de 15:1) y una presión de H ₂ de 1-2 atm. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente y con agitación vigorosa durante 90 min y, tras Ia filtración del catalizador y Ia evaporación del disolvente, se obtiene 14 con un rendimiento del 90%. Las señales RMN de algunos de los hidrógenos de Ia agrupación biciclo[3.1.1]heptan-2-ilo de 14 están solapadas, por Io que resulta difícil hacer asignaciones inequívocas. Por tal motivo fue necesario aplicar todas las técnicas espectroscópicas habituales en RMN y otras más específicas, como aquella de desacoplamiento por doble irradiación, con el objeto de ayudar a obtener conclusiones estructurales y conformacionales inequívocas, confirmando así que

el compuesto 14 obtenido corresponde al isómero cis de dihidronopol, esto es, 2-((1 S,2S,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-il)etanol [K.-Y. Kim y S.-G. Lee, Magn. Reson. Chem. 1997, 35, 451-454; E.C. Sen y R.A. Jones, Tetrahedron 1972, 28, 2871-2876; A. Y. Badjah-Hadj-Ahmed, B.Y. Meklati, H. Waton y QT. Pham, Magn. Reson. Chem. 1992, 30, 807-816]. La oxidación del alcohol 14 puede llevarse a cabo añadiendo una disolución recién preparada de PDC en diclorometano (0,4M) sobre una disolución de 14 en el mismo disolvente (0,7M) a 25 ⁰ C y durante 20 horas.

La conversión de 14 en el aldehido 15, 2-((1S,2S,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-il)acetaldehído, es completa, y el rendimiento de Ia reacción es del 75%. La cadena lateral del aldehido 15 puede incrementarse en 4 átomos de carbono más mediante condensación aldólica en dos pasos: (a) reacción aldólica de 15 con butanona y KOH en MeOH, (b) deshidratación de los aldoles obtenidos mediante destilación azeotrópica acida con p-TsOH. Para Ia reacción aldólica, una disolución del aldehido 15 en MeOH (6M) se añade, en un plazo de 30 min, sobre una disolución de butanona en MeOH y KOH (relación molar 15:butanona:KOH, 1 :4:0,04) previamente agitada a O ⁰ C durante 1 hora.

Finalizada Ia reacción se somete el crudo a destilación azeotrópica con ayuda de una trampa de agua tipo Dean-Stark y una cantidad catalítica de p- TsOH. Tras purificación se obtiene Ia enona 16, (E)-3-metil-5-((1S,2S,5S)-6,6- dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-il)pent-3-en-2-ona, con un rendimiento del 56%.

La conversión de 16 en 17 se lleva a cabo por reacción de desconjugación y α-metilación. Para ello, una disolución de 16 en DMF (15M) se añade, gota a gota, sobre otra disolución agitada de K ¹ BuO en DMF (2M) (relación molar 16:K ^ι BuO, 1 :1 ,1) durante 30 min. La adición de MeI (relación molar 16:Mel de 1 :10) a O ⁰ C permite obtener Ia cetona β,γ-insaturada 17, (E)- 3,3-dimetil-5-((1 S,2S,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-il)pent-4-en-2-ona, con un rendimiento del 85% tras su purificación. Por último, Ia cetona 17 puede ser reducida al alcohol 1 por tratamiento con NaBH ₄ en MeOH (relación molar 17:NaBH ₄ de 1:1.5) a 0°C.

La purificación del crudo de reacción permite obtener 1, (2/?/2S)-(£)-3,3- dimetil-5-((1S,2S,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-il)pen t-4-en-2-ol, con un rendimiento del 77% tras su purificación.

La evaluación olfativa del compuesto 1 se realiza (a) impregnando tiritas mouillette con Ia muestra y describiendo su olor en un primer momento, transcurridas 3 horas y a las 24 horas, (b) introduciendo Ia muestra en un cromatógrafo de gases equipado con un puerto sniffing y describiendo su olor a Ia salida del mismo.

Ambos análisis permiten concluir que el compuesto 1 posee unas propiedades olfativas tipo sándalo interesantes, que hacen de esta nueva molécula un odorante de utilidad en Ia elaboración de composiciones para perfumería.

Ejemplos de realización de Ia invención

Ejemplo 1

Una mezcla en agitación de 2 (250 mg, 1 ,5 mmol), PtO ₂ (23 mg) y MeOH absoluto (13 mi) se somete a una presión de H ₂ de 1 a 2 atmósferas a temperatura ambiente durante 1 ,5 h. El crudo se filtra y el disolvente se evapora, obteniéndose 14 (227 mg, 90%) en forma de un aceite incoloro.

IR: 3332, 2907, 1383, 1366 crτϊ ¹

EM (70 eV): 168 (1%), 150 (1%), 135 (5%), 123 (14%), 107 (33%) RMN- ¹ H (CDCI ₃ , 400 MHz): 3.653 (dt, J _1A -IB= 10.1 HZ; JIA- ₂ A-2B= 7.0HZ, 1 H, H-1A), 3.623 (dt, J _1A- IB= 10.1 ; JIA-2A- ₂ B= 7.0, 1 H, H-1 B), 1.677 (q, J _{2 -} Z _-1 = 7.0Hz, 2H, CH ₂ -2), 1.870-1.822 (m, 1 H, CH-1'), 2.124 (ddq, J ₂ - _-3 a- ₂ -=

7.1 Hz; J ₂ . . ₃ - _s = 11.0Hz; J ₂ . _ _r = 2.0Hz, 1 H, CH-2'), 1.474 (ddt, J ₃₃ - ₃ s = 14.2Hz; J ₃ .a- _{2 -} 4 _S =5.8Hz; J _{33 -43} = 11.1 Hz, 1 H, CH-3'a), 2.005-1.920 (m, 1 H, CH-3's), 1.890-1.822 (m, 1 H, CH-4'a), 1.965-1.896 (m , 1 H, CH-4's), 1.910-1.870 (m, 1 H, CH-5'), 0.900 (d, J ₇ W ₃ = 9-5Hz ₁ 1 H, CH-7's), 2.329 (ddt, J _Ta .τs= 9.3; J _73-43 = 2.0; J _73- I _-5 = 6.2, 1 H, CH-7'a), 1.186 (s, 3H, CH ₃ -

8'), 1.013 (s, 3H, CH ₃ -9')

Ejemplo 2

Una disolución de 14 (907 mg, 5,4 mmol) en CH ₂ CI ₂ seco (8 mi) se añade a una disolución agitada de PDC (3,05 g, 8,1 mmol) en CH ₂ CI ₂ (22 mi) bajo atmósfera de argón a, 25 ⁰ C, durante 20 h. La mezcla se diluye con hexano-

Et ₂ O, se filtra y evapora el disolvente, obteniéndose 15 (672 mg, 75%) en forma de aceite amarillo pálido:

IR: 2907, 2713, 1725, 1384, 1367 cm ¹ RMN- ¹ H (CDCI ₃ , 400 MHz): 0.904 (d, J _T s-τ _a = 9 8 Hz, 1H, CH-7's), 0.947

(s, 3H ₁ Me-9'), 1.115 (s, 3H ₁ Me-8'), 1.368 (m, 1 H, CH-3'a), 1.994 (ddt, J _33-33 =I 4.6Hz, J _{3 s-4 a} =3.0Hz, J _{33-4 s} - ₂ =10.4Hz, 1 H, CH-3's), 1.735-1.785 (m , 1 H, CH-T) ₁ 1.730-1.920 (m, 2H, CH ₂ -4'), 1.910-1.890 (m, 1 H, CH-5'), 2.284 (ddt, Jτa-rs= 9.3Hz, J _{7 a} -4a= 2.0Hz, J _{7 a} -r- ₅ = 6.0Hz, 1 H, CH-7'a), 2.435 (ddd, J _2A -i= 2.0HZ; J ₂ A _-2 B= 16.3HZ; J ₂ A _-2 = 7.3HZ, 1 H, CH-2A), 2.467

(ddd, 7.3HZ, 1 H, CH-2B), 2.582 (ddt, J ₂ ' _-2 = 7.3Hz; J _{2 -38} = 17.1 Hz; J _{2 -1} =2.3Hz, 1 H, CH ₂ -2")

Ejemplo 3

Una disolución de 15 (996 mg, 6,0 mmol) en MeOH (1 mi) se añade a una disolución agitada de butanona (1 ,73 g, 24,0 mmol) y KOH (15 mg, 0,25 mmol) en MeOH (1 ,5 mi) a O ⁰ C durante 1 h. La mezcla se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante 8 h, se añade una disolución acuosa de AcOH 1 N (100 mi), se evapora parcialmente el disolvente y el crudo resultante se diluye con Et ₂ O (25 mi), se lava con una disolución acuosa de AcOH 1N (25 mi) y salmuera (3*25 mi). La fase orgánica se seca sobre Na ₂ SO ₄ anhidro y el disolvente se evapora dando un residuo amarillo, al que se añade tolueno seco (10 mi) y p-TsOH (40 mg, 0,2 mmol). La mezcla se refluye durante 1 ,5 h empleando una trampa de agua tipo Dean-Stark. La mezcla se deja enfriar y se lava con una disolución acuosa saturada de NaHCO ₃ (3*25 mi), con una disolución acuosa de AcOH 1 N (25 mi) y con salmuera (3*25 mi). La fase orgánica se seca sobre Na ₂ SO ₄ anhidro y el disolvente se evapora, obteniéndose 16 crudo, que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, para dar 16 puro (739 mg, 56%) en forma de aceite amarillo:

IR: 2982, 2907, 1669, 1641 , 1468, 1431 , 1387, 1365 cnT ¹ MS (70 eV): 220 (1%), 205 (9%), 177 (13%), 137 (7%), 123 (27%), 83 (20%), 43 (86%) RMN- ¹ H (CDCI ₃ , 400 MHz): 2.298 (s, 3H, CH ₃ -I), 1.766 (q, J _Me -3-4=

1.1Hz, 3H, CH ₃ -C3), 6.618 (tq, J _4-5 = 7.3 and J ₄ -M _e -S= 1.3 Hz, 1H, CH-4), 2.353-2.301 (m, 2H, CH ₂ -5), 1.883- 1.826 (m, 1 H, CH-T) ₁ 1.955-1.895(m, 1 H, CH-2'), 1.499 (ddt, J _33-33 = 14.5, J _33-43 = 11.5, J _33-43 -

₂ = 5.9Hz, 1 H ₁ CH-3'a), 2.042-1.932 (m,1 H, CH-3's), 1.910-1.853 (m, 1 H, CH-4'a), 2.003-1.915 (m, 1 H, CH-4's), 2.187 (ddt, J ₅ :y = 2.0, J _{5 -73} =2.6, 7.4Hz, 1H, CH-5 ¹ ), 1.070 (s, 3H, CH ₃ -9'), 1.196 (s, 3H, CH ₃ -8), 0.894 (d, J ₇ vr _a = 9.Hz, 1H, CH-7's), 2.389-2.322 (m, 1 H, CH-7'a)

Ejemplo 4

Una disolución de 16 (13,31 g, 60,5 mmol) en DMF seca (4 mi) se añade a una disolución agitada de K ¹ BuO (6,98 g, 61 ,0 mmol) en DMF seca (30 mi) a 25 ⁰ C durante 0,5 h. La mezcla se agita 10 minutos más, se enfría a O ⁰ C y sobre ella se añade MeI (22,81 g, 160,7 mmol). Transcurridos 10 minutos se añade salmuera (10 mi) y una disolución acuosa de AcOH 1N (10 mi), y Ia mezcla se extrae con hexano/Et ₂ O 1 :1 (75 mi). La fase orgánica se lava con una disolución acuosa de AcOH 1 N (2x30 mi) y salmuera (3x30 mi), se seca sobre Na ₂ SO ₄ anhidro, y el disolvente se evapora, obteniéndose 17 crudo, que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, para dar 17 puro (12,03 g, 85%) en forma de aceite amarillo:

IR: 2939, 2909, 1710, 1672, 1383, 1364, 972 crτT ¹ MS (70 eV): 234 (1 %), 219 (1%), 191 (23%), 149 (15%), 93 (3%), 69

(100%), 43 (77%)

RMN- ¹ H (CDCI ₃ , 400 MHz): 2.080 (s, 3H, CH ₃ -I), 5.376 (cid, J ₄ -5= 15.8 and J 4-2 =1.6 Hz, 1 H, CH-4), 5.670 (dd, J _5-4 = 15.8 and J _5-2 ' = 6.8 Hz, 1 H, CH-5), 1.910-1.990 (m, 1 H, CH-1 ¹ ), 2.733 (ddddd, J _{2 -38} = 10.5, J _{2 -5} = 6.8, J _{2 -r} = 6.0, J _{2 -3 a} = 2.5, J ₂ : _A = 1.7 Hz, 1 H, CH-2'), 1.598 {dddd, J _{3 a-3 s} = 15.3,

J _{33-4 a} = 10.5, J _33-2 ' = 6.0, J _33-48 = 4.5, 1 H, CH-3'a), 1.936-2.022 (m, 1 H, CH-3's), 1.810-1.919 (m, 1 H, CH-4'a), 1.920-2.001 (m, 1 H, CH-4's), 1.865-1.960 (m, 1 H, CH-5'), 0.995 (d, J _78-73 = 9.7 Hz, 1 H ₁ CH-7's), 2.324 (dddd, J _75-73 = 9.7, J _{7 s-r} = 6.6, J _78-5 ' = 5.7, J _{7 s-4 a} = 1.6 Hz, 1 H, CH-7'a), 1.189 (s, 3H, CH ₃ -8), 0.948 (s, 3H, CH ₃ -9), 1.189 (s, 6H, 2CH ₃ -C3)

Ejemplo 5

Se añade en porciones NaBH ₄ sólido (2,77 g, 71 ,8 mmol) a una disolución agitada de 17 (12,80 g, 54,7 mmol) en MeOH (50 mi) a O ⁰ C. Después de 15 minutos, Ia mezcla se mantiene bajo agitación a temperatura ambiente durante

45 minutos, se evapora parcialmente el disolvente y el crudo resultante se diluye con hexano/Et ₂ O 1 :2 (75 mi) y se neutraliza con una disolución acuosa de AcOH

1N a O ⁰ C. La fase orgánica se lava de nuevo con una disolución acuosa de AcOH 1N (50 mi) y con salmuera (3*50 mi), se seca sobre Na ₂ SO ₄ anhidro, y el disolvente se evapora, obteniéndose 1 crudo, que se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, para rendir 1 puro (9,94 g, 77%) en forma de aceite amarillo:

IR: 3475-3300, 2938, 2907, 1654, 1384, 1366, 1090, 1069, 975 cπϊ ¹ RMN- ¹ H (CDCI ₃ , 400 MHz): 1.086 (d, J = 6.4Hz, 3H, CH-1), 3.458 (q, J= 6.4Hz, 1 H, CH-2), 5.295 (dd, J _4-5 = 15.8 and J _4-2 = 1.5Hz _, 1 H, CH-4), 5.622 (dd, J _5-4 = 15.8 and J _5-2 = 7.0Hz, 1 H, CH-5), 1.897-1.988 (m, 1 H, CH-T) ₁

2.729 (dtt, J _{2 -35} = 11.8Hz 1 H, CH-2 ¹ ), 1.606 (ddt, J _33-43 = 5.6, J ₃₃ -Ss= 10.2, J ₃ 'a-2'-4-s= 10.0Hz, 1 H, CH-3'a), 1.934-2.030 (m, 1H, CH-3's), 1.808-1.921 (m, 1 H ₁ CH-4'a), 1.922-1.997 (m, 1 H, CH-4's), 1.860-1.968 (m, 1 H, CH-5 ¹ ), 0.989 (d, J ₇₅ -Ta= ^{9 9Hz} - ^{1 H} - CH-7's), 2.323 (dt, Jr ₅ -Ta= 8.8 and J _T a-v-5-= 6.1 Hz, 1 H, CH-7'a), 1.189 (s, 3H, CH _3s -C-6),

0.969 (s, 3H, CH _3s -C-6), 0.969 (s, 3H, CH ₃ -C-3), 0.962 (s, 3H, CH ₃ -C-3)