En particulier, ('invention concerne des compositions pharmaceutiques pour administration orale contenant un ou plusieurs isomères du N- [5-chloro-3- (2- <BR> <BR> chlorophdnyl)-l- (3, 4-dim6thoxyph6nyisulfonyl)-3-hydroxy-2, 3-dihydro-1 H-indole-2- carbonylj-pyrrolidine-2-carboxamide de formule : Ces composés de formule I ci-dessus se présentent en effet sous forme d'isomeres cis-trans autour de la liaison 2,3 de l'indoline.

Par convention, on appelle isomere cis, les composés de formule I dans lesquels les groupements 2-chlorophényle et 2-carbamoyl-pyrrolidinocarbonyle sont du mme côté du cycle.

A l'inverse, on appelle isomere trans les composés de formule I dans lesquels ces groupements 2-chlorophényle et 2-carbamoyl-pyrrolidinocarbonyle sont chacun d'un côté du cycle.

En outre, ces composés de formule I se présentent sous forme d'isomères optiques en raison du carbone asymétrique représenté par l'astérisque.

Les différents isomeres évoqués ci-dessus ainsi que leurs mélanges font partie de'la formule 1.

De plus, dans la présente description de mme que dans les revendications, on désignera par « principe actif)) un ou plusieurs isomères faisant partie de la formule I ci-dessus.

Les dérivés de N-sulfonyl indoline en question sont des composés connus ayant été décrits dans la demande de brevet EP 0526348. Ces composés ont révélé une affinité pour les récepteurs de la vasopressine et de l'ocytocine et en conséquence

sont utiles notamment dans le traitement du système nerveux central, du système cardio-vasculaire et de la sphère gastrique.

Parmi les isomeres les plus représentatifs de cette série, on peut citer : le (2S) 1- [ (2R, 3S) (5-chloro-3- (2-chlorophbnyl)-l- (3, 4-dim6thoxyph6nyisulfonyl)- 3-hydroxy-2,3-dihydro-1 H-indole-2-carbonyl]-pyrrolidine-2-carboxamide répondant à la formule développée : Ce composé sera dénomme par la suite « Composé a ».

Les composés de formule 1, en particulier le Composé a, sont des produits hautement hydrophobes et se montrent très peu solubles en milieu aqueux à des pH physiologiques c'est-à-dire compris entre 1,2 et 7,5.

Or, il est connu que des substances médicamenteuses sont mieux diffusées dans le flux sanguin à partir du tractus gastro-intestinal si elles se présentent sous forme dissoute dans des compositions pharmaceutiques.

Toutefois, cette solubilisation qui peut tre obtenue dans des solvants organiques spécifiques à la substance considérée doit, pour conserver son efficacité maximale, maintenir (stabiliser) cet état solubilisé de la molécule lors de la dilution de la composition pharmaceutique en milieu aqueux. Certaines formulations de type microémuisions permettent de faire coexister une telle phase organique, contenant la substance pharmaceutique hydrophobe solubilisée, et une phase aqueuse.

Cependant, le volume de composition pharmaceutique à administrer devrait tre minimisé pour qu'une telle présentation, sous forme, par exemple, de capsule molle ou de gélule, soit envisageable.

En effet, une enveloppe pharmaceutique de ce type ne peut tre de taille trop importante pour une ingestion aisée par le patient.

Ceci étant et compte tenu de la relation dose/activité présentée par les composés de formule 1. il apparaît interessant en conséquence de pouvoir disposer

d'unités pharmaceutiques contenant en particulier des doses individuelles de Composé a de l'ordre de 50mg.

On a déjà décrit dans la demande de brevet WO 98/24430, des formes pharmaceutiques constituées de compositions pharmaceutiques liquides introduites en capsules molles ou en gélules et administrables par voie orale. Ces compositions pharmaceutiques microémulsionnables comprennent un principe actif hydrophobe de formule 1, un ou plusieurs composés amphiphiles de type glycolique choisis parmi le propyleneglycol, des polyethylèneglycols de poids moléculaire moyen compris entre 400 et 600 et des éthers de diéthylèneglycol, ainsi qu'un ou plusieurs agents tensioactifs hydrophiles non ioniques dont la valeur HLB traduisant la proportion des groupements hydrophiles par rapport aux groupements lipophiles de la molécule selon le système de GRIFIN W. C. [J. Soc. Cosm. Chem., 1,311 (1949)] est comprise entre 12 et 22.

Des exemples de telles compositions orales montrent l'utilisation de ce ou ces agents tensioactifs dans des proportions ne dépassant pas 20% en poids de la composition totale pour des concentrations en principe actif de formule I n'excédant pas 15%.

Dans le cadre de la présente invention, on a effectué des essais préliminaires avec des compositions pharmaceutiques exemplifiées dans cette demande de brevet essentiellement des compositions liquides susceptibles d'tre introduites en capsules molles. Les résultats ont montré que plusieurs de ces compositions sont trop faiblement concentrées en principe actif de formule I notamment en Composé a pour constituer, après introduction en capsules molles, une unité pharmaceutique de taille acceptable.

D'autres, si elles sont de concentrations suffisantes en Composé a pour former une unité pharmaceutique appropriée, présentent cependant une solubilité appauvrie en milieu aqueux. Enfin, certaines d'entre elles, quoique de concentration suffisante en Composé a pour constituer une unité pharmaceutique de taille appropriée et de solubilité acceptable en milieu aqueux n'offrent qu'une faible biodisponibitité du principe actif.

Au surplus, on a décrit plus spécifiquement, dans cette demande de brevet, une composition pharmaceutique constituée du Composé a comme principe actif, de polyethylèneglycol 400 ou PEG 400, de monoethyl éther de diéthylèneglycol ou produit de marque TRANSCUTOLe et de polysorbate 80 ou produit de marque TWEENs 80.

Cette composition, susceptible d'tre utilisée en capsule molle, permet une bonne biodisponibilite du principe actif. Toutefois, des tests ont montré que la

présence de monoethyl éther de diéthyleneglycol est inutile. D'autre part, les connaissances toxicologiques de ce produit, par voie orale, sont très limitées.

En conséquence, la mise au point d'une composition pharmaceutique utilisable en capsule molle, composition qui soit à la fois exempte de monoethyl éther de diéthylèneglycol, suffisamment concentrée en principe actif pour constituer une unité pharmaceutique de taille acceptable, soluble en milieu aqueux et capable d'offrir une biodisponibifité importante du principe actif en question, reste d'un intért incontestable.

Or, on a trouvé qu'il est possible, au départ d'un système solubilisant/stabilisant constitué d'un composé hydrophile non ionique de type glycolique, à savoir un polyéthylèneglycol (PEG) de poids motécuiaire inférieur à 20.000 comme solubilisant et d'un ensemble de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir un polysorbate éthoxylé et un copolymère oxyde d'éthylène/oxyde de propylène comme stabilisant, de former des compositions pharmaceutiques orales solides ou semi-solides de concentration élevée en composé actif hydrophobe de formule I notamment en Composé a et susceptibles de fournir une biodisponibilité accrue de ce composé.

En conséquence, l'invention se rapporte à une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant : 'un principe actif hydrophobe de formule 1, en particulier le Composé a un système solubilisanUstabilisant coristitue d'un ou de plusieurs composes hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400 à 20.000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le polysorbate 20 et le poloxamère 407.

Ces compositions, lorsqu'elles contiennent un ou plusieurs polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400 à environ 1000, se présentent sous forme semi-solide à température ambiante tandis que les compositions contenant un ou plusieurs polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant d'environ 1000 à 20.000 sont plutôt sous forme solide également à température ordinaire.

Dans le contexte de la présente invention, aussi bien dans la description que dans les revendications, on désignera pour « compositions semi-solides » les compositions de l'invention contenant un solubilisant formé d'un ou de plusieurs polyethyleneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400 à 1000 et par « compositions solides », les compositions de l'invention contenant un solubilisant formé d'un ou de plusieurs polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant d'environ 1000 ou plutôt 1500 à 20.000.

En conséquence, les compositions semi-solides de l'invention peuvent tre administrées en gélule ou de préférence en capsule molle, par exemple en capsule molle de gélatine et les compositions solides de l'invention peuvent tre administrées, quant à elles, sous forme de gélules.

Généralement, les compositions semi-solides constituent des compositions préférées de l'invention.

Le système solubilisant/stabilisant utilisé dans les compositions de l'invention s'est revte particulièrement intéressant puisqu'il permet d'augmenter de manière importante la concentration du principe actif de formule I dissous permettant ainsi de créer des unités pharmaceutiques contenant chacune jusqu'à 50mg de Composé a.

En outre, ce système améliore de manière significative la biodisponibifité du principe actif assurant à ce dernier une supériorité marquee par rapport aux compositions de t'état de la technique.

En fait, on a trouvé que le polysorbate 20 augmente de façon importante la perméabilité membranaire in vitro du Composé a alors que le poloxamère 407 contribue favorablement à en accroître la dissolution aqueuse.

Quant au polyéthylèneglycol, il s'agit de préférence du polyéthylèneglycol 400.

Ce système solubilisant/stabilisant ainsi constitué permet de dissoudre jusqu'au moins 20% en poids de principe actif de formule 1. Par conséquent des compositions préférées de l'invention contiendront de 10 à 20% en poids de ce principe actif.

Les compositions de l'invention comprennent généralement au moins 30% en poids, habituellement de 30 à 50% en poids d'un solubilisant formé d'un ou de plusieurs polyéthylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400 à 20.000, de préférence de 400 à 1000 et au moins 20% en poids d'un mélange de polysorbate 20 et de poloxamere 407 de préférence de 20 à 50% en poids.

Habituellement, on formera des compositions de l'invention comprenant comme système solubilisant/stabilisant, de 30 à 50% en poids d'un solubilisant formé d'un ou de plusieurs polyethylèneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400 à 20.000, de préférence de 400 à 1000 et de 10 à 25% en poids de polysorbate 20 ainsi que de 10 à 25% en poids de poloxamère 407 en tant que stabilisant.

En conséquence, l'invention conceme plus spécifiquement des compositions pharmaceutiques pour administration orale comprenant : de 10 à 20% en poids d'un principe actif hydrophobe de formule 1, en particulier de Composé a

un système solubilisanUstabilisant constitué de 30 à 50% en poids de polyéthylèneglycol 400, de 10 à 25% en poids de polysorbate 20 et de 10 à 25% en poids de poloxamère 407.

Une composition pharmaceutique particufièrement préférée répond à la formulation suivante, ci-après dénommée Composition A, et constitue un aspect plus spécifique de l'invention : % en poids Composea 18 Polysorbate20 18 Potoxamère407 18 PEG 400 46 Un autre objet de l'invention concerne une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une gélule contenant une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant : 'un principe actif hydrophobe de formule 1, en particulier le Composé a un systeme solubilisant/stabilisant constitue d'un ou de plusieurs composés hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des potyéthytènegtycots de poids moléculaire moyen allant de 1000 à 20.000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le polysorbate 20 et le poloxamère 407.

De mme, un autre objet de l'invention se rapporte à une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant : 'un principe actif hydrophobe de formule 1, en particulier le Composé a * un système solubilisant/stabilisant constitué d'un ou de plusieurs composés hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des potyéthytènegtycots de poids moléculaire moyen allant de 400 à 1000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le poiysorbate 20 et le potoxamère 407.

Plus particulierement, l'invention se rapporte à une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant : de 10 à 20% en poids d'un principe actif hydrophobe de formule 1, en particulier de Composé a

un système solubilisant/stabilisant constitué de 30% à 50% en poids de polyéthyleneglycol 400, de 10 à 25% en poids de polysorbate 20 et de 10 à 25% en poids de poloxamère 407.

En outre l'invention a pour objet une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant la Composition A ci-dessus.

Différents tests pratiques avec des compositions de l'invention en particulier la Composition A ci-dessus ont pu mettre en évidence leurs qualités et avantages par rapport à des compositions de t'état de la technique.

Par exemple, on a entrepris des essais cliniques chez l'homme en vue d'étudier la biodisponibilite du Composé a à partir de différentes compositions.

Essais in vivo chez I'homme On a comparé la Composition A semi-solide à deux autres compositions contenant le Composé a à savoir une composition sous forme de poudre contenant le principe actif micronise (Composition B) et une composition sous forme liquide faisant partie de la demande de brevet WO 98/24430 (Composition C).

A cet effet, on a pratiqué des essais cliniques sur 12 volontaires sains de sexe masculin lesquels ont reçu, à jeun, 100mg de Composé a soit deux capsules molles contenant chacune 50 mg de principe actif : 1) sous forme de capsules molles contenant la Composition A (Traitement A) 2) sous forme de gélules contenant la Composition B (Traitement B) de formulation : mg % en poids Composé a 100 23, 5 Amidon de maïs modifie 46, 52 11 Lactosemonohydraté (cristaux extra-fins) 263,6 62 Talc 8, 5 2 Silice colloïdale anhydre 2, 125 0,5 Stéarate de magnésium 4,25 1 425100

3) sous forme de capsules molies contenant la Composition C (Traitement C) de formulation : mg % en poids Compose a 50 6 PEG400 699, 1 84 Polysorbate80 33, 3 4 TRANSCUTOLe 50, 8 6 833, 3100 On a alors effectué des dosages sanguins 0 ; 0,25 ; 0,5 ; 1 ; 1,5 ; 2,3,4,5,6,8, 12, 16, 24,48 et 72 heures après administration, puis on a relevé l'aire sous les courbes définies par la concentration du Composé a en fonction du temps (AUC).

Les résultats (AUC) ont été exprimés par rapport au résultat du Traitement B ramené à 1 : Traitement Rapport des AUC A 4,567 B 1 C 2, 47 Ces résultats montrent une augmentation très importante de la biodisponibitité du Composé a à partir de la Composition A à savoir une biodisponibilité relative, en faveur de la composition de l'invention, multipliée par 4,5 par rapport à la Composition B et par 1,8 par rapport à la Composition C.

Des tests de stabilité de longue durée entrepris avec des lots de capsules molles contenant des compositions semi-solides selon l'invention, en particulier des lots de capsules molles contenant la Composition A, ont montré que ces compositions restent chimiquement stables. Quelques mois après fabrication de ces lots, on a toutefois enregistré pour certains d'entre eux des changements physiques sous la forme d'une modification de l'état semi-solide du contenu des capsules molles en un état liquide visqueux.

Cette altération de t'état physique des compositions semi-solides de l'invention pourrait résulter d'une migration observée de divers composants de 1'enveloppe de la capsule vers la composition contenue, en particulier une migration d'eau.

Or, on a remarqué qu'il peut tre possible d'inhiber la migration de composants de 1'enveloppe de la capsule et de maintenir, de manière prolongée, I'état semi- solide d'origine en ajoutant aux compositions de l'invention, avant introduction dans

les capsules mottes, des véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires habituellement constitués d'ingrédients présents dans 1'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques, de manière à atteindre un état d'équilibre entre les composants en question situés d'une part dans 1'enveloppe de la capsule et d'autre part dans le contenu de celle-ci.

En conséquence, un autre objet de l'invention concerne une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant : 'un principe actif hydrophobe de formule 1, en particulier le Compose a * un système solubilisant/stabilisant constitué d'un ou de plusieurs composés hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des polyéthyleneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400 à 1000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le polysorbate 20 et le poloxamere 407 ainsi qu'un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans 1'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques.

De mme, ('invention concerne une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant : * de 10 à 20% en poids d'un principe actif hydrophobe de formule 1, en particulier de Composé a un système solubilisanUstabilisant constitué de 30 à 50% en poids de potyéthytènegtyco) 400, de 10 à 25% en poids de polysorbate 20 et de 10 à 25% en poids de poloxamère 407 'ainsi qu'un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques constitués d'ingrédients présents dans 1'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques.

En outre, I'invention se rapporte à une composition pharmaceutique pour administration orale constituée de la Composition A comprenant un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans 1'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques.

A titre d'exemples, des excipients ou véhicules de ce type que l'on ajoute habituellement aux compositions semi-solides de l'invention peuvent tre sélectionnés parmi 1'eau, des polyols et des sucres.

Comme polyols et sucres préférés, on peut citer de façon plus spécifique le glycérol, des sorbitanes, le sorbitol et le mannitol.

Un mélange particulièrement intéressant de tels ingrédients, est constitué notamment de sorbitanes, sorbitol, mannitol et sucres réducteurs, commercialisé sous la marque ANIDRISORB¢.

A titre exemplatif, on peut incorporer aux compositions en question des ingrédients supplémentaires choisis parmi 5 à 10% d'eau, jusqu'à 15% de glycérol et jusqu'à 2% de produit ANIDRISORBe, ces pourcentages étant exprimés en poids de la composition totale de l'invention c'est-à-dire de la composition formée du principe actif, du système solubilisant/stabilisant et des véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires.

Les compositions pharmaceutiques semi-solides de l'invention contenant des véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires peuvent tre administrées en capsule molle.

Un autre objet de l'invention concerne, en conséquence, une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant : 'un principe actif hydrophobe de formule I, en particulier le Composé a * un système solubilisant/stabilisant constitué d'un ou de plusieurs composés hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des polyéthyieneglycols de poids moleculaire moyen allant de 400 à 1000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le polysorbate 20 et le poloxamère 407 'ainsi qu'un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans 1'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique.

De mme, l'invention conceme une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant : 'de 10 à 20% en poids d'un principe actif hydrophobe de formule 1, en particulier de Composé a un système solubilisanUstabilisant constitue de 30 à 50% en poids de polyéthylèneglycol 400, de 10 à 25% en poids de polysorbate 20 et de 10 à 25% en poids de potoxamère 407 'ainsi qu'un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans 1'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique.

En outre, l'invention se rapporte à une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration orale à savoir la Composition A comprenant un ou plusieurs véhicules ou excipients

pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédientS présents dans 1'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique.

A l'inverse, des migrations d'ingrédients faisant partie du système solubilisant/stabilisant des compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent égaiement survenir cette fois à partir du contenu de la capsule molle vers 1'enveloppe de celle-ci.

En conséquence, l'ajout de tels ingrédients aux composants de 1'enveloppe de la capsule molle pourrait contrôler ce transfert de matière et, à l'équilibre, contribuer favorablement au maintien de t'état semi-solide du contenu de cette capsule.

Aussi, un autre objet de l'invention concerne-t-il une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant : 'un principe actif hydrophobe de formule 1, en particulier le Composé a un système solubilisanUstabilisant constitué d'un ou de plusieurs composés hydrophiles non ioniques de type glycolique choisis parmi des potyéthytènegiycots de poids moléculaire moyen allant de 400 à 1000 et de deux agents tensioactifs amphiphiles à savoir le polysorbate 20 et le potoxamère 407, * et éventuettement un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques, supplémentaires constitués d'ingrédients presents dans 1'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique, cette enveloppe de capsule molle contenant un ou plusieurs ingrédients faisant partie du système solubilisant/stabilisant.

De mme, I'invention se rapporte à une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant : * de 10 à 20% en poids d'un principe actif de formule 1, en particulier de Compose a un système solubilisanUstabilisant constitué de 30 à 50% en poids de polyéthylèneglycol 400, de 10 à 25% en poids de polysorbate 20 et de 10 à 25% en poids de potoxamère 407 * et éventuellement un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans 1'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique, cette enveloppe de capsule molle contenant un ou plusieurs composants du système solubilisant/stabilisant.

En outre, l'invention concerne une forme pharmaceutique pour administration orale constituée d'une enveloppe de capsule molle pharmaceutique contenant une composition pharmaceutique pour administration orale à savoir la Composition A comprenant éventuellement un ou plusieurs véhicules ou excipients

pharmaceutiques supplémentaires constitués d'ingrédients présents dans 1'enveloppe de la capsule molle pharmaceutique, cette enveloppe de capsule molle contenant ou plusieurs composants du système solubilisant/stabilisant.

Ces composants peuvent tre sélectionnés parmi le polysorbate 20, le poioxamère 407 et des polyéthyleneglycols de poids moléculaire moyen allant de 400 à 1000, par exemple le PEG 400.

Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent tre préparées en solubilisant le principe actif de formule) dans le solubilisant choisi à savoir le polyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen allant de 400 à 20.000 auquel on a ajouté le stabilisant constitué des deux tensioactifs amphiphiles et éventuellement un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques additionnels tels que ceux dont il est question ci-dessus.

Si nécessaire, on favorisera la solubilisation en chauffant l'ensemble formé par le systeme solubilisant/stabilisant contenant eventuellement un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques supplémentaires et ce, jusqu'à l'obtention d'un mélange liquide. Comme les compositions pharmaceutiques de l'invention contiennent le poloxamère 407 fondant à 56°C, la préparation de ces compositions nécessitera généralement de chauffer les composants à environ 60°C.

Par la suite, et selon les cas, ces compositions pharmaceutiques, sous forme liquide, peuvent tre introduites à cette température directement dans des gélules ou à une température de 40°C dans des enveloppes de capsules molles pharmaceutiques telles que des capsules molles de gélatine, pour constituer une forme pharmaceutique administrable par voie orale.

Cette opération d'introduction ou de remplissage des capsules molles est habituellement dénommée « encapsulation ».

A titre d'exemple, la préparation des compositions semi-solides de l'invention, en particulier de la Composition A, nécessite de chauffer les composants à environ 60°C jusqu'à dissolution des composés de formule 1, notamment du Composé a, de maintenir l'ensemble à cette température pour assurer l'elimination de I'air emprisonné puis de refroidir la composition formée jusqu'à la température d'environ 40°C, température la plus élevée compatible avec le remplissage de capsules molles.

Suite au refroidissement de 60°C jusqu'à 40°C, la composition pharmaceutique, à t'état fondu garde momentanément son état liquide qui peu à peu subit des modifications de viscosité : un début de solidification apparaît et le mélange se transforme peu à peu en un ensemble biphasique.

Les caractéristiques de l'équipement utilisé pour le remplissage des capsules molles nécessite d'autre part qu'une partie du volume de matière à introduire

séjourne un certain temps, jusqu'à 20 heures, dans le dispositif en question où le maintien et le contrôle d'une température donnée représentent des opérations difficiles à gérer.

Aussi, durant cette période d'attente et au cours du processus mme d'encapsulation mené à environ 40°C, observe-t-on également un accroissement de la viscosité du mélange à introduire et, en fin d'opération, des zones de solidification.

Le pompage au sein du dispositif d'encapsulation d'une telle masse de matière de viscosité accrue devient alors difficile et engendre, par conséquent, d'importants problèmes techniques.

Les ingrédients faisant partie de 1'enveloppe de la capsule molle ajoutés à la composition pharmaceutique à y introduire, s'ils peuvent constituer un moyen comme cité précédemment pour diminuer la tendance à un transfert de matière après encapsulation, peuvent contribuer également à réduire la viscosité importante et les changements de rhéologie observés lors de la préparation de la composition et de son encapsulation.

Ces ingrédients seront choisis parmi 1'eau, des polyols et des sucres. Le glycérol, des sorbitanes, le sorbitol ou le mannitol ou encore le produit ANIDRISORBs représentent des ingrédients ou mélanges d'ingrédients susceptibles d'tre ajoutés à la composition pour en réduire la viscosité.

En particulier, 1'eau qui constitue un ingrédient particulièrement préféré, pourrait tre incorporée en grand excès à la composition pharmaceutique lors de sa préparation de façon à obtenir une viscosité suffisamment faible pour faciliter la mise en oeuvre de la phase d'encapsulation. Lors du séchage, après cette opération, l'eau pourrait tre éliminée de la matière jusqu'à la creation d'un équilibre tel que les taux en eau dans 1'enveloppe et dans la composition introduite soient semblables au taux en eau habituellement enregistré lors de la fabrication de cette composition.

Cette opération nécessite des périodes de séchage plus prolongées mais, en contrepartie, apporte une aide précieuse au processus d'encapsulation tout en évitant d'autres changements de stabilité par exemple le transfert d'eau depuis 1'enveloppe jusqu'à son contenu.

D'autre part, on a observé que si on laisse la matière liquide de la composition pharmaceutique obtenue à une température de l'ordre de 60°C se solidifier complètement par refroidissement jusqu'à la température ambiante ou une temperature allant de la température ambiante jusqu'à la temperature de 25°C, sans séjour transitoire à une température intermédiaire par exemple 40°C, puis se réchauffer jusqu'à une température de l'ordre de 40°C, cette matière garde sa

qualité de semi-solide homogène. La viscosité est diminuée grâce à cet accroissement de température de 25°C à 40°C offrant ainsi une meilleure manipulation automatique de la composition pharmaceutique dans le dispositif de remplissage de capsules molles.

Selon l'invention. on prepare, en conséquence, des formes pharmaceutiques pour administration orale contenant une composition pharmaceutique semi-solide selon l'invention en refroidissant cette composition depuis sa température de formation, c'est-à-dire depuis une température de l'ordre de 60°C jusqu'à une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de 25°C, sans séjour transitoire à une température intermédiaire, en réchauffant la composition en question jusqu'à une température maximale de 40°C puis en l'introduisant dans une capsule molle pharmaceutique.

La préparation elle-mme de la composition semi-solide pour encapsulation présente également certaines difficultés.

En particulier, la vive agitation du mélange des ingrédients de cette composition nécessaire pour favoriser la dispersion des composés de formule 1, notamment du Composé a dans le système solubilisant/stabilisant et amener sa dissolution rapide présente l'inconvénient de provoquer une importante introduction concomitante d'air avec pour conséquence la production d'écume à la surface de la matière.

A ce jour, I'élimination de I'air présent dans la composition a été réalisée en maintenant la matière à température élevée de façon à permettre à I'air emprisonné de s'échapper de lui-mme. Cette opération peut tre longue. Comme les tailles de lots de capsules molles à remplir de ce mélange peuvent varier les unes par rapport aux autres, le temps nécessaire à l'élimination de I'air variera également. En conséquence, les lots seront sujets à des profils de variations de température dans le temps.

De façon à minimiser l'introduction d'air lors de la préparation de la composition et éviter de cette manière l'étape d'elimination de cet air, on réalisera, de préférence sous vide, la préparation de la composition en question par dissolution du principe actif dans le système solubilisant/stabilisant.

Par ailleurs, des études ont montré que les compositions semi-solides de l'invention sont sensibles à I'application de forces de cisaillement provoquées par exemple par une agitation de la matière. En fait, l'énergie fournie lors de l'agitation s'est révélée suffisante pour réduire la viscosité de cette matière jusqu'à sa liquéfaction et ainsi faciliter l'encapsulation de celle-ci.

Après arrt de cette agitation, le retour vers t'état semi-solide de la matière peut tre très lent et nécessiter plusieurs jours ou davantage sans pour autant que cet état semi-solide primitif soit complètement recouvré.

Selon l'invention, on provoque une agitation de la composition pharmaceutique et ce, après son refroidissement depuis sa température de formation à environ 60°C jusqu'à la température ambiante ou une température proche de celle-ci par exemple une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de 25°C.

En conséquence, on prépare des formes pharmaceutiques pour administration orale contenant une composition pharmaceutique semi-solide selon l'invention en refroidissant cette composition depuis sa température de formation, c'est-à-dire depuis une température de l'ordre de 60°C jusqu'à une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de 25°C, sans séjour transitoire à une température intermédiaire, en soumettant la composition en question à une agitation après son refroidissement puis en l'introduisant dans une capsule molle pharmaceutique.

Cette opération d'agitation peut nécessiter cependant l'elimination, avant encapsulation, de volumes d'air relativement importants introduits dans cette matière devenue semi-solide à la température considérée. Cette élimination peut tre effectuée par séjour plus ou moins prolongé de la composition à cette température. Pour éviter cet inconvénient, on réalisera, préférentiettement sous vide, la phase d'agitation.

La composition pharmaceutique ainsi obtenue après agitation, selon la méthode décrite ci-dessus, présente une viscosité compatible avec son introduction en capsule molle pharmaceutique, cette opération pouvant tre réalisée directement.

De manière alternative et préférée, on peut entreprendre l'agitation de la composition pharmaceutique durant son refroidissement depuis sa température de formation à environ 60°C jusqu'à la température ambiante ou une température proche de celle-ci par exemple une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de 25°C. Cette opération induit une diminution de la viscosité telle que la composition devient suffisamment liquide pour tre versée directement dans 1'enveloppe de capsules molles pharmaceutiques.

En conséquence, on prépare des formes pharmaceutiques pour administration orale contenant une composition pharmaceutique semi-solide selon l'invention en refroidissant, sous agitation, cette composition depuis sa température de formation c'est-à-dire depuis une température de l'ordre de 60°C jusqu'à une température allant de la température ambiante jusqu'à la température de 25°C, sans séjour transitoire à une température intermédiaire, puis en l'introduisant dans une capsule molle pharmaceutique.

Lors de cette opération d'agitation, de faibles quantités d'air sont toutefois introduites dans la matiere. De manière à éliminer cette incorporation d'air, la phase d'agitation peut tre conduite de préférence sous vide.

Cette alternative impliquant l'agitation de la composition pharmaceutique durant son refroidissement évite le passage transitoire de celle-ci par un état semi-solide, avec pour conséquence une réduction d'introduction d'air durant la phase d'agitation.

De manière à réduire encore davantage la viscosité pour faciliter l'introduction de la composition dans des capsules molles, on peut combiner les différents paramètres d'amelioration évoqués précédemment dans le cadre de cette réduction de viscosité.

Par exemple, on peut envisager t'ajout d'un excès d'eau lors de la formation de la composition à environ 60°C, le maintien de celle-ci sous vive agitation durant son refroidissement jusqu'à la température ambiante ou une température proche pour obtenir une matière capable d'tre versée puis son réchauffement jusqu'à environ 40°C pour obtenir une composition homogène et facile à encapsuler.

Les exemples non limitatifs suivants illustrent la préparation de compositions et de formes pharmaceutiques de l'invention.

EXEMPLE 1 Composition semi-solide On prépare la composition semi-solide (Composition A) de : mg % en poids Composéa 50 18 PEG400 128 46 Po 20 50 18 Poloxamère407 50 18 278 100 en appliquant le procédé suivant : On prépare d'abord le système solubilisant/stabilisant à partir de : mg % en poids PEG 400 128 56 Polysorbate20 50 22 Pofoxamère 4075022 puis, sous agitation mécanique et à la température de 60°C, on ajoute, sous atmosphère d'azote, 180mg de Composé a par gramme de composition finale.

EXEMPLE 2 Capsule molle de composition semi-solide On refroidit la Composition A obtenue à I'Exemple 1 depuis la température de 60°C jusqu'. la temperature ambiante puis on maintient sous vive agitation. On réchauffe alors jusqu' environ 40°C et on introduit alors en capsules molles la composition formée, à raison de 278mg par capsule.

EXEMPLE 3 Composition semi-solide avec véhicules et excipients additionnels On prépare la composition de formulation : mg % en poids Composéa 50 14 PEG400 128 36 Pofysorbate 20 50 14 Poloxamère 407 50 14 Eau 35, 64 10 Glycérol 35, 64 10 ANIDRISORBe 7, 128 2 356, 408 100 en appliquant le procédé suivant : On prépare d'abord le système solubilisant/stabilisant à partir de : mg % en poids PEG 400 128 56 Polysorbate20 50 22 Poloxamère 407 50 22 puis, sous agitation mécanique et fi la température de 60°C, on ajoute, sous atmosphere d'azote, 140mg de Composé a par gramme de système solubiiisanUstabilisant.

Toujours sous agitation mécanique et sous atmosphère d'azote, on additionne alors, à 60°C, les véhicules ou excipients suivants : mg % en poids Eau 35, 64 10 Glycérol 35, 64 10 ANtDRtSORB*7. 1282

EXEMPLE 4 Capsule molle de composition semi-solide avec des véhicules ou excipients additionnels Sous vive agitation mécanique, on refroidit la composition obtenue à I'Exemple 3 depuis la température de 60°C jusqu'à environ 25°C, puis on réchauffe jusqu'à environ 40°C. On introduit ensuite en capsules molles la composition formée à raison de 356,408mg par capsule.

EXEMPLE 5 Composition solide On prépare la composition solide de : mg % en poids Composéa 50 18 PEG6000 128 46 Polysorbate20 50 18 Poloxamere 407 50 18 278 100 en appliquant le procédé suivant : On prépare d'abord le système solubilisanUstabilisant à partir de : mg % en poids PEG6000 128 56 Polysorbate 20 50 22 Potoxamère 4075022 puis, sous agitation mécanique et à la température de 60°C, on ajoute, sous atmosphère d'azote, 180mg de Composé a par gramme de composition finale.

EXEMPLE 6 Gélule de composition solide On introduit directement dans des gélules, la composition telle qu'obtenue à I'Example 5, à raison de 278 mg par gélule.