技术领域

[0001] 本发明涉及泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法 。

背景技术

[0002] 泮托拉唑（Pantoprazole)是继奥美拉唑、 兰索拉唑之后在全球第 3个上市的质子泵抑 制剂。 该药具有较高的选择性和生物利用度， 在临床治疗中以高度的安全性受到医生和患者 的认可。 泮托拉唑于 1994年 10月由德国百克顿 （Byk Gulden) 大药厂在南非首次上市。 泮 托拉唑是一种二烷基吡啶基苯并咪唑化合物， 临床用于十二指肠溃疡、 胃溃疡、 卓艾氏综合 征以及缓解中至重度反流性食管炎， 其优势在于治愈率高、 治愈速度快。 泮托拉唑钠药理作 用机理与特点： 泮托拉唑钠是选择性的质子泵抑 制剂， 服用后可在胃粘膜壁细胞的小管膜中 聚集， 并转换成有活性的代 谢产物 -亚磺酰胺。 该活性物质可抑制刺激胃壁细胞分泌胃酸的 H+ K+-ATP酶， 而发挥抑酸的作用。 泮托拉唑钠即可降低胃酸的基础水平， 又可减少饭后胃 酸的分泌。 夜间及 24hr胃酸分泌， 使 H+减少 90%以上， 24hr保持胃内 pH 4， 泮托拉唑钠 在弱酸环境下比奥美拉唑和兰索拉唑更为稳定 ， 其生物利用度比奥美拉唑提高 7倍。 对胃的 壁细胞的选择性更专一。

[0003] 在现有技术的泮托拉唑钠冻干制剂， 与本发明相关的专利如下：

CN1235018公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及其 制备方法， 所述的针剂为不含结晶水的冻 干粉针剂， pH值在 9〜12.5之间， 组成包括泮托拉唑钠、 冻干粉支持剂、 金属离子络合剂和 pH调节剂， 重量份数为泮托拉唑钠 1份； 冻干粉支持剂 1〜5份； 金属离子络合剂 0.05〜2 份。 上述配方过滤除炭， 除菌， 灌装； 首先预冻至 -55〜- 35°C， 保温 1〜4小时， 开始抽真空， 在 15〜30 小时内， 将温度升至 10〜50°C， 继续保持真空 3〜10小时； 充氮保藏， 即得到冻 干粉针剂。

[0004] CN101011397公幵了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂及� ��制备方法， 所述的泮托拉唑钠冻 干粉针剂， pH值为 9.5-11.5， 其配方包括下述重量份数比的组分： 泮托拉唑钠 1份， 支持剂 0.5-1份， 弱酸强碱盐 0-0.06份， 无机碱适量。 其制备方法包括以下步骤： 1)按下述重量份数 配比取料： 支持剂 0.5-1份， 弱酸强碱盐 0-0.06份， 泮托拉唑钠 1份； 2)将支持剂和弱酸强碱 盐用注射用水溶解， 用无机碱调 pH值至 9.5-11.5， 加入泮托拉唑钠， 溶解后用无机碱调 pH 值至 9.5-11.5; 3)过滤； 4)冻干， 得到泮托拉唑钠冻干粉针剂。 所述粉针适用于消化性溃疡出 血、非 体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态 下溃疡大出血等疾病。 CN1679563 公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂， 按重量份数计， 其组成包括： 泮托拉唑钠 1份， 陚形剂 0-0.125份， 弱酸强碱盐 0.075-0.125份， 依地酸二钠 0.025-0.0375份， 无机碱适量。 但 是， 上述粉针加入辅料过多， 有可能引起未知副作用， 存在较大的安全隐患。 而且泮托拉唑 钠是一种泮托拉唑钠为白色或类白色结晶性粉 末， 为其外消旋体水溶液稳定性呈 pH依赖性， 降解速率随 pH 的减小而加快。 泮托拉唑钠为碱性药物， 在酸性或中性条件下不稳定， API 非常容易发生氧化或降解， 导致有关物质会上升。

发明内容

[0005] 本发明的目的在于提供一种安全性好、 稳定性好的泮托拉唑钠冻干制剂。

[0006] 本发明的另一目的在于提供一种制备过程简单 ， 成品有关物质少的泮托拉唑钠冻干制 剂的制备方法。

[0007] 为了解决背景技术中存在的问题， 实现上述发明目的， 本发明采用了如下技术方案： 泮托拉唑钠冻干制剂， 该冻干制剂由泮托拉唑钠原料溶于注射用水后 ， 用 PH值调节剂调节 PH值为 9.5~11.5后经冻干工艺制备得到。

[0008] 所述的泮托拉唑钠冻干制剂， 包括金属螯合剂， 且泮托拉唑钠和金属螯合剂的重量比 为 1 :0.5〜1.5。

[0009] 所述的金属螯合剂为甘露醇、 柠檬酸钠中的一种或两种混合。

[0010] 所述的 PH调节剂为氨丁三醇、 葡甲胺、 磷酸钠中的一种或多种混合。 [0011] 本发明还公开了泮托拉唑钠冻干制剂的制备方 法包括如下步骤-

( 1 ) 首先将注射用水冷却至 10~15Ό， 再充入氮气， 充分充氮气后加入金属螯合剂， 再加入 ΡΗ调节剂调节 ΡΗ值至 9.5~11.5；

(2 ) 称取原料泮托拉唑钠， 加入到上述注射用水中， 搅拌均匀；

(3 ) 过滤除菌；

(4) 分装在西林瓶中， 置于冷冻干燥设备中冷冻干燥即得。

(0012】 步骤 （3 ) 过滤除菌的滤膜孔径为 0.22um。

[0013] 由于泮托拉唑钠为碱性药物， 在酸性或中性条件下不稳定， API非常容易发生氧化或 降解， 导致有关物质会上升。 本发明在制备过程中首先将注射用水冷却， 然后充分充氮后加 入金属螯合剂， 调节 PH值后再加入原料泮托拉唑钠， 充分保障泮托拉唑钠在制备过程中不 被氧化或降解， 极大地提高了泮托拉唑钠冻干制剂的稳定性， 降低有关物质的含量。

具体实施方式

[0014] 下面通过具体实施例对本发明做进一步的说明 ， 但本发明的保护范围并不为实施例所 限。

[0015] 实施例 1 : 制备 100瓶泮托拉唑钠冻千粉针剂， 采用如下物料。

[0016] 泮托拉唑钠 4000mg (以泮托拉唑计）

甘露醇 4000mg

磷酸钠 pH调节剂， 调到 ρΗΙΟ.5-10.8

注射用水 100ml 氮气 适量

制成 100瓶

制备方法： （1 ) 首先将注射用水冷却至 10°C， 再充入氮气， 充分充氮气后加入金属螯合剂甘 露醇， 再加入 PH调节剂磷酸钠调节 PH值至 10.5; (2 ) 称取原料泮托拉唑钠， 加入到上述注射用水中， 搅拌均匀；

(3 ) 过滤除菌， 过滤除菌的滤膜孔径为 0.22um;

(4) 分装在西林瓶中， 置于冷冻干燥设备中冷冻干燥即得；

注射用泮托拉唑钠冻干工艺参数表

Tg:- 5度左右。

[0017] 本实施例制备得到的泮托拉唑钠冻干制剂， 在制备过程中对注射用水进行了充氮、 调 节 PH值， 有效地防止在制备过程中原料被氧化降解， 提高制剂的稳定性， 降低有关物质的

[0018] 实施例 2: 制备 100瓶泮托拉唑钠冻干制剂， 采用如下物料：

泮托拉唑钠 4000mg (以泮托拉唑计）

甘露醇 4000mg 葡甲胺 pH调节剂， 调到 ρΗΙΟ.5-10.8

注射用水 100ml

氮气 适量

制成 100瓶

制备方法和实施例 1相同。

[0019] 实施例 3: 制备 100瓶泮托拉唑钠冻千制剂， 采用如下物料： 泮托拉唑钠 4000mg (以泮托拉唑计）

甘露醇 2000mg

柠檬酸钠 2000mg

磷酸钠 pH调节剂， 调到 ρΗΙΟ.5-10.8

注射用水 100ml

氮气 适量

制成 100瓶

制备方法和实施例 1相同。

[0020] 实施例 4: 制备 100瓶泮托拉唑钠冻干制剂， 采用如下物料： 泮托拉唑钠 4000mg (以泮托拉唑计）

甘露醇 2000mg

柠檬酸钠 2000mg

葡甲胺 pH调节剂， 调到 ρΗΙΟ.5-10.8

注射用水 100ml

氮气 适量

制成 100瓶

制备方法和实施例 1相同。 [0021] 实施例 5: 制备 100瓶泮托拉唑钠冻千粉针剂， 采用如下物料- 泮托拉唑钠 4000mg (以泮托拉唑计）

磷酸钠 pH调节剂， 调到 ρΗΙΟ.5-10.8 注射用水 100ml

氮气 适量

制成 100瓶 制备方法和实施例 1相同。

[0022]

试验 1 : 高温 （60°C ) 稳定性试验。

[0023] 取实施例 1~4的注射用泮托拉唑钠各 1批样品， 分别置 60°C的电热恒温鼓风干燥箱 放置 10天， 于第 5天和第 10天取样， 按稳定性重点考察项目进行检测。 同时取 RLD进行对 照试验。

[0024]

mm 有纖 16 (%) 含簠 驄

性状 PH c D-t ε 未知

幽 ( %) A B

1%)

NO ND ND ND 032

0天 9 60 2.5 006 006 98.0

魏例 NO NO NO D 0.48

5天 9.58 2,7 0 06 006 97,5

1 m

ND 0.21 NO 0,05

10天 9.55 2,8 0.10 0,05 97.3

0天 9.53 1,7 0.05 0,05 NO ND NO NO o.to 99.3

m

5夭 9.57 1.9 0.07 005 NO NO NO 00Θ 058 99.0

10天 9.49 2,0 ND 0.16 ND 0,14 0.75 98.5

0.10 006

0天 9.67 1 9 NO ND ND NO 0 11 97.6

0 06 0,06

5天 9.64 2,0 0.12 0.10 ND ND ND NO 036 97.2

3

1(]夭 鎩舰 9.64 2.2 0.16 0 12 ND NO NO ND 058 97.0

HD NO NO NO 0 12 98.9

0天 9.6f 2,1 0.06 006

m ND ND NO 0.11 98.6

5天 m& 955 2,0 0.12 0,10

4

I碰 ND 0.13 ND 0 15 0.94 984

10夭 9 58 2.3 0.16 0 15

NO 0.32 ND NO 033 95.4

0夭 9.61 2J 0.03 NO

LD

ND 1.23 ND 1.22 256 94.3

10天 9,58 2.3 0.10 NO 备注： ND表示未检出 高温稳定性试验结果表明： 本发明实施例所得药品在 60Ό高温稳定性考察合格。 [0025] 试验 2: 加速稳定性考察试验。

[0026] 取上述实施例 1~4处方的注射用泮托拉唑钠各 1批样品，分别置恒温恒湿箱 (温度 40'C ±2°C， 相对湿度 75%±5%) 内， 放置 3个月。 于第 1、 2、 3、 3个月取样进行检测。 [0027] 处雄 樣

性棱 OH C E 細 MM mm C%> A B

{%)

ND ND ND ND 0.11 o天 3,60 25 0,06 0,06 98.0

NO NO NO ND 0.28

1 958 26 0.06 0.05 98.2 m

1 NO 0.11 ND ND 040

2月 2,6 0.06 0,06 97,6

ND 0,28 NO ND 0.78

3月 9,64 2 7 o.oe 0.06 97.5

S 53 1 ? 0.05 0.05 NO MO NO ND 0-10 99.3

0天

9,55 1.9 0.06 0.05 ND ND NO ND 035 99,2

1

m

2 9.61 1 8 0.05 0,06 NO 0.14 NO 0.03 0J61 99.4

2月 贜繊 9.52 2,0 0 07 0 5 ND 0.26 ND O OS OS? 99.0

3 i

3,6? 1.9 ND MO NO NO 97.6

0天 006 O.OS

1 9 ND NO NO ND 048 97,5 月 0.0? 0,09

3 9.64 2,1 NO 0,08 ND NO om 97.2

2月 0.09 0.08 龃條 9.68 0J2 0.10 ND 0,20 NO NO OSS 97.9

3月 i 1 >t i¾h ^{2 2}

ND NO NO ND 012 98.9

0天 9,61 2,1 0.06 0.06

ND NO ND 003 045 98,5 月 9,60 2.2 0,08 0.08

mm

4 ND 0.21 NO 0.05 cm 98.4

2月 0J3 2,2 0.12 0,09 龃繊 NO 0,31 ND 0,10 036 98,1

3 M 959 2.3 0.15 0.12 备注： ND表示未检出 从实验结果来看， 本发明实施例所得样品在 3个月加速稳定性考察中合格。