CAI LINGLING (CN)
| WO2007124345A2 | 2007-11-01 |
| JPH10287678A | 1998-10-27 | |||
| CN102532119A | 2012-07-04 |
上海专利商标事务所有限公司 (CN)
| m ^ 1、 一种如式 I所示的苯并噻唑类化合物; I 其中， 1^是11、 d~C6垸基、 C6~C12芳基、 或卤素取代的 d~C7垸基； 或者 R1 和 Y联结形成 2- 3的碳链或者硫代的 「 3的碳链； 1 2是11、 d~C6垸基、 卤 素取代的 〜^垸基、 d~C3垸氧基取代的 d~C6垸基、羟基取代的 d-C6垸基、 氟取代的 d~C6垸基、 -(CH2CH2O)nH、 -(CH2CH2O)nCH3或 C6~C12芳基； X和 Y 独立的是 CH或 N; Z，为 F或 F18， n为 1 -7。 2、 如权利要求 1所述的苯并噻唑类化合物， 其特征在于： R1中， 所述的 卤素为 F。 3、 如权利要求 1所述的苯并噻唑类化合物， 其特征在于： R1中， 所述的 ^- 6垸基为甲基或乙基等。 4、 如权利要求 1所述的苯并噻唑类化合物， 其特征在于： R1中， 所述的 卤素取代的 d~C7垸基，为氟取代的 d-C6垸基，其中的 d-C6垸基为甲基或乙基 等 5、 如权利要求 1所述的苯并噻唑类化合物， 其特征在于： R2中， 所述的 ^- 6垸基为甲基或乙基等。 6、 如权利要求 1所述的苯并噻唑类化合物， 其特征在于： 当 R2是羟基取 代的 ^-^^垸基时， 所述的羟基取代的 d-C6垸基为单羟基取代的 d-C6垸基， 或者两个羟基取代的异丙基。 7、 如权利要求 1~6所述的苯并噻唑类化合物， 其特征在于： 所述的化合 物 I中： R1为 H， Y为 CH， X为 N， R2为 CH3; 或者， R1为 H， Y为 CH， X为 N， R2为 CH2CH2OH; 或者， R1为 H， Y为 CH， X为 N， R2为（CH2CH2O)nH， n为 2或 3 ; 或者， R1为 H， Y为 CH， X为 N R2为 CH2F; 或者， R1为 H， Y为 CH， X为 N R2为 CH2CH2F ; 或者， R1为 H， Y为 CH， X为 N R2为 CH2CH2CH2OH; 或者， R1为 H， Y为 CH， X为 N R2为 CH(CH2OH)2; 或者， R1为 H， Y为 CH， X为 N R2为 CH2CH2OCH3 ; 或者， R1为 H， Y为 CH， X为 N R2为（CH2CH2O)nCH3 或者， R1为 CH3， Y为 CH， X为 N， R2为 CH3 ; 或者， R1为 CH3， Y为 CH， X为 N， R2为 CH2CH2OH; 或者， R1为 CH3， Y为 CH， X为 N， R2为（CH2CH2O)nH， n为 2或 3 ; 或者， R1为 CH3， Y为 CH， X为 N， R2为 CH2F; 或者， R1为 CH3， Y为 CH， X为 N， R2为 CH2CH2F; 或者， R1为 CH3， Y为 CH， X为 N， R2为 CH2 CH2CH2OH; 或者， R1为 CH3， Y为 CH， X为 N， R2为 CH(CH2OH)2; 或者， R1为 CH3， Y为 CH， X为 N， R2为 CH2CH2OCH3 ; 或者， R1为 CH3， Y为 CH， X为 N， R2为（CH2CH2O)nCH3， n为 2或 3 8、 如权利要求 1~7任一项所述的化合物 I的制备方法， 其包含下列步骤: 将化合物 II进行脱去氨基的叔丁氧羰基保护基的反应， 即可； II I 其中， 各基团的定义同权利要求 1~7任一项所述。 9、 制备权利要求 1~7任一项所述的化合物 I的以下任一中间体化合物： VIII 其中， 各基团的定义同权利要求 1~7任一项所述。 10、如权利要求 1~7任一项所述的化合物 I作为正电子断层扫描剂的应用， 化合物 I中， Z，为 F18。 |
本发明具体的涉及一种苯并噻唑类化合物、其 中间体、制备方法和应用。 背景技术
阿尔茨海默氏病 （AD ) 是痴呆最常见的原因， 其特点是逐步偿失认知功 能和逐步増加行为障碍。 这种渐进的， 不可逆转的大脑功能紊乱影响了千百 万人的生命， 并在世界范围内造成一场毁灭性的健康负担。 在过去二十年来， 在破译的发病机制及开发新的治疗方法已取得 重大进展。 AD的病理特征包括 β淀粉样蛋白的神经斑块和超磷酸化 tau蛋白的神经纤维缠结。 最近发展治疗 AD药物的方向是控制淀粉蛋白的产生， 聚集， 和在大脑中的沉积， 以及加速 淀粉样蛋白从大脑中的代谢。
非侵入性检测淀粉样蛋白在大脑中的沉积已经 被用来开发抗淀粉样蛋 白的治疗方案。 直接在 AD患者体内对淀粉样蛋白显像对 AD的早期诊断及治 疗方案的制定和评估有用。 为此， 适用于在体内给人类大脑淀粉样蛋白沉积 显像的化合物， 已经进行了大规模的研发. 在这些化合物中有针对 Αβ的单 克隆抗体， 但这些都不被大脑吸收。 含 Αβ多肽-腐胺-钆的共合物注入 Αβ淀粉 样蛋白过度表达的转基因小鼠身上， 已经在 MRI上观察到鼠脑中淀粉样蛋白。 淀粉样蛋白沉积， 也可以用易于进入大脑的小分子， 以非侵入性方式进行成 影和定量分析。
小分子给淀粉样蛋白成像是迄今最成功的方法 。 最有希望给淀粉样蛋白 成像的一些化合物都是刚果红， 硫黄素， 二苯乙烯和 FDDNP的衍生物。 刚果 红和硫黄素的衍生物已经用在 AD病人脑组织切片和转基因小鼠脑组织切片 的染色上。 目前正在进行人体临床试验做 F18的两个化合物是 Eli Lilly公司的 Florbetapir和 GE公司的 Flutemetamol. 这两个成像剂都沒有碳 - 1 1标记做的 PIB所显示的动力学范围. 该发明所期望解决的问题就是开发动力学范围 超 过 PIB的氟 -18标显影剂.
对 AD症的有效管理方法就是， 诊断， 监测， 治疗和预防这种疾病. 一 个本发明的目的就是要提供具有对淀粉样蛋白 高度选择性， 低背景噪音， 同 时更好的进入大脑， 提高标记效率， 高特异性标记淀粉样的显像剂。 发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现 有技术完全不同的苯并 噻唑类化合物、 其中间体及其制备方法。 本发明的苯并噻唑类化合物为正电 子断层扫描剂， 可用于对老年凝呆症的提前诊断， 及对药物疗效的跟踪。
因此本发明涉及一种如式 I所示的苯并噻唑类化合物，
I
其中， 1^是11、 d~C 6 垸基、 C 6 ~C 12 芳基、 或卤素 （优选 F ) 取代的 d~C 7 垸基； 或者 R 1 和 Y联结形成 2 - 3 的碳链或者硫代的 「 3 的碳链； 1 2 是11、 ^〜^垸 基 （如甲基或乙基） 、 卤素取代的 d~C 6 垸基、 d~C 3 垸氧基取代的 d~C 6 垸 基、 羟基取代的 d-C 6 垸基 （如单羟基取代的 d-C 6 垸基， 或者两个羟基取代 的异丙基）、 氟取代的 垸基、 -(CH 2 CH 2 O) n H、 -(CH 2 CH 2 O) n CH 3 或 C 6 ~C 12 芳基； X和 Y独立的是 CH或 N; Z，为 F或 F 18 ， n为 1-7。
本发明中， 所述的 R 1 较佳的为^-^^垸基 （优选甲基或乙基） 、 氟取代的 d-C 6 垸基 （优选氟甲基或氟乙基） 、 或者 C 6 ~C 12 芳基。
本发明中， 所述的化合物 I中， 更佳的：
R 1 为 H， Y为 CH， X为 N， R 2 为 CH 3 ;
或者， R 1 为 H， Y为 CH ， X为 N， R 2 为 CH 2 CH 2 OH;
或者， R 1 为 H， Y为 CH ， X为 N， R 2 为（CH 2 CH 2 O) n H， n为 1-7 (如 2或 3 ) ； 或者， R 1 为 H， Y为 CH ， X为 N， R 2 为 CH 2 F;
或者， R 1 为 H， Y为 CH ， X为 N， R 2 为 CH 2 CH 2 F ;
或者， R 1 为 H， Y为 CH ， X为 N， R 2 为 CH 2 CH 2 CH 2 OH;
或者， R 1 为 H， Y为 CH ， X为 N， R 2 为 CH(CH 2 OH) 2 ;
或者， R 1 为 H， Y为 CH ， X为 N， R 2 为 CH 2 CH 2 OCH 3 ;
或者， R 1 为 H， Y为 CH， X为 N， R 2 为（CH 2 CH 2 O) n CH 3 ， n为 1-7 (如 2或 3 )； 或者， R 1 为 CH 3 ， Y为 CH， X为 N， R 2 为 CH 3 ;
或者， R 1 为 CH 3 ， Y为 CH， X为 N， R 2 为 CH 2 CH 2 OH;
或者， R 1 为 CH 3 ， Y为 CH， X为 N， R 2 为（CH 2 CH 2 O) n H， n为 1-7 (如 2或 3 )； 或者， R 1 为 CH 3 ， Y为 CH， X为 N， R 2 为 CH 2 F;
或者， R 1 为 CH 3 ， Y为 CH， X为 N， R 2 为 CH 2 CH 2 F;
或者， R 1 为 CH 3 ， Y为 CH， X为 N， R 2 为 CH 2 CH 2 CH 2 OH;
或者， R 1 为 CH 3 ， Y为 CH， X为 N， R 2 为 CH(CH 2 OH) 2 ;
或者， R 1 为 CH 3 ， Y为 CH， X为 N， R 2 为 CH 2 CH 2 OCH 3 ;
或者， R 1 为 CH 3 ， Y为 CH， X为 N， R 2 为（CH 2 CH 2 O) n CH 3 ， n为 1-7 (如 2 或 3 ) 。
本发明还涉及一种制备上述化合物 I的制备方法， 其包含下列步骤： 将化 合物 II进行脱去氨基的叔丁氧羰基保护基的反应， 即可；
II I 其中， 各基团的定义均同前所述。
其中， 所述的脱去氨基的叔丁氧羰基保护基的反应可 为本领域此类反应 的常规方法和条件。 较佳的， 其包含下列步骤： 溶剂中， 在三氟醋酸的作用 下， 将化合物 II进行脱去氨基的叔丁氧羰基保护基的反应， 即可。 其中， 所 述的反应的各条件均可为本领域此类反应的常 规方法和条件。
本发明中， 所述的化合物 I的制备， 较佳的， 可采用下述反应路线进行：
其中， 各基团的定义同前所述。 上述路线中， 各步反应的方法和条件均 可参照现有技术或常规方法进行。
该路线中， 含硫的苯并噻唑的合成这个反应由亚铜盐催化 ， 各种取代基 对反应产率影响不大。 因为含硫的试剂不够， 我们也发展了芳香硫化德和磺 酸脂的取代反应制备硫化麴 7 10系列 （化合 tJVli ) 。 我 Π需要邻氮基硫酚 強碱水解内銑胺 U 14系列制备。 我们感兴齄的 2 芳基苯并噻锉的合成由邻 氨基硫酚和醛在二甲亚砜中合成。 二甲亚 f¾兼作溶剂和氧化剂 是不可或缺 的―' 含氟化合麴的合成由反应底 ¾1和氟化铯在高温和非质子性溶剂中迸行。 无水条件很重要。 本发明的衔生物可以很容易地用 8 标记。 由于氟 8有将近二小 的半 衰期， 同碳 1 1的 20分钟相比， 更适合在医院使用。 氟 18化合物的标记由从 化合麴 24- 26的反应完成。 只是氟 18负离子取代了普通的氟离子。
本发明迸一步涉及制备上述化合德 I的以下任一中间体化合物；
VIII 其中， 各基团的定义均同前所述。 其中 II， III， IV， VI， VII， VIII为新化合 物。 本发明进一步涉及上述化合物 I作为正电子断层扫描剂的应用， 化合物 I 中， Z'为 F 18 。
在不违背本领域常识的基础上， 上述各优选条件， 可任意组合， 即得本 发明各较佳实例。
除特殊说明外， 本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于： 本发明的苯并噻唑类化合物为正电子断层 扫描剂， 可用于对老年凝呆症的提前诊断， 及对药物疗效的跟踪。 附图说明
图 1 为 AD病人脑组织切片的自显影研究结果， 图中左上和左下为 AD 病人脑组织切片在有 Ι μΜ ΡΙΒ时的自显影， 而右上和右下为 AD病人脑组织 切片在没置换剂时的自显影。 具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明， 但并不因此将本发明限制在 所述的实施例范围之中。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 按照常 规方法和条件， 或按照商品说明书选择。
实施例 1 化合麴 2a~2e的制备
2a, R z = CH 3
2b, R 2 = CH 2 CH 2 OH
2c, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 2 -H
2d, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 3 -H
2e, R 2 = CH 2 CH 2 C0 2 CH 3 一般合成步骤： 1.0毫摩尔底物 1， 1.2当量 R 2 -SH， 0.2当量 CuCl， 5.0 亳升 DMF， 反应混合物加热至 120度， 搅拌直至反应完成. 反应混合物在 乙酸乙脂和饱和盐水中分离. 有机溶剂相在硫酸镁中干燥. 抽干溶剂， 粗产品用硅胶柱分离. 化合物 2a， 1H NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 7.62 (d, 3 J HH = 8.9 Hz, 1H, Ar-H) 7.55 (dd， 3 J HH = 9.0 Hz, 4 J HH = 2.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.06 (d, 4 J HH = 2.6 Hz, 1H， NH), 2.53 (s, 3H, SCH 3 ). 化合物 2b， 1H NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 7.60 (d, 3 J HH = 8.9 Hz, 1H, Ar-H) 7.50 (dd， 3 J HH = 9.0 Hz, 4 J HH = 2.6 Hz, 1H， Ar-H), 7.16 (d, 4 J HH = 2.6 Hz, 1H， NH), 3.67 (t， 3 J HH = 7 Hz, 2H, OCH 2 )， 3.20 (t， 3 J HH = 7 Hz, 2H, SCH 2 ). 化合物 2c， 1H NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 7.50 (d, 3 J HH = 8.9 Hz, 1H, Ar-H) 7.46 (dd， 3 J HH = 9.0 Hz, 4 J HH = 2.6 Hz, 1H, Ar-H), 7.10 (d, 4 J HH = 2.6 Hz, 1H， NH), 3.70 (t， 3 J HH = 7 Hz, 2H, OCH 2 )， 3.50 (t， 3 J HH = 7 Hz, 2H, OCH 2 )， 3.40 (t, 3 J HH = 7 Hz, 2H, OCH 2 )， 3.10 (t, 3 J HH = 7 Hz, 2H, SCH 2 ). 化合物 2d， l H NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 7.50 (d， 3 J HH = 8.9 Hz, 1 H, Ar-H)
7.46 (dd， 3 J HH = 9.0 Hz, 4 J HH 2.6 Hz, 1 H, Ar-H), 7. 10 (d, 4 J HH = 2.6 Hz, 1 H
NH), 3.70 (t， 3 J HH = 7 Hz, 2H, OCH 2 ), 3.50 (t， 3 J H H = 7 Hz, 2H, OCH 2 ), 3.40 (t 3 J HH = 7 Hz, 2H, OCH 2 ), 3.45 (t, 3 J HH = 7 Hz, 2H, OCH 2 ), 3.37 (t, 3 J HH = 7 Hz, 2H, OCH 2 )， 3. 10 (t， 3 J HH =， Hz, 2H, SCH 2 ).
实施例 2 化合物 7-10系列的制备
10c, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 2 -THP 10d, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 3 -THP 化合物 7- 10的一般合成步骤： 1 .0毫摩尔底物 2e， 1 .2当量
R 2 -OTs/R 2 -Br， 1 .5当量碱（Phosphazene base Pi-t-Bu) , 5.0亳升乙晴， 反应混 合物加热至 80度， 搅拌直至反应完成， 反应混合物在乙酸乙脂和饱和盐水中 分离。 有机溶剂相在硫酸镁中干燥， 抽干溶剂， 粗产品用硅胶柱分离。 化合物 8b, ! H NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 7.62 (d, 3 J HH = 8.9 Hz, 1 H, Ar-H), 7.56 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1 H, Ar-H), 7.08 (s, 1 H, Ar-H), 3.67 (t, 3 J HH = 7 Hz, 2H, OCH 2 )， 3.32 (t， 3 J HH = 7 Hz, 2H, SCH 2 ). 化合物 8c， l H NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 7.64 (d， 3 J HH = 8.9 Hz, 1 H, Ar-H), 7.54 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1 H, Ar-H), 7. 10 (s, 1 H, Ar-H), 3.67 (t， 3 J HH = 7 Hz, 2H, OCH 2 )， 3.40-3.60 (m, 4H， OCH 2 )， 3.32 (t, 3 J HH = 7 Hz, 2H, SCH 2 ). 化合物 8d， ! H NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 7.66 (d, 3 J HH = 8.9 Hz, 1 H, Ar-H) 7.50 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1 H, Ar-H), 7. 10 (s, 1 H, Ar-H), 3.67 (t， J HH = 7 Hz, 2H, OCH 2 )， 3.40-3.60 (m, 8H， OCH 2 ), 3.32 (t, 3 J HH = 7 Hz, 2H， SCH 2 ). 化合物 9b， 1H NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 7.62 (d, 3 J HH = 8.9 Hz, 1H, Ar-H) 7.56 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.05 (s, 1H, Ar-H), 3.71 (t, 3 J HH = 7 Hz, 2H, OCH 2 )， 3.30 (s, 3H, OCH 3 )， 3.25 (t， 3 J HH = 7 Hz, 2H, SCH 2 ). 化合物 9c， 1H NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 7.62 (d, 3 J HH = 8.9 Hz, 1H, Ar-H) 7.56 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.05 (s, 1H, Ar-H), 3.71 (t, 3 J HH = 7 Hz, 2H, OCH 2 )， 3.54 (m, 4H， OCH 2 CH 2 O)， 3.30 (s, 3H, OCH 3 )， 3.25 (t, 3 J HH = 7 Hz, 2H, SCH 2 ). 化合物 9d， l R NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 7.62 (d, 3 J HH = 8.9 Hz, 1H, Ar-H) 7.55 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.08 (s, 1H, Ar-H), 3.71 (t, 3 J HH = 7 Hz, 2H, OCH 2 )， 3.54 (m， 8H， OCH 2 CH 2 O)， 3.30 (s, 3H, OCH 3 )， 3.25 (t, 3 J HH = 7 Hz, 2H, SCH 2 ). 化合物 10b， 1H NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 7.61 (d, 3 J HH = 8.9 Hz, 1H, Ar-H), 7.54 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.03 (s, 1H, Ar-H), 4.95 (t， 3 J HH = 7 Hz, 1H, OCH), 3.55-3.71 (m, 4H， OCH 2 )， 3.32 (t， 3 J HH = 7 Hz, 2H, SCH 2 )，
1 .55- 1.86 (m, 6H， CH 2 ). 化合物 10c， l R NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 7.61 (d, 3 J HH = 8.9 Hz, 1H, Ar-H), 7.54 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.03 (s, 1H, Ar-H), 4.95 (t， 3 J HH = 7 Hz, 1H, OCH), 3.55-3.71 (m， 8H， OCH 2 )， 3.32 (t， 3 J HH = 7 Hz, 2H, SCH 2 )，
1 .55- 1.86 (m, 6H， CH 2 ). 化合物 10d， 1H NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 7.61 (d, 3 J HH = 8.9 Hz, 1H, Ar-H), 7.54 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.03 (s, 1H, Ar-H), 4.95 (t， 3 J HH = 7 Hz, 1H, OCH), 3.55-3.71 (m, 12H, OCH 2 )， 3.32 (t， 3 J HH = 7 Hz, 2H, SCH 2 )，
1 .55- 1.86 (m, 6H， CH 2 ). 实施例 3 化合物 15-18系列的制备
11a, R 2 = CH 3 15a, R 2 = CH 3
12b, R 2 = (CH 2 CH 2 0)-H 16b, R 2 = (CH 2 CH 2 0)-H
12c, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 2 -H 16c, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 2 -H
12d, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 3 -H 16d, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 3 -H
13b, R 2 = (CH 2 CH 2 0)-CH 3 17b, R 2 = (CH 2 CH 2 0)-CH 3
13c, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 2 -CH 3 17c, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 2 -CH 3
13d, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 3 -CH 3 17d, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 3 -CH 3
14b, R 2 = (CH 2 CH 2 0)-THP 18b, R 2 = (CH 2 CH 2 0)-THP
14c, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 2 -THP 18c, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 2 -THP
14d, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 3 -THP 18d, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 3 -THP
化合物 15-18的一般合成步骤： 1.0毫摩尔底物 1 1-14， 5克 KOH， 5.0亳升 甲醇， 反应混合物加热至回流， 搅拌直至反应完成。 把反应混合物倒入冰水 中， 加乙酸调节 pH至中性， 在反应混合物加入乙酸乙脂和饱和盐水， 进行 分离。 有机溶剂相在硫酸镁中干燥， 抽干溶剂， 粗产品直接使用。
实施例 4 化合物 20系列的制备
19a, X = N, Y = CH, Z = CI 20a, X = N, Y = CH, Z = CI
19b, X = N, Y = CH, Z = F 20b, X = N, Y = CH, Z = F
19c, X = N, Y = CH, Z = H 20c, X = N, Y = CH, Z = H
化合物 20的一般合成步骤： 1.0毫摩尔底物 19， 3当量 Li 3 N， 10当量 CH 3 I，
5.0亳升四氢呋喃， 反应混合物在室温下， 搅拌一晚直至反应完成。 反应混合 物在乙酸乙脂和饱和盐水中分离。 有机溶剂相在硫酸镁中干燥， 抽干溶剂， 粗产品用硅胶柱分离。 化合物 20a, : H NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 9.70 (s, 1H, CHO), 8.80 (d, 3 J = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.60 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 3.41 (s, 3H, NCH 3 ), 1.28 (s, 9H， CH 3 ). 化合物 20b， 1H NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 9.75 (s, IH, CHO), 8.91 (dd, 3 J HH = 9.0 Hz, 3 J HF = 12.0 Hz, IH, Ar-H), 8.43 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, IH, Ar-H), 3.41 (s, 3H, NCH 3 ), 1.28 (s, 9H， CH 3 ). 化合物 20bc， 1H NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 9.70 (s, IH, CHO), 8.80 (d， 3 J HH = 9.0 Hz, IH, Ar-H), 8.60 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, IH, Ar-H), 8.51 (s, IH, Ar-H) 3.41 (s, 3H, NCH 3 ), 1.28 (s, 9H， CH 3 ).
实施例 5 化合物 20系列的制备
20a, X = N, Y = CH, Z = CI
化合物 20b的合成步骤： 1.0毫摩尔底物 20a， 5当量 CsF， 5.0亳升 DMF， 反 应混合物在回流下， 搅拌一晚直至反应完成。 反应混合物在乙酸乙脂和饱和 盐水中分离。 有机溶剂相在硫酸镁中干燥， 抽干溶剂， 粗产品用硅胶柱分离。
15a, R 2 = CH 3 21a, R 1 = CH 3 , X = N, Y = CH, Z = F, R 2 = CH 3
16b, R 2 = (CH 2 CH 2 0)-H
16c, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 2 -H 22b, R 1 = CH 3 , X = N, Y = CH, z = F, R 2 = CH 2 CH 2 OH
16d, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 3 -H 22c, R 1 = CH 3 , X = N, Y = CH, z = F, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 2 -H
17b, R 2 = (CH 2 CH 2 0)-CH 3 22d, R 1 = CH 3 , X = N, Y = CH, z = F, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 3 -H
17c, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 2 -CH 3
17d, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 3 -CH 3 23b, R 1 = CH 3 , X = N, Y = CH, z = F, R 2 = CH 2 CH 2 OCH 3
18b, R 2 = (CH 2 CH 2 0)-THP 23c, R 1 = CH 3 , X = N, Y = CH, z = F, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 2 -CH 3
18c, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 2 -THP 23d, R 1 = CH 3 , X = N, Y = CH, z = F, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 3 -CH 3
18d, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 3 -THP
24a, R 1 = CH 3 , X = N, Y = CH, z = CI, R 2 = CH 3
19a, R 1 = H, X = N, Y = CH, Z = CI 25b, R 1 = CH 3 , X = N, Y = CH, z = CI, R 2 = CH 2 CH 2 OCH 3
19b, R 1 = H, X = N, Y = CH, Z = F 25c, R 1 = CH 3 , X = N, Y = CH, z = CI, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 2 -CH 3
19c, R 1 = H, X = N, Y = CH, Z = H 25d, R 1 = CH 3 , X = N, Y = CH, z = CI, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 3 -CH 3
20a, R 1 = CH 3 , X = N, Y = CH, Z = CI 26b, R 1 = CH 3 , X = N, Y = CH, z = CI, R 2 = CH 2 CH 2 OTHP
20b, R 1 = CH 3 , X = N, Y = CH, Z = F 26c, R 1 = CH 3 , x = N, Y = CH, z = CI, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 2 -THP
20c, R 1 = CH 3 , X = N, Y = CH, Z = H 26d, R 1 = CH 3 , x = N, Y = CH, z = CI, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 3 -THP
化合物 21 -26的一般合成步骤： 1.0毫摩尔底物 15- 18， 1当量 19-20， 5.0 亳升二甲亚砜， 反应混合物在 120度下， 搅拌一晚直至反应完成. 反应混 合物在乙酸乙脂和饱和盐水中分离. 有机溶剂相在硫酸镁中干燥. 抽干溶 剂， 粗产品用硅胶柱分离. 化合物 21 a， 1H NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 8.55 (dd， 3 J HH = 9.0 Hz, 3 J HF = 12.0 Hz, 1H， Ar-H), 8.20 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1H， Ar-H), 8.03 (s, 1H， Ar-H), 7.65 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, IH, Ar-H), 7.47 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, IH, Ar-H), 3.41 (s, 3H, NCH 3 ), 2.51 (s, 3H, SCH 3 )， 1.28 (s, 9H， CH 3 ). 化合物 22b， l R NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 8.57 (dd， 3 J HH = 9.0 Hz, 3 J HF = 12.0 Hz, 1H， Ar-H), 8.24 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1H， Ar-H), 8.03 (s, 1H， Ar-H), 7.65 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, IH, Ar-H), 7.47 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, I H, Ar-H), 3.67 (t， 3 J HH = 7.0 Hz, 2H, OCH 2 )， 3.41 (s, 3H, NCH 3 ), 3.25 (t, 3 J HH = 7.0 Hz, 2H, SCH 2 )， 1 .28 (s， 9H， CH 3 ).
p3 ΐ££Vΐ 06)VVΐ 06//H ¾ LLH ¾aJJ = =--- . ·...
一s^≤ΐ 060∞3800s ¾KHM H δN = ... Hz, 1H， Ar-H), 7.47 (d, 3 J H H = 9.0 Hz, 1H， Ar-H), 3.41 (s, 3H, NCH 3 ), 2.51 (s, 3H, SCH 3 )， 1.28 (s, 9H， CH 3 ). 化合物 25b， l R NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 8.42 (dd， 3 J HH = 9.0 Hz, 1H， Ar-H), 8.31 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.03 (s, 1H, Ar-H), 7.65 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.47 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 3.70 (t, 3 J HH = 7.0 Hz, 2H, OCH 2 )， 3.41 (s, 3H, NCH 3 ), 3.30 (s, 3H, OCH 3 )， 3.25 (t， 3 J HH = 7.0 Hz, 2H, SCH 2 )， 1.28 (s, 9H， CH 3 ). 化合物 25c， l R NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 8.44 (dd， 3 J HH = 9.0 Hz, 1H， Ar-H), 8.26 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.03 (s, 1H, Ar-H), 7.65 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1H， Ar-H), 7.47 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1H， Ar-H), 3.54-3.71 (m, 6H， OCH 2 )， 3.41 (s, 3H, NCH 3 ), 3.30 (s, 3H, OCH 3 )， 3.25 (t, 3 J HH = 7.0 Hz, 2H, SCH 2 )， 1 .28 (s， 9H， CH 3 ). 化合物 25d， l R NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 8.47 (dd， 3 J HH = 9.0 Hz, 1H， Ar-H), 8.28 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.03 (s, 1H, Ar-H), 7.65 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1H， Ar-H), 7.47 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1H， Ar-H), 3.44-3.71 (m, 10H, OCH 2 )， 3.41 (s, 3H, NCH 3 ), 3.35 (s, 3H, OCH 3 )， 3.25 (t, 3 J HH = 7.0 Hz, 2H, SCH 2 )， 1 .28 (s， 9H， CH 3 ). 化合物 26b， l R NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 8.44 (dd， 3 J HH = 9.0 Hz, 1H， Ar-H), 8.38 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.03 (s, 1H, Ar-H), 7.65 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.47 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 4.95 (t, 3 J HH = 7.0 Hz, 1H， OCH), 3.55-3.71 (m, 4H， OCH 2 )， 3.41 (s, 3H, NCH 3 ), 2.95 (t， 3 J HH = 7.0 Hz, 2H. SCH 2 )， 1.55- 1.76 (m, 6H， CH 2 )， 1.28 (s, 9H， CH 3 ). 化合物 26c， l R NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 8.44 (dd， 3 J HH = 9.0 Hz, 1H， Ar-H), 8.38 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.03 (s, 1H, Ar-H), 7.65 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 7.47 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1H, Ar-H), 4.95 (t, 3 J HH = 7.0 Hz, 1H， OCH), 3.55-3.71 (m, 8H， OCH 2 )， 3.41 (s, 3H, NCH 3 ), 2.95 (t， 3 J HH = 7.0 Hz, 2H. SCH 2 )， 1.55- 1.76 (m, 6H， CH 2 )， 1.28 (s, 9H， CH 3 ). 化合物 26d， 1H NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 8.44 (dd， 3 J HH = 9.0 Hz, IH, Ar-H), 8.38 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, IH, Ar-H), 8.03 (s, IH, Ar-H), 7.65 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, IH, Ar-H), 7.47 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, IH, Ar-H), 4.95 (t, 3 J HH = 7.0 Hz, 1H， OCH), 3.55-3.71 (m， 12H, OCH 2 )， 3.41 (s, 3H, NCH 3 ), 2.95 (t， 3 J HH = 7.0 Hz, 2H, SCH 2 ), 1.55- 1 .76 (m, 6H, CH 2 ), 1.28 (s 9H， CH 3 ).
实施例 7 化合物 27、 28和 29系列 （化合物 I) 的制备
27a, R 1 = CH 3 , X = N, Y = CH, Z = F, R 2 = CH 3
28b, R 1 = CH 3 , x = N, Y = CH, z = F, R 2 = CH 2 CH 2 OH
28c, R 1 = CH 3 , x = N, Y = CH, z = F, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 2 -H
28d, R 1 = CH 3 , X = N, Y = CH, z = F, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 3 -H
29b, R 1 = CH 3 , x = N, Y = CH, z = F, R 2 = CH2CH2OCH3
29c, R 1 = CH 3 , x = N, Y = CH, z = F, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 2 -CH :
29d, R 1 = CH 3 , x = N, Y = CH, z = F, R 2 = (CH 2 CH 2 0) 3 -CH:
化合物 27-29的一般合成步骤： 1.0毫摩尔底物 21 -26， 溶于 5毫升三氟乙 酸， 反应混合物在 120度下， 搅拌一晚直至反应完成. 反应混合物在乙酸 乙脂和饱和盐水中分离. 有机溶剂相在硫酸镁中干燥. 抽干溶剂， 粗产 品用硅胶柱分离. 化合物 27a， l R NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 8. 17 (d， 3 J HH - Ar-H), 7.56 (dd， 3 J HH = 9.0 Hz, 3 J HF = 12.0 Hz, 1 H， Ar-H), 8.03 (s， IH, Ar-H), 7.65 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1 H， Ar-H), 7.47 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, I H, Ar-H), 2.80 (s， 3H NCH 3 ), 2.51 (s, 3H, SCH 3 ).
化合物 28b， l R NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 8.17 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, IH, Ar-H), 7.56 (dd， 3 J HH = 9.0 Hz, 3 J HF = 12.0 Hz, IH, Ar-H), 8.03 (s, IH, Ar-H) 7.65 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1 H， Ar-H), 7.47 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, I H, Ar-H), 3.67 (t， j J HH = 7.0 Hz, 2H, OCH 2 ), 3.27 (t， 3 J HH = 7.0 Hz, 2H, SCH 2 ), 2.80 (s， 3H,
NCH 3 ). 化合物 28c， l H NMR (400 MHz; CDC1 3 )， δ 8. 17 (d， 3 J HH = 9.0 Hz, I H, Ar-H), 7.56 (dd， 3 J HH = 9.0 Hz, 3 J HF = 12.0 Hz, I H, Ar-H), 8.03 (s, I H, Ar-H), 7.65 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1 H， Ar-H), 7.47 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, I H, Ar-H), 3.44-3.71 (m， 6H， OCH 2 )， 3.27 (t， 3 J HH = 7.0 Hz, 2H, SCH 2 )， 2.80 (s， 3H, NCH 3 ). 化合物 28d， l H NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 8. 17 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, I H, Ar-H), 7.56 (dd， 3 J HH = 9.0 Hz, 3 J HF = 12.0 Hz, I H, Ar-H), 8.03 (s, I H, Ar-H), 7.65 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, I H, Ar-H), 7.47 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, I H, Ar-H), 3.44-3.71 (m， 10H, OCH 2 ), 3.27 (t， 3 J HH = 7.0 Hz, 2H, SCH 2 )， 2.80 (s, 3H, NCH 3 ). 化合物 29b， l H NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 8. 17 (d， 3 J HH = 9.0 Hz, 1 H，
Ar-H), 7.56 (dd， 3 J HH = 9.0 Hz, 3 J HF = 12.0 Hz, I H, Ar-H), 8.03 (s, I H, Ar-H), 7.65 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, I H, Ar-H), 7.47 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1 H， Ar-H), 3.67 (t， 3 J HH = 7.0 Hz, 2H, OCH 2 ), 3.30 (s， 3H, OCH 3 ), 3.27 (t， 3 J HH = 7.0 Hz, 2H, SCH 2 ), 2.80 (s, 3H, NCH 3 ). 化合物 29c， l H NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 8. 17 (d， 3 J HH = 9.0 Hz, I H, Ar-H), 7.56 (dd， 3 J HH = 9.0 Hz, 3 J HF = 12.0 Hz, I H, Ar-H), 8.03 (s, I H, Ar-H), 7.65 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, I H, Ar-H), 7.47 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, 1 H， Ar-H), 3.44-3.71 (m， 6H， OCH 2 ), 3.30 (s， 3H, OCH 3 )， 3.27 (t, 3 J HH = 7.0 Hz, 2H, SCH 2 ), 2.80 (s, 3H, NCH 3 ). 化合物 29d， l H NMR (400 MHz; CDC1 3 ), δ 8. 17 (d， 3 J HH = 9.0 Hz, I H, Ar-H), 7.56 (dd， 3 J HH = 9.0 Hz, 3 J HF = 12.0 Hz, I H, Ar-H), 8.03 (s, I H, Ar-H), 7.65 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, I H, Ar-H), 7.47 (d, 3 J HH = 9.0 Hz, I H, Ar-H), 3.44-3.71 (m， 10H, OCH 2 ), 3.30 (s, 3H, OCH 3 )， 3.27 (t， 3 J HH = 7.0 Hz, 2H, SCH 2 )， 2.80 (s, 3H, NCH 3 ). 效果实施例
体外结合实验
AD脑组织匀桨在 1:500 PBS中， 在每个试管中使用 800μ 。 [3Η] 6-ΟΗ- ΒΤΑ- ί浓度用乙醇丛 1 mCi/毫升原液稀释到 Ιμ /ΙΟΟ微升。 进一步稀释 至 2,7χ 0·· 2 μ. /Ι00μ1. 每管中使用 00μΙ.。 "冷 "的 6- OH- ΒΤΑ- 1或其他待测化 合物溶于二甲亚¾中,得到 i X l(T 3 M 溶液，用二甲亚砜配制】 χΐθ· 4 至 ix】(r ie M 溶液。 每管中使用 10 L. 组装后 涡旋试管， 并在 37度下反应 2小时。 使用细 胞收集器分离， 用含 10%乙醇的 PBS洗绦滤纸. 将滤纸放入 4毫升塑料瓶， 加 入 2mL闪烁液。 对样品进行计数。 使用 GrapliPad对数据进行分析， 从面得到 结合常数。
在体外试验
测定 淀粉样蛋白和新配体分子的结合常数是发展 PET试剂的第一步。 三种类型的淀粉样蛋白斑已被用来做配体在体 外的结合试验、 即合成 β1-42- 1-40, 转基因小鼠脑， 和人类阿尔茨海默氏病 的脑组织。 由 于放射性试剤最终测试是在人类中迸行，使用 人类 AD脑组织做体外试验是非 常恰当的。
体外结合实验用氚标 6-OH-BTA-1作为标记试剂， 分别使用非放射性 6-ΟΗ-ΒΤΑ- 1和本发明的化合物 I进行竞争试验， 从而测定结合常数 Ki。
本发明的各种化合物 i的结合常数 Ki列于下表。
AD病人脑组织切片的自显影研究结果， 结果见图 1。 图中左上和左下为 AD病人脑组织切片在有 Ι μΜ ΡΙΒ时的自显影， 而右上和右下为 AD病人脑组 织切片在没置换剂时的自显影。 从图 1上可以看出， 放射性标记分子 28b清楚 地显示大脑一皮层中面粉样蛋白沉积的斑点。 显影点在用非标记 PIB化合物 预处理后， 不再显影。 支持放射性试剂对面粉样蛋白沉积的特征显影 性。
结论
本发明描述了新一类放射性标记化合物的合成 ， 放射性标记。 这类放射 性标记化合物在 AD病人脑切片上显示特征吸收。 是一种良好的显影剂， 有 望为老年性凝呆症的早期诊断提供灵敏的分子 探针。
Next Patent: COMPOSITION USED IN MANUFACTURING OF MEDICAMENTS FOR TREATMENT OF CEREBROVASCULAR DISEASES