Verfahren zur ihrer Herstellung, Zwischenprodukte des Verfahrens sowie die Verwen- dung zur Herstellung von Arzneimitteln.

Stand der Technik Die natürlichen Vitamine D2 und D3 sind an sich biologisch inaktiv und werden erst nach Hydroxylierung am C-Atom 25 in der Leber und am C-Atom 1 in der Niere in biologisch aktive Metaboliten [la, 25-Dihydroxyvitamin D3 (Calcitriol) bzw.-D2] um- gewandelt. Die Wirkung der aktiven Metaboliten besteht in der Regulation der Calcium- und Phosphatkonzentration im Serum ; sie wirken einem Absinken der Calciumkonzen- tration im Serum entgegen, indem sie die Calciumabsorption im Darm erhöhen und unter bestimmten Umständen die Calciummobilisation aus dem Knochen fördern.

Abbildung l zeigt die Struktur einiger bekannter Vitamin D-Derivate :

Ergocalciferol : Ra=Rb=H, R'=CH3, Doppelbindung C-22/23 Vitamin D2 Cholecalciferol : R'=Rb=R'=H, Vitamin D3 25-Hydroxycholecalciferol : R'=R'=H, Rb=OH, la-Hydroxycholecalciferol : R'=OH, Rb=, R°=H, la, 25-Dihydroxycholecalciferol : Ra=Rb=OH, RC=H Abbildung I Neben ihrer ausgeprägten Wirkung auf den Calcium-und Phosphatstoffwechsel besitzen die aktiven Metaboliten von Vitamin D2 und Vitamin D3 und seine synthetischen Ab- kömmlinge eine proliferationshemmende und differenzierungsstimulierende Wirkung auf Tumorzellen und normale Zellen, wie zum Beispiel Hautzellen. Weiterhin wurde eine ausgeprägte Wirkung auf Zellen des Immunsystems (Hemmung der Proliferation und Interleukin-2-Synthese von Lymphocyten, Steigerung der Cytotoxizität und Phagocytose in vitro von Monocyten) gefunden, die sich in einer immunmodulatorischen Wirkung äußert. Schließlich wird infolge einer fördernden Wirkung auf knochenbildende Zellen eine vermehrte Knochenbildung bei normalen und osteoporotischen Ratten gefunden [R. Bouillon et al."Short term course of 1,25- (OH) 2D3 stimulates osteoblasts but not osteoclasts". Calc. Tissue Int. 49,168 (1991)] Alle Wirkungen werden durch Bindung an den Vitamin D-Rezeptor vermittelt. Infolge der Bindung wird die Aktivität von spezifischen Genen reguliert.

Bei Anwendung der biologisch aktiven Metaboliten von Vitamin D2 und D3 wird eine toxische Wirkung auf den Calciumstoffwechsel hervorgerufen (Hypercalcämie).

Durch strukturelle Manipulationen der Seitenkette können therapeutisch nutzbare Wirkqualitäten von der unerwünschten hypercalcämischen Aktivität abgetrennt werden.

Eine geeignete Strukturvariante ist die Einführung einer 24-Hydroxy-Gruppe.

In 24-Stellung hydroxylierte 1 a-Cholecalciferole gehen bereits aus der DE 25 26 981 hervor. Sie besitzen eine geringere Toxizität als das entsprechende nicht-hydroxylierte la-Cholecalciferol. Darüberhinaus sind 24-Hydroxy-Derivate in folgenden Patentan- meldungen beschrieben : DE 39 33 034, DE 40 03 854, DE 40 34 730 ( ?), EP 0421 561, EP 0 441 467, WO 87/00834, WO 91/12238.

Schließlich werden in der WO 94/07853 an C-24 hydroxylierte 25-Carbonsäure-Deri- vate von Calcitriol beschrieben, die ein günstigeres Wirkspektrum als Calcitriol aufwei- sen. Entsprechendes gilt auch für neue Vitamin D-Derivate mit anderen Substituenten an C-25 (WO 97/00242). Während die Fähigkeit zur Auslösung einer Hypercalcämie deut- lich abgeschwächt ist, bleiben die proliferationshemmenden und differenzierungsstimu- liernden Wirkungen erhalten. In der Regel führt die Einführung der 24-Hydroxylgruppe jedoch zur metabolischen Destabilisierung der Derivate. Aus diesem Grunde sind diese Verbindungen nur bedingt zur systemischen Applikation geeignet.

Es besteht daher Bedarf an neuen Vitamin D-Derivaten, die ein ähnlich günstiges oder verbessertes Wirkspektrum, wie die im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen (insbesondere WO 94/07853 und WO 97/00242) aufweisen, aber durch eine höhere me- tabolische Stabilität besser zur systemischen Applikation geeignet sind.

Der vorliegenden Patentanmeldung liegt daher die Aufgabe zugrunde, derartige Vitamin D-Derivate zur Verfügung zu stellen. Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt durch die in den Patentansprüchen offenbarten Verbindungen.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher Vitamin D-Derivate der allgemeinen Formel I,

worin Y) und Y2 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -C (O) Rs bedeuten, und Y3 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Gruppe-OC (O) R5 oder eine-OR5-Gruppe bedeutet, wobei R5 für einen aromatischen Rest mit 5 bis 12-C-Atomen steht, oder für einen aliphatischen, geradkettigen oder verzweigten, ge- sättigten oder ungesättigten Cl-Cl2 Alkylrest, der gegebenenfalls unterbrochen ist von 1-2 Sauerstoffatomen, 1-2 Schwefelatomen und/oder 1-2 NH-Gruppen und/oder gegebenenfalls substituiert ist durch 1-2 Hydroxygruppen, 1-2 Aminogruppen, 1-2 SH- Gruppen, 1-2 COOH-Gruppen und/oder 1-2 Phenylgruppen, und die Gruppe Y3 sowohl in der 2a-als auch der epimeren 2ß-Situation vorliegen kann, R, und R2 je ein Wasserstoffatom oder gemeinsam eine exocyclische Methylen- gruppe bedeuten, R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gemein- sam eine Methylengruppe oder gemeinsam mit dem quartären Kohlen-

stoffatom 20 einen 3-7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten car- bocyclischen Ring bedeuten, Q eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen be- deutet, Xl und X2 gemeinsam ein doppelt gebundenes Ketosauerstoffatom oder unabhän- gig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine -OC (O) R5-Gruppe, ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom bedeuten, wobei X, und X2 nicht gleichzeitig je eine Hydroxygruppe oder je eine -OC (O) R5-Gruppe sein dürfen, Z einen carbocylischen oder heterocyclischen gegebenenfalls aromati- schen oder heteroaromatischen Ring mit 5-oder 6-Ringliedern oder ein kondensiertes Ringsystem bestehend aus einem 5-und einem 6-gliedrigen Ring oder zwei 6-gliedrigen Ringen, die substituiert sein können durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatome, eine oder mehrere Hydroxygruppen, eine oder mehrere COOR6-Grup- pen, eine oder mehrere C,-C5-Alkylgruppen, die ihrerseits substituiert sein können durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iod- atome, Cs-C6-Alkoxygruppen und/oder COOR6-Gruppen, bedeutet, wobei R6 für eine C,-C6-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Phenyl- gruppe steht, sowie alle möglichen Epimeren oder Diastereomeren und deren Gemische.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen, Zwischenprodukte des Herstellungsverfahrens sowie die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln.

Besonders vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung sind Gegenstand der Unteran- sprüche.

Die Gruppe-C (O) R5, die ftir Y, und Y2 definiert ist, kann 1 bis 13 Kohlenstoffatome tragen und leitet sich insbesondere von gesättigten Carbonsäuren ab. Die Reste können cyclisch, acyclisch, geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt, carbocyclisch oder heterocyclisch, sein. Bevorzugt leiten sich die Reste von C1-C9-Carbonsäuren ab.

Beispielsweise seien Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Butansäure, Pentansäure, Pivalinsäure genannt. Besonders bevorzugt können die Gruppen Yi und Y2 unabhängig

voneinander je ein Wasserstoffatom oder eine Acetyl-, Propionyl-oder Pivaloyl-Gruppe bedeuten.

Diese Erläuterung findet auch für die Gruppe-OC (O) R5 Anwendung, die für die Reste Y3, Xi und X2 definiert ist.

Die Gruppe Y3 kann ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom oder eine Hydroxygruppe, eine OR5-Gruppe oder eine-OC (O) R5-Gruppe bedeuten.

Die Alkoxygruppe Y3 kann geradkettig oder verzweigt, bevorzugt unsubstituiert und ohne Unterbrechung von Heteroatomen z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, t-. Butoxy bedeuten. Die bevorzugte Kettenlänge ist Cl-C9.

Die Gruppen R3 und R4 können unabhängig voneinander je ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (Methyl-, Ethyl,-n-Propyl-, i-Propyl, n-Butyl-, i-Butyl-, t-Butyl-), gemeinsam eine Methylengruppe oder gemeinsam mit dem quartären Kohlenstoffatom 20 einen 3-7-gliedrigen, gesättigten oder ungesät- tigten carbocyclischen Ring bedeuten.

Für R3 und R4 gelten die folgenden bevorzugten Kombinationen : R3 = H, R4 = Methyl oder R3 = Methyl, R4 = H ; R3 = R4 = Methyl ; R3 und R4 bilden zusammen eine Methy- lengruppe oder gemeinsam mit dem tertiären Kohlenstoffatom 20 einen Cyclopropyl- ring.

Der optionale Rest Rs aus dem für Y3, Xl und X2 definierten Rest-OC (O) R5 ist ein or- ganischer Rest mit 1 bis 12 C-Atomen, der sich von den entsprechend um ein Kohlen- stoffatom längeren Carbonsäuren ableitet. Diese Reste können gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, gesättigt oder ungesättigt, acyclisch, carbocyclisch oder heterocyclisch sein. Beispiele für den Rest Rs sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, i-Propyl-, Butyl-oder Phenylgruppen. Möglich sind aber auch die Reste der natürlich vorkommen- den Aminosäuren.

Der bevorzugte Rest Rs leitet sich von C1- bis Cg-, insbesondere C2-bis C5-Alkancar- bonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder Pivaloylsäure ab. Unter den aromatischen Gruppen sind die Phenylgruppe und substituierte Phenyl- gruppen bevorzugt.

Die Alkylgruppe R6 kann geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein und z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl bedeuten.

Die Benzylgruppe und die Phenylgruppe R6 kann unsubstituiert oder auch durch ein oder mehrere Halogenatom (e), Hydroxygruppe (n), C,-C4-Alkoxygruppe (n), CF3-Gruppe (n) oder Aminogruppe (n) substituiert sein. Bevorzugt wird die unsubstituierte Benzyl-und Phenylgruppe.

Q soll bevorzugt eine Methylen-, Ethylen-oder Propylengruppe bedeuten.

Xl und X2 sollen bevorzugt gemeinsam eine Carbonylgruppe oder Xi eine Hydroxylgruppe oder ein Fluoratom und X2 ein Wasserstoffatom oder Xi ein Wasserstoffatom und Xz eine Hydroxylgruppe oder ein Fluoratom oder XI-OC (O) R6-Gruppe und X2 ein Wasserstoffatom oder X, ein Wasserstoffatom und X2 eine-OC (O) R6-Gruppe bedeuten.

Die beiden Fälle, in denen Xl=X2=OH oder Xl=X2=O-C (O) R6 bedeuten, wurden ausge- schlossen, da sie chemisch nicht sinnvoll sind.

Z soll bevorzugt einen Phenylring bedeuten, der in ortho-, meta-oder para-Stellung mit einer oder mehreren Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Hydroxy, Fluor-, Chlor-, Brom-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-oder Trifluormethylgruppen substituiert ist oder Z soll bevor- zugt ein heterocyclisches System wie z. B. einen Furan-, Thiophen-, Pyrazol, Pyrrol-, Oxazol-, Thiazol-, Imidazolring, der an einer oder mehreren beliebigen Position (en) Methyl-, Ethyl-oder Propylgruppen, die ihrerseits durch Halogen der Hydroxygruppen substituiert sein können, tragen kann und über jedes beliebige C-Atom mit dem Stamm- system verknüpft sein kann, bedeuten oder Z soll bevorzugt ein heterocyclisches kon- densiertes System wie z. B. ein Benzofuran, Benzothiophen, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzothiazol, Indol-System bedeuten, das an jeder beliebigen Position Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppen, die ihrerseits durch Halogen der Hydroxygruppen substituiert sein können, tragen kann und über jedes beliebige C-Atom mit dem Stammsystem verknüpft sein kann.

Wird der Begriff Halogen verwendet, so ist damit Fluor, Chlor, Brom oder Iod im Zusammenhang mit Substitutionsmustern von Resten und bevorzugt Brom oder Iod als Abgangsgruppe im Verfahren gemeint.

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden Verbindungen ganz besonders bevorzugt : <BR> <BR> <BR> (7E)-(lR, 3R, 24aR)-24a-(Oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-secochola-5,7-d ien-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1,3,24a-triol

(7E)- R, 3R, 24aS)-24a-(Oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-secochola-5, 7-dien- 1,3,24a-triol (5Z, 7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(OXazol-4-yl)-24a-homo-9,10-secochola-5 , 7,10 ( 19)-trien- 1,3,24a-triol (5Z, 7E)-(1S,3R,24aS)-24a-(Oxazol-4-yl)-24a-homo-9,10-secochola-5 , 7,10 ( 19)-trien- 1,3,24a-triol (7E)- (lR, 3R, 24aR)-24a- (Thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola- 24a-triol <BR> <BR> <BR> (7E)-(lR, 3R, 24aS)-24a-(Thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-dien-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1,3,24a-triol<BR> <BR> <BR> <BR> (7E)- (lR, 3R)-1, 3-Dihydroxy-24a- (thiazol-2-yl-)-24-a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7- dien-24a-on (5Z, 7E)- ( 1 S, 3R, 24aR)-24a- (Thiazol-2-yl)-24a-homo-9, 10-secochola-5,7,10 (19)-trien- 1,3,24a-triol (5Z, 7E)- ( 1 S, 3R, 24aS)-24a- (Thiazol-2-yl)-24a-homo-9, 10-secochola-5,7,10 (19)-trien- 1,3,24a-triol (5Z,7E)-(1S,3R)-1,3-Dihydroxy-24a-(thiazol-2-yl)-24-a-homo-9 ,10- secochola-5,7,10 ( 19)-trien-24a-on (7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(4-Methylthiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor -9,10-secochola-5,7- <BR> <BR> <BR> dien-1,3,24a-triol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7E)-(lR, 3R, 24aS)-24a-(4-Methylthiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7- dien-1,3,24a-triol (7E)- (1 R, 3R)-1, 3-Dihydroxy-24a- (4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10- secochola-5,7-dien-24a-on (5Z, 7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(4-Methylthiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-se cochola-5, 7,10 (19)- trien-1,3,24a-triol (5Z, 7E)- (15, 3R, 24aS)-24a-(4-Methylthiazol-2-yl)-24a-homo-9, 10-secochola-5, 7,10 (19)- <BR> <BR> <BR> trien-1,3,24a-triol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (5Z, 7E)- ( 1 S, 3R)-1, 3-Dihydroxy-24a- (4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-9, 10-secochola- 5,7,10 (19)-trien-24a-on <BR> <BR> <BR> (7E)- (1 R, 3R, 24aR)-24a- (Thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5, 7-dien-1,3,24a- triol <BR> <BR> <BR> <BR> (7E)- (lR, 3R, 24aS)-24a- (Thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5, 7-dien-1,3,24a- triol (7E)-(1R,3R)-1,3-dihydroxy-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-19-nor- 9,10-secochola-5,7- dien-24a-on (5Z, 7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(Thien-2-yl)-24a-homo-9,10-secochola-5, 7,10 ( 19)-trien- 1,3,24a-triol (5Z, 7E)- (lS, 3R, 24aS)-24a- (Thien-2-yl)-24a-homo-9, 10-secochola- 5,7,10 (19)-trien-1,3,24a-triol (7E)-(lR, 2S, 3R, 24aR)-24a-Thien-2-yl-24a-homo-19-nor- 3,24-tetrol (7E)- (lR, 2S, 3R, 24aS)-24a-Thien-2-yl-24a-

3,24-tetrol (7E)- (lR, 2S, 3R)-24a-Thien-2-yl- 7-dien-24a-on (7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(4-Methylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9 ,10-secochola-5,7- <BR> <BR> <BR> dien-1,3,24a-triol<BR> <BR> <BR> <BR> (7E)- (lR, 3R, 24aS)-24a- (4-Methylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-dien-<BR> <BR> <BR> <BR> 1,3,24a-triol (7E)-(1R,3R)-1,3-Dihydroxy-24a-(4-methylthien-2-yl)-24a-homo -19-nor-9,10- secochola-5,7-dien-24a-on (5Z, 7E)- (15, 3R, 24aR)-24a-(4-Methylthien-2-yl)-24a-homo-9, 10-secochola-5, 7,10 (19)- trien-1,3,24a-triol (5Z, 7E)- (15, 3R, 24aS)-24a-(4-Methylthien-2-yl)-24a-homo-9, 10-secochola-5, 7,10 ( 19)- <BR> <BR> <BR> trien-1,3,24a-triol<BR> <BR> <BR> <BR> (5Z, 7E)-(1 S, 3R)-1, 3-Dihydroxy-24a-(4-methylthien-2-yl)-24a-homo-9, 10-secochola- 5,7,10 (19)-trien-24a-on <BR> <BR> <BR> (7)- (1 R, 2S, 3R, 24aR)-24a- (4-Methylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-<BR> <BR> <BR> <BR> dien-1,2,3,24-tetrol<BR> <BR> <BR> <BR> (7E)- (lR, 2S, 3R, 24aS)-24a- (4-Methylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7- dien-1, 2,3,24-tetrol (7E)-(1R,2S,3R)-24a-(4-Methylthien-2-yl)-1, 2,3-trihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10- secochola-5,7-dien-24a-on <BR> <BR> <BR> (7E)- (1R, 3R, 24aR)-24a- (5-Ethylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-dien-<BR> <BR> <BR> <BR> 1,3,24a-triol (7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(5-Ethylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-dien- <BR> <BR> <BR> 1,3,24a-triol<BR> <BR> <BR> (7)- (1 R, 3R, 24aR)-24a- [5- (2-Hydroxyethyl)-4-methylthiazol-2-yl]-24a-homo-19-nor- 9,10-secochola-5, 7-dien-1, 3,24a-triol <BR> <BR> <BR> (7E)- (lR, 3R, 24aS)-24a- [5- (2-Hydroxyethyl)-4-methylthiazol-2-yl]-24a-homo-19-nor- 24a-triol <BR> <BR> <BR> (7E)- (l R, 3R)-1, 3-Dihydroxy-24a- [5- (2-hydroxyethyl)-4-methylthiazol-2-yl]-24a-homo- 19-nor-9, 10-secochola-5,7-dien-24a-on <BR> <BR> <BR> (7E)-(lR, 3R, 24aR)-24a-(Benzothiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-dien-<BR> <BR> <BR> <BR> 1,3,24a-triol<BR> <BR> <BR> <BR> (7E)- (lR, 3R, 24aS)-24a- (Benzothiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-dien-<BR> <BR> <BR> <BR> 1,3,24a-triol (7E)-(lR, 3R)-24a-(Benzothiazol-2-yl)-1, 3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola- 5,7-dien-24a-on

(7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(Benzofuran-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10 -secochola-5,7-dien- 1,3,24a-triol (7E)- (lR, 3R, 24aS)-24a- (Benzofuran-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10- 24a-triol <BR> <BR> <BR> <BR> (7E)- (lR, 3R)-24a- (Benzofuran-2-yl)-1, 3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola- 5,7-dien-24a-on (7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(Benzothiophen-2-yl)-24a-homo-19-nor-9 ,10-secochola-5,7- <BR> <BR> <BR> dien-1,3,24a-triol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7E)- (l R, 3R, 24aS)-24a- (Benzothiophen-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> dien-1,3,24a-triol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7E)- (lR, 3R)-24a- (Benzothiophen-2-yl)-1, 3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10- secochola-5,7-dien-24a-on (7E)- (1R, 3R, 24aR)-24a- ( 1-Methylbenzimidazol-2-yl)-19-nor-9, 10-secochola-5, 7-dien- <BR> <BR> <BR> 1,3,24a-triol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7E)-(l R, 3R, 24aS)-24a-(1-Methylbenzimidazol-2-yl)-19-nor-9, 10-secochola-5, 7-dien-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1,3,24a-triol (7E)- R, 3R)-1, 3-Dihydroxy-24a-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-24a-homo-19-nor- 9, 10- secochola-5,7-dien-24a-on (7E)-(1R,3R)-1-(1,3-Dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-secochola -5,7-dien-24a-yl)-3- <BR> <BR> <BR> [ (4-methoxyphenyl) methoxy]-lH-pyrazol-4-carbonsäureethylester<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7E)- (1R, 3R)-1- (1, 3-Dihydroxy-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-dien-24a-yl)-3-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> hydroxy-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7E)- (lR, 3R, 24aR)-24a- (4-Methylphenyl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-dien- 1,3,24a-triol (7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(4-Methylphenyl)-24a-homo-19-nor-9, 10- secochola-5, 7-dien-1, 3,24a-triol (7E)-(1R,3R)-1,3-Dihydroxy-24a-(4-methylphenyl)-24a-homo-19- nor-9,10-secochola- 5,7-dien-24a-on <BR> <BR> <BR> <BR> (7E)- (lR, 2R, 3R, 24aR)-24a- (4-Methylphenyl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> dien-1,2,3,24a-tetrol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7E)- (lR, RS, 3R, 24aS)-24a- (4-Methylphenyl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7- dien-1,2,3,24a-tetrol <BR> <BR> <BR> <BR> (7E)-(IR, 3R, 24aR)-24a-(4-Trifluormethylphenyl)-19-nor-9, 10-secochola-5,7-dien-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1,3,24a-triol (7E)- (lR, 3R, 24aS)-24a- (4-Trifluormethylphenyl)-19-nor-9, 10-secochola- 24a-triol (7E)- (1R, 3R)-1, 3-Dihydroxy-24a- (4-trifluormethylphenyl)-24a- homo-19-nor-9,10-secochola-5,7-dien-24a-on <BR> <BR> <BR> <BR> (7E)- (lR, 3R, 24aR)-24a- (4-Methoxyphenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-secochola-5,7-dien- 1,3,24a-triol (7E)- R, 3R, 24aS)-24a-(4-Methoxyphenyl)-24a-homo-19-nor-9, 10- secochola-5, 7-dien-1, 3,24a-triol

(7E)-(1R,3R)-1,3-Dihydroxy-24a-(4-methoxyphenyl)-24a-homo-19 -nor-9,10-secochola- 5,7-dien-24a-on (7E)-(1R,3R,20S,24aR)-24a-(Thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,1 0-secochola-5,7-dien- 1,3,24a-triol (7E)-(1R,3R,20S,24aS)-24a-(Thiazol-2-yl)-24-a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-dien- 1,3,24a-triol (7E)-(1R,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-24a-(thiazol-2-yl)-24-a-homo- 19-nor-9,10-secochola- 5,7-dien-24a-on (5Z, 7E)-(1S,3R,20S,24aR)-24a-(Thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-secoch ola-5, 7,10 (19)- <BR> <BR> <BR> trien-1,3,24a-triol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (5Z, 7E)- ( 1 S, 3R, 20S, 24aS)-24a- (Thiazol-2-yl)-24a-homo-9, 10-secochola-5,7,10 (19)- trien-1,3,24a-triol (5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-24a-(thiazol-2-yl)-24a-hom o-9,10-secochola- 5,7,10 (19)-trien-24a-on (5Z, 7E)- (lS, 3R, 245)-24-(Thiazol-2-yl)-9, 10-secochola-5, 7,10 ( 19)-trien-1, 3, 24-triol (5Z, 7E)- (1S, 3R,24R)-24-(Thiazol-2-yl)-9,10-secochola-5, 7,10 (19)-trien-1,3,24-triol (5Z, 7E)- ( l S, 3R)-1, 3-Dihydroxy-24- (thiazol-2-yl)-9, 10-secochola-5,7,10 (19)-trien-24-on (7E)-(1R,3R,20S,24aR)-24a-(Oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9,10 -secochola-5,7-dien- 1,3,24a-triol (7E)-(1R,3R,20S,24aS)-24a-(Oxazol-4-yl)-24-a-homo-19-nor-9,1 0-secochola-5,7-dien- 1,3,24a-triol (7E)- R, 3R, 205)-1, 3-Dihydroxy-24a-(oxazol-4-yl)-24-a-homo-19-nor- 9,10-secochola-5,7-dien-24a-on (5Z, 7E)-(1S,3R,20S,24aR)-24a-(Oxazol-4-yl)-24a-homo-9,10-secocho la-5, 7,10 ( 19)- trien-1,3,24a-triol (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 20S, 24aS)-24a-(Oxazol-4-yl)-24a-homo-9, 10-secochola-5, 7,10 ( 19)- trien-1,3,24a-triol (5Z, 7E)-(1 S, 3R, 205)-1, 3-Dihydroxy-24a-(oxazol-4-yl)-24a-homo-9, 10-secochola- 5,7,10 (19)-trien-24a-on (5Z, 7E)- (lS, 3R, 24R)-24- (Oxazol-4-yl)-9, 10-secochola-5,7,10 (19)-trien-1,3,24a-triol (5Z, 7E)- (lS, 3R, 24S)-24- (Oxazol-4-yl)-9, 10-secochola-5,7,10 (19)-trien-1, 3,24a-triol <BR> <BR> <BR> (5Z, 7E)- ( 1 S, 3R)-1, 3-Dihydroxy-24- (oxazol-4-yl)-9, 10-secochola-5,7,10 ( 19)-trien-24-on (7E)-(1R,3R,20S,24aR)-24a-(4-Methylthiazol-2-yl)-24a-homo-19 -nor-9,10-secochola- 5, 7-dien-1, 3,24a-triol (7E)-(1R,3R,20S,24aS)-24a-(4-Methylthiazol-2-yl)-24-a-homo-1 9-nor-9,10-secochola- 5, 7-dien-1, 3,24a-triol (7E)- R, 3R, 205)-1, 3-Dihydroxy-24a-(4-methylthiazol-2-yl)-24-a-homo-19-nor-9,10 - secochola-5,7-dien-24a-on

(5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aR)-24a-(4-Methylthiazol-2-yl)-24a-homo -9,10-secochola- 5,7,10 (19)-trien-1,3,24a-triol (5Z,7E)-(1S,3R,20S,24aS)-24a-(4-Methylthiazol-2-yl)-24a-homo -9,10-secochola- 5,7,10 (19)-trien-1,3,24a-triol (5Z, 7E)- (l S, 3R, 20S)-l, 3-Dihydroxy-24a- (4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-9,10- secochola-5,7,10 (19)-trien-24a-on (5Z, 7E)-(1S,3R,24R)-24-(4-Methylthiazol-2-yl)-9,10-secochola-5, 7,10 ( 19)-trien-1, 3, 24a- triol (5Z, 7E)- (15, 3R, 245)-24-(4-Methylthiazol-2-yl)-9, 10-secochola-5, 7,10 (19)-trien-1, 3, 24a- triol (5Z, 7E)-(1S,3R)-1,3-Dihydroxy-24-(4-methylthiazol-2-yl)-9,10-sec ochola-5, 7,10 (19)- trien-24-on <BR> <BR> <BR> <BR> (7E)- (lR, 3R, 20S, 24aR)-24a- (4-Methylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> dien-1,3,24a-triol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7)- (lR, 3R, 20S, 24aS)-24a- (4-Methylthien-2-yl)-24-a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> dien-1,3,24a-triol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7E)-(lR, 3R, 205)-1, 3-Dihydroxy-24a-(4-methylthien-2-yl)-24-a-homo-l 9-nor-9, 10- secochola-5,7-dien-24a-on (5Z, 7E)- (1S, 3R, 20S, 24aR)-24a- (4-Methylthien-2-yl)-24a-homo-9, 10-secochola- 5,7,10 (19)-trien-1,3,24a-triol (5Z, 7E)-(15, 3R, 205, 24aS)-24a-(4-Methylthien-2-yl)-24a-homo-9, 10-secochola- 5,7,10 (19)-trien-1,3,24a-triol (5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-24a-(4-methylthien-2-yl)-2 4a-homo-9,10- secochola-5,7,10 (19)-trien-24a-on <BR> <BR> <BR> (5Z, 7-- (l S, 3R, 24R)-24- (4-Methylthien-2-yl)-9, 10-secochola-5,7,10 (19)-trien-1, 3, 24a- triol (5Z, 7E)-(1S,3R,24S)-24-(4-Methylthien-2-yl)-9,10-secochola-5, 7,10 ( 19)-trien-1, 3, 24a- triol (5Z, 7E)- (1 5, 3R)-1, 3-Dihydroxy-24-(4-methylthien-2-yl)-9, 10-secochola-5, 7,10 ( 19)- trien-24-on (7E)-(1R,3R,20S,24aR)-24a-(Thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10- secochola-5,7-dien- 1,3,24a-triol (7E)-(1R,3R,20S,24aS)-24a-(Thien-2-yl)-24-a-homo-19-nor-9,10 -secochola-5,7-dien- <BR> <BR> <BR> 1,3,24a-triol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7E)- (l R, 3R, 20S)-1, 3-Dihydroxy-24a- (thien-2-yl)-24-a-homo-19-nor-9, 10-secochola- 5,7-dien-24a-on (5Z, 7E)-(1S,3R,20S,24aR)-24a-(Thien-2-yl)-24a-homo-9,10-secochol a-5, 7,10 (19)-trien- 1,3,24a-triol

(5Z, 7E)- (1 S, 3R, 20S, 24aS)-24a-(Thien-2-yl)-24a-homo-9, 10-secochola-5, 7,10 (19)-trien- 1,3,24a-triol (5Z, 7E)- ( 1 S, 3R, 20S)-1, 3-Dihydroxy-24a- (thien-2-yl)-24a-homo-9, 10-secochola- 5,7,10 (19)-trien-24a-on (5Z, 7E)-(1S,3R,24R)-24-(Thien-2-yl)-9,10-secochola-5, 7,10 (19)-trien-1, 3, 24a-triol (5Z, 7E)- ( 1 S, 3R, 24S)-24- (Thien-2-yl)-9, 10-secochola-5,7,10 ( 19)-trien-1, 3, 24a-triol (5Z, 7E)-(1S,3R)-1,3-Dihydroxy-24-(Thien-2-yl)-9,10-secochola-5, 7,10 (19)-trien-24-on <BR> <BR> <BR> <BR> (5Z, 7E)- (l S, 3R, 24S)-24- (4-Methylthiazol-2-yl)-9, I 0-secochola-5,7,10 ( 19)-trien-1, 3, 24- triol <BR> <BR> <BR> <BR> (5Z, 7E)- ( l S, 3R, 24R)-24- (4-Methylthiazol-2-yl)-9, 10-secochola-5,7,10 ( 19)-trien-1, 3, 24- triol (5Z, 7E)-(1S,3R)-1,3-Dihydroxy-24-(4-methylthiazol-2-yl)-9,10-sec ochola-5, 7,10 (19)- trien-24-on (5Z, 7E)-(1S,3R,24S)-24-(Thien-2-yl)-9,10-secochola-5, 7,10 ( 19)-trien-1, 3, 24-triol (5Z,7E)-(1S,3R,24R)-24-(Thien-2-yl)-9,10-secochola-5,7,10(19 )-trien-1,3,24-triol (5Z, 7E)-(1S,3R)-1,3-Dihydroxy-24-(thien-2-yl)-9,10-secochola-5, 7,10 ( 19)-trien-24-on <BR> <BR> <BR> <BR> (5Z, 7E)- ( 1 S, 3R, 24S)-24- (4-Methylthien-2-yl)-9, 10-secochola-5,7,10 ( 19)-trien-1, 3, 24- triol <BR> <BR> <BR> <BR> (5Z, 7E)- (l S, 3R, 24R)-24- (4-Methylthien-2-yl)-9, 10-secochola-5,7,10 (19)-trien-1, 3, 24- triol (5Z, 7E)-(1S,3R)-1,3-Dihydroxy-24-(4-methylthien-2-yl)-9,10-secoc hola-5, 7,10 ( 19)- <BR> <BR> <BR> <BR> trien-24-on<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7)- (1 R, 3R, 24aR)-24a-Fluor-24a- (thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> dien-1,3-diol<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7E)-(lR, 3R, 24aS)-24a-Fluor-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> dien-1,3-diol (5Z,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-Fluor-24-a-(thiazol-2-yl)-24a-homo- 9,10-secochola- 5,7,10 (19)-trien-1,3-diol (5Z,7E)-(1S,3R,24aS)-24a-Fluor-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-9 ,10-secochola- (19)-trien-1,3-diol (7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(Acetyloxy)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-hom o-19-nor-9,10- 24a-triol (7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(Acetyloxy)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-hom o-19-nor-9,10- secochola-5, 7-dien-1, 3,24a-triol (7E)-(lR, 3R, 24aR)-24a-(2, 2-Dimethylpropanoyloxy)-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19- 24a-triol <BR> <BR> <BR> <BR> (7E- (1 R, 3R, 24aS)-24a- (2, 2-Dimethylpropanoyloxy)-24a- (thiazol-2-yl)-24a-homo-19- 24a-triol

(7E)- (l R, 3R)-2-Brom-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-secochola -5, 7-dien- 1,3,24a-triol Die erfindungsgemäßen Substanzen besitzen eine deutlich höhere metabolische Stabilität als die strukturell verwandten Verbindungen des Standes der Technik und eignen sich daher in besonderer Weise für systemische Applikationen.

Gegenüber den strukturell verwandten Verbindungen des Standes der Technik zeichnen sich einige der erfindungsgemäßen Substanzen ferner dadurch aus, daß sie eine starke Wirkung auf die Zelldifferenzierung zeigen, wobei die Wirkung auf den Calciumhaus- halt nicht zunimmt.

Andere der erfindungsgemäßen Substanzen dagegen weisen ein antagonistisches oder partialagonistisches Wirkprofil auf, das neue Anwendungen ermöglicht.

Bestimmung der biologischen Aktivität Die Vitamin D-Aktivität der erfindungsgemäßen Substanzen wird mittels des Calcitriol- Rezeptortests bestimmt. Er wird unter Verwendung eines Proteinextraktes aus dem Darm von jungen Schweinen durchgeführt. Rezeptorhaltiger Proteinextrakt wird mit 3H- Calcitriol (5 x 10-1° mol/1) in einem Reaktionsvolumen von 0,27 ml in Abwesenheit und in Anwesenheit der Prüfsubstanzen für zwei Stunden bei 4°C in einem Teströhrchen inkubiert. Zur Trennung von freiem und rezeptorgebundenem Calcitriol wird eine Char- coal-Dextran-Absorption durchgeführt. Dazu werden 250 p1 einer Charcoal-Dextran- Suspension jedem Teströhrchen zugeführt und bei 4°C für 20 Minuten inkubiert. An- schließend werden die Proben bei 10 000 g 5 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Der Über- stand wird dekantiert und nach einstündiger Äquilibrierung in Picofluor 15 TM in einem -Zähler gemessen.

Die mit verschiedenen Konzentrationen der Prüfsubstanz sowie der Referenzsubstanz (unmarkiertes Calcitriol) bei konstanter Konzentration der Bezugssubstanz (3H- Calcitriol) erhaltenen Kompetitionskurven werden in Beziehung zueinander gesetzt und ein Kompetitionsfaktor (KF) ermittelt.

Er ist definiert als Quotient aus den Konzentrationen der jeweiligen Prüfsubstanz und der Referenzsubstanz, die für 50% ige Kompetition erforderlich sind : KF KF= Konzentration Prüfsubstanz bei 50% Kompetition Konzentration Referenzsubstanz bei 50% Kompetition Zur Bestimmung der akuten hypercalcämischen Wirkung verschiedener Calcitriolderi- vate wird nachfolgend beschriebener Test durchgeführt :

Die Wirkung von Kontrolle (Lösungsgrundlage), Referenzsubstanz (1,25-Dihydroxy- vitamin D3 = Calcitriol) und Testsubstanz wird jeweils nach einmaliger subcutaner Applikation in Gruppen von 10 gesunden männlichen Ratten (140-170 g) getestet. Die Ratten werden während der Versuchszeit in speziellen Käfigen zur Bestimmung der Exkretion von Wasser und Mineralstoffen gehalten. Der Harn wird in 2 Fraktionen (0-16 h und 16-22 h) gesammelt. Eine orale Calciumgabe (0,1 mM Calcium in 6,5% Alpha- Hydroxypropylcellulose, 5 ml/Tier) ersetzt zum Zeitpunkt 16 h die durch Futterentzug fehlende CalciumauEnahme. Zu Versuchsende werden die Tiere durch Dekapitieren ge- tötet und für die Bestimmung der Serum-Calciumwerte entblutet. Für die primäre Screen-Untersuchung in vivo wird eine einzelne Standarddosis (200 ug/kg) getestet. Für ausgewählte Substanzen wird das Ergebnis durch Erstellung einer Dosis-Wirkungs-Be- ziehung abgesichert.

Eine hypercalcämische Wirkung zeigt sich in im Vergleich zur Kontrolle erhöhten Serum-Calciumspiegel-Werten.

Die Signifikanz auftretender Unterschiede zwischen Substanzgruppen und Kontrollen sowie zwischen Testsubstanz und Referenzsubstanz werden mit geeigneten statistischen Verfahren abgesichert. Das Ergebnis wird als Dosisrelation DR (DR = Faktor Testsub- stanzdosis/Referenzsubstanzdosis für vergleichbare Wirkungen) angegeben.

Die differenzierungsstimulierende Wirkung von Calcitriolanaloga wird ebenfalls quan- titativ erfaßt.

Es ist literaturbekannt [D. J. Mangelsdorf et al., J. Cell. Biol. 98,391 (1984)], daß die Behandlung humaner Leukämiezellen (Promyelocytenzellinie HL 60) in vitro mit Calcitriol die Differenzierung der Zellen zu Makrophagen induziert.

HL 60-Zellen werden in Gewebekulturmedium (RPMI 10% fetales Kälberserum) bei 37°C in einer Atmosphäre 5% C02 in Luft kultiviert.

Zur Substanztestung werden die Zellen abzentrifugiert und 2,0 x 105 Zellen/ml in phenolrotfreiem Gewebekulturmedium aufgenommen. Die Testsubstanzen werden in Ethanol gelöst und mit Gewebekulturmedium ohne Phenolrot auf die gewünschte Kon- zentration verdünnt. Die Verdünnungsstufen werden mit der Zellsuspension in einem Verhältnis von 1 : 10 gemischt und je 100 u. l dieser mit Substanz versetzten Zellsuspen- sion in eine Vertiefung einer 96-Loch-Platte pipettiert. Zur Kontrolle wird eine Zellsus- pension analog mit dem Lösungsmittel versetzt.

Nach Inkubation über 96 Stunden bei 37°C in 5% C02 in Luft wird in jede Vertiefung der 96-Loch-Platte zu der Zellsuspension 100 ul einer NBT-TPA-Lösung (Nitroblau- tetrazolium (NBT), Endkonzentration im Ansatz I mg/ml, Tetradecanoylphorbolmyristat-13-acetat (TPA), Endkonzentration im Ansatz 2 x 10-7 mol/1 pipettiert.

Durch Inkubation über 2 Stunden bei 37°C und 5% CO2 in Luft wird infolge der intra- zellulären Sauerstoffradikalfreisetzung, stimuliert durch TPA, in den zu Makrophagen differenzierten Zellen NBT zu unlöslichem Formazan reduziert.

Zur Beendigung der Reaktion werden die Vertiefungen der 96-Loch-Platte abgesaugt und die Zellen durch Zugabe von Methanol am Plattenboden fixiert und nach Fixation getrocknet. Zur Lösung der gebildeten intrazellulären Formazankristalle werden in jede Vertiefung 100 u Kaliumhydroxid (2 mol/1) und 100 u l Dimethylsulfbxid pipettiert und 1 Minute ultrabeschallt. Die Konzentration von Formazan wird spektralphotometrisch bei 650 nm gemessen.

Als Maß für die Differenzierungsinduktion der HL 60-Zellen zu Makrophagen gilt die Konzentration an gebildetem Formazan. Das Ergebnis wird als Dosisrelation (DR = Faktor Testsubstanzdosis/Referenzsubstanzdosis für vergleichbare halbmaximale Wirkungen) angegeben.

Die Ergebnisse des Calcitriol-Rezeptortests sowie der Bestimmung der Dosisrelation der Differenzierungsinduktion von HL 60-Zellen und der Dosisrelation für Hypercalcämie sind nachfolgend zusammengefaßt : Beispiele für Testsubstanzen : <BR> <BR> <BR> (7E)- (lR, 3R, 24aR)-24a- (Oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-secochola-5,7-dien-<BR > <BR> <BR> <BR> 1,3,24a-triol 16a<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (5Z, 7E)- (IS, 3R, 24aR)-24a- (Oxazol-4-yl)-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19)-trien-<BR> <BR> <BR> <BR> 1,3,24a-triol 20a<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7E)- (lR, 3R, 24aS)-24a- (Thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-dien-1,3,24a- triol 55b (7E)- (1 R, 3R)-1, 3-Dihydroxy-24a- (thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7- dien-24a-on 57 (5Z, 7E- (1 S, 3R, 24R)-24- (Thiazol-2-yl)-9,10-secochola-5,7,10 (19)-trien-1,3,24a-triol 217a KF DR (HL 60) DR (Ca) 16a 5 5 >30 20a 3 2 >50 55b 5 8 >100 57 12 2 >350 217a 7 100 >300 Calcitriol 1 1 1

Die aufgeführten Verbindungen zeigen neben einer beträchtlichen Affinität zum Vitamin D-Rezeptor deutliche zelldifferenzierende Aktivität.

Die Induktion einer Hypercalcämie erfolgt dagegen durchweg erst bei sehr viel höheren Dosen als bei Calcitriol.

Durch die verminderte Eigenschaft, eine Hypercalcämie auszulösen sowie die hohe me- tabolische Stabilität, eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen in besonderer Weise zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Erkrankungen, die durch eine Hyperproliferation und fehlende Zelldifferenzierung gekennzeichnet sind.

Dazu zählen zum Beispiel hyperproliferative Erkrankungen der Haut (Psoriasis, Pituria- sis subia pilasis, Akne, Ichthyosis) und Pruritus sowie Tumorerkrankungen und Präkan- zerosen (zum Beispiel Darmtumoren, Mammakarzinom, Lungentumoren, Prostatakarzi- nom, Leukämien, T-Zell-Lymphome, Melanome, Betazell Karzinom, Squamous Carcinoma, aktinische Keratosen, Cervixdysplasien, metastasierende Tumore jeglicher Art).

Auch zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch eine Störung des Gleichgewichts des Immunsystems gekennzeichnet sind, eignen sich die erfindungsge- mäßen Substanzen. Hierzu zählen Ekzeme und Erkrankungen des atopischen Formen- kreises und entzündliche Erkrankungen (rheumatoide Arthritis, Atemwegserkrankungen z. B. Asthma) sowie Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel Multiple Sklerose, Diabetes mellitus Typ I, Myasthenia gravis, Lupus erythematodes, Sklerodermie, bullöse Hauterkrankungen (Pemphigus, Pemphigoid), weiterhin Abstoßungsreaktionen bei

autologen, allogenen oder xenogenen Transplantaten sowie AIDS. Bei all diesen Er- krankungen können die neuen Verbindung der allgemeinen Formel I auch vorteilhaft mit anderen immunsuppressiv wirksamen Stoffen wie Cyclosporin A, FK 506, Rapamycin und Anti-CD 4-Antikörpem kombiniert werden.

Ebenso sind die Substanzen geeignet zur Therapie von sekundärem Hyperparathyreo- idismus und renaler Osteodystrophie infolge der Eigenschaft von Calcitriolen, die Parat- hormonsynthese zu senken.

Aufgrund der Präsenz des Vitamin D-Rezeptor in den insulinproduzierenden Zellen der Bauchspeicheldrüse eignen sich die Substanzen durch Erhöhung der Insulinsekretion zur Therapie des Diabetes mellitus Typ II.

Weiterhin wurde überraschenderweise gefunden, daß durch topische Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Haut von Mäusen, Ratten und Meerschwein- chen eine vermehrte Hautrötung und Zunahme der Epidermisdicke induziert werden kann. Die Zunahme der Hautrötung wird anhand der Erhöhung des mit einem Farbmeß- gerät quantifizierbaren Rotwertes der Hautoberfläche ermittelt. Der Rotwert ist nach dreimaliger Substanzapplikation (Dosis 0,003%) im Abstand von 24 Stunden typischer- weise um das 1,5-fache erhöht. Die Zunahme der Epidermisdicke wird im histologischen Präparat quantifiziert. Sie ist typischerweise um das 2,5-fache erhöht. Die Anzahl der proliferierenden Epidermiszellen (Zellen in der S-Phase des Zellcyclus) wird durchfluß- cytometrisch ermittelt und ist typischerweise um den Faktor 6 erhöht.

Diese Eigenschaften der erfindungsgemäßen Derivate in der Vitamin D-Reihe läßt sie zum therapeutischen Einsatz bei atrophischer Haut, wie sie bei natürlicher Hautalterung infolge erhöhter Lichtexposition oder medikamentös induzierter Hautatrophie durch Be- handlung mit Glucocorticoiden auftritt, geeignet erscheinen.

Darüber hinaus kann die Wundheilung durch topische Applikation mit den neuen Ver- bindungen beschleunigt werden.

In Zellpopulationen des Haarfollikels, die entscheidend zum Haarwachstum bzw. der Haarzyklusregulation beitragen, konnten Vitamin D3-Rezeptorproteine nachgewiesen werden [W. E. Stumpf et al. Cell Tissue Res. 238,489 (1984) ; P. Milde et al., J. Invest.

Dermatol. 97,230 (1991)]. Außerdem zeigen in vitro-Befunde an isolierten Haarfolli- kelkeratinozyten einen proliferationsinhibierenden und differenzierungsstimmulierenden Einfluß von 1,25- (OH) 2D3.

Aus klinischen Beobachtungen ist bekannt, daß die Vitamin D3-resistente Rachitis häu- fig mit einer Alopezie einhergeht, die sich im frühen Kindesalter ausprägt. Experimen- telle Befunde zeigen, daß die Vitamin D3-Bindungsstelle des VDR bei dieser Erkran- kung mutiert, d. h. defekt ist [K. Kristjansson et al., J. Clin. Invest. 92,12 (1993)]. Kera- tinozyten, die aus den Haarfollikeln dieser Patienten isoliert wurden, reagieren in vitro nicht auf die Zugabe von 1,25- (OH) 2D3 [S. Arase et al., J. Dermatol. Science 2,353 1991)].

Aus diesen Befunden läßt sich eine entscheidende Rolle von 1,25- (OH) 2D3 auf die Re- gulation des Haarwuchstums ableiten.

Daher eignen sich diese Analoga besonders zur Herstellung von Arzneimitteln zur Be- handlung von Erkrankungen, die mit einem gestörten Haarwachstum einhergehen (androgenetische Alopezie, Alopezia areata/totalis, chemotherapie-induzierte Alopezie), oder zur Unterstützung des physiologischen Haarwachstums ohne die Nebenwirkungen des Calcitriols (insbesondere Hypercalcämie) hervorzurufen.

Die senile und postmenopausale Osteoporose ist gekennzeichnet durch einen erhöhten Knochenumsatz mit einer insgesamt negativen Bilanz. Aufgrund des Knochenschwun- des insbesondere von trabekulärem Knochen kommt es in verstärktem Maße zu Knochenbrüchen. Durch die fördernde Wirkung von Calcitriol sowohl auf die Anzahl als auch die Syntheseleistung von knochenneubildenden Zellen (Osteoblasten) eignen sich die erfindungsgemäßen Substanzen zur Therapie und Prophylaxe der senilen und post- menopausalen Osteoporose (EP 0 634 173 A1), der steroidinduzierten Osteoporose sowie zur beschleunigten Einheilung von Gelenkplastiken ohne die Nebenwirkungen des Calcitriols (insbesondere Hypercalcämie) hervorzurufen. Für die Therapie der verschiedenen Formen der Osteoporose können sie vorteilhaft mit Estradiol oder anderen Abkömmlingen des Östrogens kombiniert werden.

Schließlich konnte gezeigt werden, daß Calcitriol die Synthese eines Wuchsstoffes für Nervenzellen (nerve growth factor) steigert [M. S. Saporito et al. Brain Res. 633,189 (1994)]. Daher eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung von degenerativen Erkrankungen des peripheren und zentralen Nervensystems, wie der Alzheimerschen Erkrankung und der amyotrophen Lateralsklerose.

Es wurde außerdem gefunden, daß bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I in HL 60-Zellen überraschenderweise die Wirkung von Calcitriol antagonisieren.

Solche Verbindungen können bei der Therapie von Hypercalcämien eingesetzt werden, wie zum Beispiel bei Hypervitaminose D oder Intoxikation mit Calcitriol und calcitriol-

artig wirksamen Substanzen, oder bei erhöhter extrarenaler Calcitriolsynthese bei gra- nulomatösen Erkrankungen (Sarkoidose, Tuberkulose). Auch paraneoplastische Hyper- calcämien (zum Beispiel bei osteolytischen Metastasen und Tumoren mit erhöhter Syn- these von Parathormon-related peptide) sowie bei Hypercalcämie bei Hyperparathyreo- idismus.

Weiterhin sind Calcitriolantagonisten zur Fertilitätskontrolle einzusetzen. Im Reproduk- tionstrakt weiblicher und männlicher Tiere wird der Vitamin D-Rezeptor exprimiert. Es ist bekannt, daß die weibliche und männliche Fertilität Vitamin D-defizienter Tiere her- abgesetzt ist. Durch kurzfristige Substitution von Calcitriol kann die Reproduktionslei- stung erhöht werden. Daher sind Calcitriolantagonisten in der Lage, die weibliche und männliche Fertilität zu beeinflussen.

Da Calcitriol unter bestimmten Bedingungen eine immunsuppressive Wirkung zeigt, sind Calcitriolrezeptorantagonisten auch als Immunstimulantien, z. B. bei Infektabwehr- schwäche, AIDS einzusetzen.

Von Calcitriol ist bekannt, daß es das Haarwachstum modulieren kann. Calcitriolantago- nisten können daher bei unerwünschtem Haarwachstum, z. B. beim Hirsutismus, thera- peutische Verwendung finden.

Eine fordernde Rolle von Vitamin D auf die Bildung von arteriosklerotischen Plaques ist seit langem bekannt. In solchen Gefäßläsionen wird ein Calcitriol-reguliertes Protein, das Osteopontin, vermehrt gefunden, dem eine Rolle bei der Gefäßverkalkung zuge- schrieben wird [R. Eisenstein et al. Arch. Path. 77,27 (1964), L. A. Fitzpatrick et al. J.

Clin. Invest. 94,1597 (1994)]. Deshalb eignen sich Calcitriolantagonisten zur Therapie und Prophylaxe aller Erscheinungsformen der Arteriosklerose.

Schließlich eignen sich Calcitriolantagonisten infolge der Eigenschaft von Calcitriol, unspezifische Immunreaktionen von monocytären Zellen zu steigern, zur Therapie von entzündlichen Erkrankungen insbesondere chronischer Natur, wie rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, und granulomatösen Erkrankungen wie Sarkoidose und anderen Fremdkörperreaktionen.

Für alle aufgezählten therapeutischen Anwendungen gilt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Lage sind, in den genannten Krankheitsbildern eine therapeutische Wirkung zu erreichen, ohne die Nebenwirkungen des Calcitriols (insbesondere Hyper- calcämie) hervorzurufen.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich somit auch auf pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägem enthalten.

Die Verbindungen können als Lösungen in pharmazeutisch verträglichen Solventien oder als Emulsionen, Suspensionen, oder Dispersionen in geeigneten pharmazeutischen Solventien oder Trägem oder als Pillen, Tabletten oder Kapseln, die in an sich bekannter Weise feste Trägerstoffe enthalten, formuliert werden.

Für eine topische Anwendung werden die Verbindungen vorteilhafterweise als Cremes oder Salben oder in einer ähnlichen, zur topischen Anwendung geeigneten Arzneimittel- form formuliert. Jede derartige Formulierung kann auch andere pharmazeutisch verträgliche und nichttoxische Hilfsstoffe enthalten, wie z. B. Stabilisatoren, Antioxidan- tien, Bindemittel, Farbstoffe, Emulgatoren oder Geschmackskorrigentien.

Die Verbindungen werden vorteilhafterweise durch Injektion, intravenöse Infusion in geeigneter steriler Lösungen, als Aerosol über Bronchien und Lunge oder als orale Dosierung über den Emährungstrakt oder topisch in der Form von Cremes, Salben, Lotions oder geeigneter transdermaler Pflaster appliziert, wie in der EP-A 0 387 077 beschrieben ist.

Die tägliche Dosis liegt bei 0,1 pg/Patient/Tag-1000 llg/Patient/Tag, vorzugsweise bei 1,0 pg/Patient/Tag-500 ug/Patient/Tag.

Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Die Herstellung der Vitamin D-Derivate der allgemeinen Formel l erfolgt erfindungs- gemäß aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II,

worin Y', und Y'2 Hydroxyschutzgruppen bedeuten und Y'3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine geschützte Hydroxygruppe ist.

X', X'2 und Z'unterscheiden sich von XI, X2 und Z dadurch, daß eventuell vorliegende Hydroxy-oder Ketogruppen in geschützter Form vorliegen können.

Bei den Schutzgruppen handelt es sich vorzugsweise um alkyl-, aryl-oder gemischt alkylarylsubstituierte Silylgruppen, z. B. die Trimethylsilyl- (TMS), Triethylsilyl- (TES), tert.-Butyldimethylsilyl- (TBDMS), tert.-Butyldiphenylsilyl- (TBDPS) oder Triiso- propylsilylgruppen (TIPS) oder eine andere gängige Hydroxyschutzgruppe (Trimethyl- silylethoxymethyl-, Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Tetra- hydrofuranyl-Tetrahydropyranyl-Gruppen) sowie Acetyl-, Propionyl-oder Pivaloyl- gruppen, für die Ketogruppen handelt es sich vorzugsweise um Ketale (1,3-Dioxolane, 1,3-Dioxane, Dialkoxyketale), (siehe T. W. Greene, P. G. M. Wuts"Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1991).

Durch gleichzeitige oder sukzessive Abspaltung der Hydroxy-sowie Ketoschutzgruppen und gegebenenfalls durch partielle, sukzessive oder vollständige Veresterung der freien Hydroxylgruppen wird die Verbindung der allgemeinen Formel II in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.

Im Falle der Silylschutzgruppen oder der Trimethylsilylethoxymethylgruppe werden zu deren Abspaltung Tetrabutylammoniumfluorid, Fluorwasserstoffsäure oder Fluorwasser- stoffsäure/Pyridin oder saure lonentauscher verwendet. Im Falle von Ethergruppen (Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, Ethoxyethyl-, Tetrahydropyranylether) und Ketalen werden diese unter katalytischer Einwirkung von Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Pyridinium-p-toluolsulfonat, Essigsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder einem sauren Ionenaustauscher abgespalten. Estergruppen werden hingegen im basischen Milieu (Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid in Wasser, Ethanol, Methanol oder Gemischen dieser Lösungsmittel) hydrolysiert.

Die Veresterung der freien Hydroxygruppen kann falls gewünscht nach gängigen Ver- fahren mit den entsprechenden Carbonsäurechloriden,-bromiden oder-anhydriden er- folgen.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen für die allgemeine Formel II, in denen Q mindestens eine Ethylengruppe bedeutet, geht je nach letztendlich gewünschtem Substitutionsmuster in der 20-Position von verschiedenen Startverbindungen aus. Für die Verbindungen mit natürlicher Konfiguration an C-20 verwendet man das bekannte CD- Fragment III als Ausgangsmaterial [H. H. Inhoffen, G. Quinkert, S. Schütz, G, Friedrich, E. Tober Chem. Ber. 91,781-791 (1958)].

Durch Einführung einer Schutzgruppe gelangt man zur Verbindung der allgemeinen Formel IV, wobei Y4 unter anderem eine trialkylsubstituierte oder eine gemischt arylalkylsubstitu- ierte Silylgruppe oder eine Tetrapyranyl-oder Tetrafuranylgruppe bedeuten kann. Ozon- olytische Spaltung der Seitenkettendoppelbindung gefolgt von reduktiver Aufarbeitung (z. B. Natriumborhydrid) ergibt die Verbindung der allgemeinen Formel V.

Die freie Hydroxygruppe kann nun in eine Fluchtgruppe überfuhrt werden, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel VI entsteht, für die gilt, daß L für eine beliebige Fluchtgruppe insbesondere für ein Halogenatom (Fluor, Chlor, Brom, Iod) oder ein Mesylat, Tosylat, Triflat oder Nonaflat steht.

Die Verbindung der Formel VI eröffnet über den unten beschriebenen Propargylalkohol VII und die Überführung in den Alkohol VIII und Oxidation zum Aldehyd IX einen neuen bisher nicht bekannten Zugang zum weiter unten beschriebenen Keton XIII, das ein wichtiges Ausgangsmaterial für die Synthese von Vitamin D-Derivaten nach De Luca darstellt [H. F. DeLuca et al. Tetrahedron Lett. 32,7663 (1991) ; H. F. DeLuca et al.

J. Med. Chem. 37,3730 (1994)].

Somit betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung des Ketons XIII über die neuen Zwischenstufen der Formeln VII, VIII und IX. Der Syntheseweg läßt sich für eine andere Kettenlänge beliebig abwandeln, indem ein entsprechendes geschütztes Alkinol eingesetzt wird. Exemplarisch wird im folgenden der Syntheseweg für eine Verbindung, in der Q eine Ethylengruppe bedeutet, beschrieben.

Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem geschützen Propar- gylalkohol, den man zuvor mit einer Base (z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Butyl- lithium, Natriumamid) deprotoniert hat, liefert die Verbindung der allgemeinen Formel VII,

für die gilt, daß Y5 eine Tetrahydropyranyl-, eine Benzylgruppe oder eine verwandte Schutzgruppe darstellen soll. Hydrierung der Dreifachbindung und des Benzylethers oder gegebenenfalls gefolgt von Spaltung des Tetrahydropyranylethers unter Säureein- wirkung (p-Toluolsulfonsäure, Pyridinium-p-Toluolsulfonat, Essigsäure, Dimethyl- aluminiumchlorid, Methylaluminiumdichlorid usw.) ergibt nun die Verbindung der all- gemeinen Formel VIII, deren freie Hydroxygruppe mit einem Oxidationsmittel (Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Swern-Bedingungen, Collins-Bedin- gungen) in den Aldehyd der allgemeinen Formel IX überführt wird.

Durch Umsetzung mit einem beliebigen Nukleophil Nu, das mit dem Aldehyd zur Re- aktion gebracht werden kann, wie z. B. Anionen gegebenenfalls Sauerstoff-oder Schwefelatome enthaltender organischer Reste, gegebenenfalls substituierte, gegebenen- falls an empfindlichen funktionellen Gruppen geschützte, Grignard-Reagenzien oder Lithium-Verbindungen, die nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden kön- nen, erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel Xa als Gemisch der diaste- reomeren Alkohole.

Für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen erhält man durch Umsetzung mit einer nukleophilen Form von Z mit der Bezeichnung Z', bevorzugt mit einer metallierten aromatischen oder heteroaromatischen Verbindung die Verbindung der allgemeinen Formel X Z kann jeder der für Z definierten Reste sein, bevorzugt Furan, Thiophen, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol, Pyrrol, Benzofuran, Benzothiophen, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzimidazol, Indol oder Phenyl bedeuten, wobei die Ringe einen oder mehrere Substituenten, an beliebigen Positionen, tragen können. Als Substituenten kommen Fluor-, Chlor-, Brom-oder lodatome, eine oder mehrere Hydroxygruppen, eine oder mehrere COOR6-Gruppen, eine oder mehrere Cl-C5-Alkylgruppen, die ihrerseits substituiert sein können durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatome, Cl-C6-Alkoxygruppen und/oder COOR6-Gruppen (und R6 als Cl-C6-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Phenylgruppe definiert ist). Die Aromaten werden durch Wasserstoff-Lithiumaustausch, Orthometallierung, Halogen-Lithiumaustausch (Verwendung von n-Butyllithium, s-Butyllithium, t-Butyllithium, Methyllithium) oder Umsetzung der Halogenverbindungen mit Magnesium oder Zink in die metallierten Derivate überführt. Die Anknüpfung an das CD-Fragment erfolgt immer an der metallierten Position mit Ausnahme der Oxazolringe, die durch Umlagerung und Recyclisierung an der 4-Position angreifen [G. Boche et al. Chem. Ber. lReceuil 130, 1213 (1997)].

Überführung der freien Hydroxygruppe in Acetat- (R'=Me), Propionat- (R'=Et) oder Pivaloat- (R'=t-Bu) Gruppierungen ergibt Verbindungen der allgemeinen Formel XI, die durch Spaltung der Cyclohexanol-Schutzgruppen Y4 in eine Verbindung der allgemei- nen Formel XII überführt wird. Bedeutet Y4 eine Silylgruppe, so kann deren Abspaltung

z. B. unter Verwendung von Tetrabutylammoniumfluorid, Fluorwasserstoff, Fluorwas- serstoff/Pyridin-Komplex erfolgen, bedeutet Y4 hingegen eine Tetrahydropyranyl-oder Tetrahydrofuranylgruppe, so kann deren Spaltung unter sauren Bedingungen vollzogen werden. Anschließende Oxidation der freien Hydroxygruppe mit einem Oxidationsmittel (Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Swern-Bedingungen, Collins-Bedin- gungen) liefert die Verbindung der allgemeinen Formel XIII.

Umsetzung des Ketons der allgemeinen Formel XIII mit einem der bekannten Phos- phinoxide XIV, XV oder XVI [XIV : M. R. Uskokovic et al. Tetrahedron Lett. 33,7701 (1992), A. Mourino et al. Tetrahedron Lett. 38,4713 (1997), XV : H. F. DeLuca et al.

Tetrahedron Lett. 32,7663 (1991), XVI : H. F. DeLuca et al. J. Med. Chem. 37,3730 (1994)],

wobei Y'l und Y'2 alkyl-oder gemischt arylalkylsubstituierte Silylgruppen drastellen (vorzugsweise tert.-Butylydimethylsilyl-, tert.-Butyldiphenylsilyl-, Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Triisopropylsilylgruppen) und Y'3 die entsprechende Silyloxygruppierung bedeutet, liefert die Vitamin D-Systeme der allgemeinen Formeln XVII, XVIII und XIX.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln XVII, XVIII und XIX stellen Sonderfälle der allgemeinen Formel II dar und werden, wie vorstehend beschrieben, in Verbindun- gen der allgemeinen Formel I überführt.

Insbesondere kann die Hydroxygruppe in Position C-24 in Freiheit gesetzt und mit einem Oxidationsmittel (z. B. Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Collins- Reagenz, Swern-Bedingungen, Mangandioxid) in das korrespondierende Keton überführt werden, das gleichfalls einen Sonderfall der allgemeinen Formel II darstellt.

Die C-24-Alkohole bzw. das C-24-Keton sind unter bekannten Bedingungen in Halogenide oder Dihalogenide überführbar. Ferner besteht die Möglichkeit der reduktiven Entfernung der Hydroxy-, Keto-oder Halogeneinheiten.

Jegliche Manipulationen der funktionellen Gruppen in der Seitenkette können auch auf früheren Stufen vollzogen werden.

Für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit verändertem Sub- stitutionsmuster an C-20 wird der Alkohol der allgemeinen Formel V zum Aldehyd der allgemeinen Formel XX mit einem Oxidationsmittel (z. B. Pyridiniumchlorochromat, Pyidiniumdichromat, Collins-Reagenz, Swern-Bedingungen, Dess-Martin-Bedingungen) oxidiert. Dieser kann wie beschrieben [DE 42 20 757,20-epi : M. J. Calverley Bioorg.

Med. Chem. Lett. 3,1845 (1993)] in Verbindungen der allgemeinen Formel XXI über- führt werden, in der R3 und R4 die schon genannten Bedeutungen haben. Anschließend erfolgt die Reduktion mit einem Reduktionsmittel (z. B. Natriumborhydrid, Lithium- aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid) zum Alkohol der allgemeinn Formel XXII, der wie vorstehend beschrieben weiter umgesetzt wird.

Für Verbindungen der allgemeinen Formel II, für die gilt, daß Q eine Methylengrupppe ist, geht man vom bekannten Vitamin D-Aldehyd XXIII aus, der wie zuvor beschrieben (DE 196 19 036), an Position 20 modifiziert werden kann. Exemplarisch wird die weitere Umsetzung am Aldehyd mit natürlicher Konfiguration an C-20 beschrieben.

Mit einem Reduktionsmittel (z. B. Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diiso- butylaluminiumhydrid) erhält man den Alkohohol der allgemeinen Formel XXIV, der wie vorstehend beschrieben in eine Fluchtgruppe überführt wird, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel XXV anfällt.

Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel XXV mit dem durch eine Base (z. B.

Lithiumdiisopropylamid, Natriumhexamethyldisilazid, Lithiumhexamethyldisilazid, Kaliumhexamethyldisilazid) deprotonierten Acetonitrils ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel XXV1, die durch Reduktion mit einem Reduktionsmittel (z. B.

Diisobutylaluminiumhydrid) in eine Verbindung der allgemeinen Formel XXVII überführt wird.

Durch Umsetzung mit dem Nukleophil einer carbocyclischen, heterocyclischen, bevorzugt einer metallierten aromatischen oder heteroaromatischen Verbindung erhält man, wie schon vorher gezeigt, Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIII,

welche als Spezialfall der allgemeinen Formel II zu betrachten sind und wie beschrieben in Verbindungen der allgemeinen Formel I zu überführen sind. Insbesondere kann die Hydroxygruppe in Position C-24 mit einem Oxidationsmittel (z. B.

Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Collins-Reagenz, Swem-Bedingungen, Mangandioxid) in das korrespondierende Keton überführt werden, das gleichfalls einen Sonderfall der allgemeinen Formel II darstellt. Die C-24-Alkohole bzw. das C-24-Keton sind unter bekannten Bedingungen in Halogenide oder Dihalogenide überführbar. Ferner besteht die Möglichkeit der reduktiven Entfernung der Hydroxy-, Keto-oder Halogeneinheiten.

Sollen Verbindungen der allgemeinen Formel I generiert werden, für die gilt Y3 ist ein Halogenatom (z. B. Fluor-, Chlor-oder Bromatom), so muß ein A-Baustein der allgemeinen Formel XXX, wobei Y3 die oben genannte Bedeutung haben soll, aus dem literaturbekannten Cyclohexan-Derivat XXIX [J.-L. Montchamp, J. W. Frost J. Am.

Chem. Soc. 113,6296 (1991)] durch Hanessian-Reaktion synthetisiert werden.

Einführung einer Schutzgruppe für die freie Hydroxygruppe ergibt die Verbindung der allgemeinen Formel XXXI, die im sauren Milieu wie üblich in das Diol XXXII und durch anschließende Diolspaltung (Natriumperiodat, Periodsäure) in das Keton XXXIII überführt wird, wobei die Definitionen für Y'l und Y3 schon angeben wurden.

Zum Aufbau des Vitamin D-Systems wird für Y3 = Halogen ein neuer Weg beschritten, der jedoch für alle möglichen Substituenten für Y3 (auch Y3 = ein Wasserstoffatom), sowie auch für andere Substitutionsmuster am A-Ring (z. B. statt OY, in der 1-Position Halogen, (CH2) n-OH, oder (CH2) n-O (CO) Rs mit R5 = aliphatischer Cl-Cl2 Alkylrest, der gegebenenfalls unterbrochen ist von 1-2 Sauerstoffatomen, 1-2 Schwefelatomen und/oder 1-2 NH-Gruppen und/oder gegebenenfalls substituiert ist durch 1-2 Hydroxygruppen, 1-2 Aminogruppen, 1-2 SH-Gruppen, 1-2 COOH-Gruppen und/oder 1-2 Phenylgruppen, mit n = 0-4, oder ein aromatischer Rest mit 5 bis 12-C-Atomen), und auch beliebige Seitenketten in 17-Position mit gegebenenfalls geschützt vorliegenden Hydroxygruppen und/oder Ketogruppen ebenfalls anwendbar ist.

Die Umsetzungen werden hier exemplarisch am Keton der allgemeinen Formel XIII beschrieben, sind aber für andere Seitenkettenvarianten ebenfalls gültig : Durch Peterson-Olefinierung (Umsetzung mit Trimethylsilyessigester in Gegenwart einer Base wie z. B. n-Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid) erhält man aus dem Keton XIII die Verbindung der allgemeinen Formel XXXIV, deren Estergruppe durch Reduktion mit einem Reduktionsmittel (z. B. Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid) in den Alkohol der allgemeinen Formel XXXV überführt wird. Die Umwandlung der Hydroxygruppe in ein Diphenylphosphinoxid-Derivat der allgemeinen Formel XXXVI erfolgt nach Standardbedingungen über ein Allylhalogenid (Chlorid, Bromid) oder ein intermediäres Tosylat oder Mesylat.

Die Verknüpfung mit dem Keton der allgemeinen Formel XXXIII ergibt schließlich das Vitamin D-System der allgemeinen Formel II mit den schon genannten Definitionen für Y3. Die Überführung in eine Verbindung der allgemeinen Formel I erfolgt wie vorher beschrieben durch Abspaltung der Schutzgruppen.

Somit ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch ein neues Verfahren zur Herstellung von Vitamin D-Derivaten der allgemeinen Formel IIa,

worin E jede beliebige Seitenkette bedeutet, R7, R8 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, oder gemeinsam eine exocyclische Methylengruppe oder einen Cyclopropylring bedeuten, Y2 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe- (CO) R5 bedeutet, Y3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Gruppe-O (CO) Rs oder eine ORs-Gruppe bedeutet, wobei Rs für einen aliphatischen Cl-C12 Alkylrest, der gegebenenfalls unter- brochen ist von 1-2 Sauerstoffatomen, 1-2 Schwefelatomen und/oder 1-2 NH-Gruppen und/oder gegebenenfalls substituiert ist durch 1-2 Hydroxygruppen, 1-2 Aminogruppen, 1-2 SH- Gruppen, 1-2 COOH-Gruppen und/oder 1-2 Phenylgruppen, oder für einen aromatischen Rest mit 5 bis 12-C-Atomen steht, Ys ein Fluoratom, eine (CH2) n-OH Gruppe oder eine (CH2) n-0 (CO) R5- Gruppe bedeutet, wobei n = 0 bis 4 bedeutet. und gegebenenfalls vorhandene Hydroxygruppen gegebenenfalls geschützt vorliegen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Keton der allgemeinen Formel XIIIc

worin E eine beliebige Seitenkette bedeutet, und gegebenenfalls vorhandene Ketogruppen und/oder Hydroxygruppen geschützt vor- liegen, durch Umsetzung mit Trimethylsilylessigester in Gegenwart einer Base wie z. B. n- Butyllitium oder Lithiumaluminiumhydrid oder mit einem geeigneten Wittigreagenz in einem aprotischen Lösungsmittel wie Toluol, Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan in eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXIVc

worin Y6 eine C-C6-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, oder eine Phenylgruppe bedeutet, überführt wird, die Estergruppe durch Reaktion mit einem Reduktionsmittel wie Dibah, Lithiumalumi- niumhydrid, Diboran oder RedAl in Hexan, Toluol, Tetrahydrofuran, Diethylether oder Dioxan in den Allylalkohol der allgemeinen Formel XXXVc

überführt wird, der Allylalkohol in an sich bekannter Weise in eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXVc

worin L jede beliebige Abgangsgruppe bedeutet (Halogen, Mesylat, Tosylat, Triflat, Nonaflat), überführt wird, die isoliert oder gegebenenfalls in situ erzeugt und sofort weiter umgesetzt wird zu einem Wittig Reagenz der allgemeinen Formel XXXVIc,

worin G eine C-C, o-Alkylgruppe, eine C,-C, 0 Alkoxygruppe, einen Phenylrest oder einen Phenoxyrest bedeutet, das dann anschließend unter bekannten Bedingungen mit einem Keton der allgemeinen Formel XXXIIIc

worin Y'3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine geschützte Hydroxygruppe, eine Gruppe-O (CO) R5 oder eine ORs-Gruppe bedeutet, und Y5 R7 und Rg die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird und falls gewünscht, Schutzgruppen abgespalten werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IIa können wie oben beschrieben durch Spaltung der Schutzgruppen in die gewünschten Vitamin D-Derivate überführt werden.

Besonders geeignet ist das erfindungsgemäße Verfahren für die Herstellung von Vitamin D-Derivaten, in denen Y3 ein Halogenatom bedeutet, es ist jedoch nicht darauf beschränkt.

Die Zusätze"a"zur Bezeichnung der Formeln (z. B. XXXIVa) soll deutlich machen, daß die Bedeutungen der Reste grundsätzlich dieselben sind wie bei der Formel ohne Zusatz "a", aber empfindliche Gruppen geschützt vorliegen.

Ein alternativer Weg zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel II, für die gilt, daß X'l und X'2 Wasserstoffatome bedeuten und Q eine Ethylengruppe darstellt geht man vom Alkohol der allgemeinen Formel VIII aus, dessen Hydroxygruppe in eine Fluchtgruppe (z. B. Chlorid, Bromid, Iodid, Tosylat, Mesylat) überführt und mit metallierten aromatischen oder heteroaromatischen Verbindungen umgesetzt wird, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVII anfallen, deren weitere Umsetzung analog den zuvor beschriebenen Verbindungen erfolgen kann Die nachstehenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiele : Synthese der Ausgangsverbindungen (CD-Aldehyd) : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1. [1R-[la [lR*, 4S*-(E)], 3aß, 4a, 7aa]]-Octahydro-7a-methyl-4-[(triethylsilyl) oxy]-1-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (1,4,5-trimethyl-2-hexenyl)-lH-inden 2 Man legt 12,95 g [1R- a [lR*, 45*-(E)], 3aß, 4a, 7aa]]-Octahydro-7a-methyl-1-(1,4,5- trimethyl-2-hexenyl)-lH-inden-4-ol 1 in 220 ml Dimethylformamid vor [H. H. Inhoffen et al. Chem. Ber. 91,781 (1958)] fügt 5,33 g Imidazol und 10,78 ml Chlortriethylsilan hinzu und rührt 24 h bei Raumtemperatur. Es wird mit Natriumchlorid-Lösung ge- quencht, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung ge- waschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels reinigt man den Rückstand durch Chromatographie an Silicagel mit Essigester/Hexan, wobei man 14,6 g der Titelverbindung 2 als farbloses 01 erhält.

'H-NMR (CDC13) : 5= 0,58 ppm (q, 6H) ; 0,82 (d, 3H) ; 0,84 (d, 3H) ; 0,93 (t, 9H) ; 0,96 (d, 3H) ; 0,97 (s, 3H) ; 0,98 (d, 3H) ; 4,05 (m, 1H) ; 5,19 (m, 2H) 2. [lR- [la (S*), 3aß, 4a, 7aa]]-2-[Octahydro-7a-methyl-4-[(triethylsilyl) oxy]-lH-inden-1- yl]-1-propanol 3 Man löst 14,6 g des Silylethers 2 in 300 ml Dichlormethan und 150 ml Methanol, fügt 14,8 ml Pyridin hinzu und kühlt auf-78°C. Bei dieser Temperatur leitet man Ozon ein, welches durch einen Ozongenerator erzeugt worden ist, bis die Lösung blau gefärbt ist.

Das überschüssige Ozon wird durch Sauerstoffdurchleitung ausgetrieben und anschlie- ßend wird mit 1,61 g Natriumborhydrid versetzt. Man erwärmt auf Raumtemperatur und gießt dann das Reaktionsgemisch in Dichlormethan. Die organische Phase wird mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatogra- phiert, wobei man 10,1 g der Titelverbindung 3 als farbloses 01 erhält.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,57 ppm (q, 6H) ; 0,92 (s, 3H) ; 0,96 (t, 9H) ; 1,02 (d, 3H) ; 3,38 (dd, 1H) ; 3,63 (d, 1H) ; 4,05 (m, 1H)

3. [1R-[1α(S*),3aß,4α,7aα]]-2-[Octahydro-7a-methyl-4-[(trie thylsilyl)oxy]-1H-inden-1- yl] propyl- (4-methylbenzensulfonat) 4 Man löst 9,1 g des Alkohols 3 in 135 ml Pyridin, kühlt auf 0°C und gibt dann 7,8 g p- Toluolsulfonylchlorid zu. Es wird über Nacht bei 0°C gerührt und anschließend mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung vorsichtig gequencht. Man extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Solvens im Vakuum. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essig- ester/Hexan chromatographiert, wobei man 13,3 g der Titelverbindung 4 als farbloses 01 erhält.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,56 ppm (q, 6H) ; 0,87 (s, 3H) ; 0,96 (t, 9H) ; 0,97 (d, 3H) ; 2,47 (s, 3H) ; 3,80 (dd, 1H) ; 3,97 (d, 1H) ; 4,01 (m, 1H) ; 7,35 (d, 2H) ; 7,80 (d, 2H) 4. [1R- a (R*), 3aß, 4a, 7aa]]-Octahydro-7a-methyl-1- [5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl) oxy]-1-methyl-3-pentinyl-4- [ (triethylsilyl) oxy]-1H-inden 5 Man legt 15,4 g Propargyl-THP-Ether in 350 ml Dioxan vor und tropft bei 10-15°C vor- sichtig 43,8 ml n-Butyllithium (2,5 M in Hexan) zu. Nach einer Stunde tropft man 13,3 g des Tosylates 4 in 100 ml Dioxan hinzu und erhitzt für 48 h zum Sieden. Es wird an- schließend mit Natriumchlorid-Lösung gequencht, mit Essigester extrahiert, die orga- nische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Silicagel mit Essig- ester/Hexan chromatographiert, wobei man 12,1 g der Titelverbindung 5 als farbloses Ö1 erhält.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,57 ppm (q, 6H) ; 0,92 (s, 3H) ; 0,96 (t, 9H) ; 1,06 (d, 3H) ; 3,56 (m, 1H) ; 3,88 (m, 1H) ; 4,04 (m, 1H) ; 4,29 (d, 2H) ; 4,83 (m, 1H) 5. [1R-[1α(R*),3aß,4α,7aα]]-Octahydro-7a-methyl-1-[5-[(tetr ahydro-2H-pyran-2- yl)oxy]-1-methylpentyl-4-[(triethylsilyl)oxy]-1H-inden6 Man löst 12,6 g des Alkins 5 in 250 ml Essigester, setzt 2,2 g Palladium/Kohle (10%) und 5,06 g Natriumhydrogencarbonat hinzu und hydriert unter Normaldruck in einer Hydrierapparatur. Wenn kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird, filtriert man den Ansatz über Celite und engt ein. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 9,9 g der Titelverbindung 6 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CDC13) : 6= 0,56 ppm (q, 6H) ; 0,91 (s, 3H) ; 0,95 (t, 9H) ; 0,97 (d, 3H) ; 3,38 (m, 1H) ; 3,51 (m, 1H) ; 3,70 (m, 1H) ; 3,88 (m, 1H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,59 (m, 1H) 6. [1R- [la (R*), 3a (3, 4a, 7aa]]-5- [Octahydro-7a-methyl-4- [ (triethylsilyl) oxy]-lH-inden-1- yl]-1-hexanol 7 Man legt 11,4 g des THP-Ethers 6 in 500 ml Dichlormethan vor und tropft 50 ml Di- methylaluminiumchlorid-Lösung hinzu. Nach 2 h bei Raumtemperatur quencht man mit Isopropanol/Wasser (15 : 85), gibt Toluol hinzu und rührt über Nacht. Anschließend saugt man über Celite ab und engt ein. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 6,2 g der Titelverbindung 7 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,56 ppm (q, 6H) ; 0,90 (s, 3H) ; 0,95 (t, 9H) ; 0,96 (d, 3H) ; 3,64 (m, 2H) ; 4,02 (m, 1H) 7. [1R- [la (R*), 3aß, 4a, 7aa]]-5- [Octahydro-7a-methyl-4- [ (triethylsilyl) oxy]-1H-inden-1- yl] hexanal 8 Es werden 8,0 g des Alkohols 7 in 300 ml Dichlormethan gelöst und anschließend setzt man 6,5 g Pyridiniumchlorochromat hinzu. Es wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt.

Danach setzt man Diethylether zu, filtriert über Celite und engt ein. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 6,2 g der Titelverbin- dung 8 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CDC13) : b= 0,57 ppm (q, 6H) ; 0,91 (s, 3H) ; 0,95 (t, 9H) ; 0,96 (d, 3H) ; 4,02 (m, 1H) ; 9,75 (t, 1H) Beispiel 1 (7)- (lR, 3R, 24aR)-24a- (Oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-dien- 1,3,24a-triol 16a und (7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(Oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10- 24a-triol 16b 8. Man legt 939 mg Oxazol in 20 ml Tetrahydrofuran vor und kühlt auf-78°C. An- schließend tropft man 5,44 ml n-Butyllithium (2,5 M in Hexan) hinzu, rührt 20 min nach und gibt dann 500 mg des Aldehydes 8 in 5 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührt über

Nacht, wobei sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und quencht dann mit Natriumchlorid-Lösung. Es wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase wird mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens ent- fernt. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 234 mg [1R-[1α(1R*),3aß,4α7aα]]-α-[4-[Octahydro-7a-methyl-4-[( triethyl- silyl) oxy]-lH-inden-1-yl] pentyl] oxazol-4-methanol 9 als farbloses 01 erhält.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,57 ppm (q, 6H) ; 0,86 (d, 3H) ; 0,92 (s, 3H) ; 0,99 (t, 9H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,70 (m, 1H) ; 7,60 (s, 1H) ; 7,90 (s, 1H) 9. Man legt 361 mg des Alkohols 9 in 8 ml Dichlormethan vor, gibt 0,17 ml Triethyl- amin, 0,12 ml Essigsäureanhydrid und eine Spatelspitze Dimethylaminopyridin hinzu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird Natriumchlorid-Lösung zugegeben, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumhydrogencarbo- nat-Lösung sowie Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatogra- phiert, wobei man 296 mg [lR-[la (lR*), 3aß, 4a, 7aa]]-5-[Octahydro-7a-methyl-4- [(triethylsilyl)oxy]-1H-inden-1-yl]-1-(oxazol-4-yl) hexyl-acetat 10 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CDC13) : 5= 0,57 ppm (q, 6H) ; 0,86/0,87 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H) ; 0,98 (t, 9H) ; 2,09 (s, 3H) ; 4,02 (m, 1H) ; 5,80 (t, 1H) ; 7,62 (s, 1H) ; 7,86 (s, 1H) 10. Man legt 281 mg des Acetates 10 in 10 ml Tetrahydrofuran vor, gibt l ml Fluorwas- serstoff-Pyridin-Komplex zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend quencht man mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und ent- fernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chro- matographiert, wobei man 193 mg [lR- [la (lR*), 3aß, 4a, 7aa]]-1- [5- (Acetyloxy)-1-me- thyl-5- (oxazol-4-yl) pentyl] octahydro-7a-methyl-lH-inden-4-ol 11 als farbloses Öl er- hält.

'H-NMR (CDCI3) : 8= 0,88/0,89 ppm (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 2,09 (s, 3H) ; 4,07 (m, 1H) ; 5,80 (t, 1H) ; 7,61 (s, 1H) ; 7,85 (s, 1H)

11. Man legt 193 mg des Alkohols 11 in 8 ml Dichlormethan vor, fügt 160 mg Pyridi- niumchlorochromat hinzu und rührt 1 h bei Raumtemperatur. Anschließend verdünnt man mit Diethylether, filtriert über Celite und entfernt das Solvens. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 160 mg [1R- [1 a (lR*), 3a (3, 7aa]]-1- [5- (Acetyloxy)-1-methyl-5- (oxazol-4-yl) pentyl] octahydro-7a- methyl-4H-inden-4-on 12 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,61 ppm (s, 3H) ; 0,91/0,92 (d, 3H) ; 2,10 (s, 3H) ; 4,07 (m, 1H) ; 5,80 (t, 1H) ; 7,62 (s, 1H) ; 7,85 (s, 1H) 12. Man legt 461 mg [2- [ (3R-trans)-3,5-Bis [[(1,1-dimethylethyl) dimethyl- silyl] oxy] cyclohexyliden] ethyl] diphenylphosphinoxid 13 [H. F. DeLuca et al.

Tetrahedron Lett. 32,7663 (1991), A. Mourino et al. Tetrahedron Lett. 38,4713 (1997)] in 8 ml Tetrahydrofuran vor und kühlt auf-78°C. Bei dieser Temperatur gibt man 0,39 ml n-Butyllithium-Lösung (2,5 M in Hexan) zu und rührt 10 min bei-30°C. Danach tropft man 146 mg des Ketons 12 in 4 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 1 h nach. Man quencht mit Natriumchlorid-Lösung, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rück- stand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 180 mg (7E)- (lR, 3R)-24a- (Acetyloxy)-1,3-bis [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (oxa- zol-4-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-dien 14 als farblosen Schaum erhält.

'H-NMR (CDCl3) : 8= 0,06 ppm (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 2,09 (s, 3H) ; 4,08 (m, 2H) ; 5,80 (t, 1H) ; 5,81 (d, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 7,61 (s, 1H) ; 7,87 (s, 1H) 13. Man legt 180 mg des Acetates 14 in 8 ml Methanol vor, gibt 140 mg Kaliumcarbonat zu und rührt 1 h bei Raumtemperatur. Anschließend versetzt man mit Natriumchlorid- Lösung, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lö- sung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 144 mg (7E)-(1R,3R)- 1,3-Bis [ [ (l, l-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (oxazol-4-yl)-24a-homo-19-nor- 9,10-secochola-5,7-dien-24a-ol 15 als farblosen Schaum erhält.

'H-NMR (CD2C12) : 8= 0,06 ppm (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,84 (s, 18H) ; 0,91/0,92 (d, 3H) ; 4,07 (m, 2H) ; 4,62 (m, 1H) ; 5,80 (d, 1H) ; 6,14 (d, 1H) ; 7,55 (s, 1H) ; 7,82 (s, 1H)

14. Man legt 144 mg des Alkohols 15 in 10 ml Tetrahydrofuran vor, gibt 467 mg Tetra- butylammoniumfluorid (Hydrat) hinzu und rührt 2 d bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein.

Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert und anschlie- ßend werden über HPLC die Diastereomeren (bzgl. C-24a) getrennt, wobei 25 mg der Titelverbindung 16a und 34 mg der Titelverbindung 16b als farblose Schäume anfallen.

'H-NMR (CD2C12) : 16a : 6= 0,52 ppm (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H) ; 3,98 (m, 1H) ; 4,03 (m, 1H) ; 4,62 (m, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,28 (d, 1H) ; 7,57 (s, 1H) ; 7,84 (s, 1H) 16b : 8= 0,52 ppm (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 3,98 (m, 1H) ; 4,03 (m, 1H) ; 4,62 (m, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,28 (d, 1H) ; 7,57 (s, 1H) ; 7,83 (s, 1H) Beispiel 2 (5Z, 7)- (lS, 3R, 24aR)-24a- (Oxazol-4-yl)-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19)-trien- 1,3,24a-triol 20a und (5Z, 7)- (lS, 3R, 24aS)-24a- (Oxazol-4-yl)-24a-homo-9,10- secochola-5,7,10 (19)-trien-1,3,24a-triol 20b 15. Man legt 257 mg [2- [ [35'- (lZ, 3a, 5ß)]-3,5-Bis [ [ (1, 1-dimethyl- ethyl) dimethylsilyl] oxy]-2-methylencyclohexyliden] ethyl] diphenylphosphinoxid 17 [M. R. Uskokovic et al. Tetrahedron Let. 33,7701 (1992)] in 6 ml Tetrahydrofuran vor und kühlt auf-78°C. Bei dieser Temperatur gibt man 0,21 ml n-Butyllithium-Lösung (2,5 M in Hexan) zu und rührt 10 min bei-30°C. Danach tropft man 80 mg des Ketons 12 in 4 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 1 h nach. Man quencht mit Natriumchlorid-Lö- sung, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essig- ester/Hexan chromatographiert, wobei man 140 mg (5Z, 7E)-(lS, 3R)-24a-(Acetyloxy)- 1,3-bis [ [ (l, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (oxazol-4-yl)-24a-homo-9,10- secochola-5,7,10 (19)-trien 18 als farblosen Schaum erhält.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,06 ppm (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,90 (s, 18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 2,09 (s, 3H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,88 (s, 1H) ; 5,19 (s, 1H) ; 5,81 (t, 1H) ; 6,02 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) ; 7,62 (s, 1H) ; 7,87 (s, 1H)

16. Man behandelt 140 mg des Acetates 18 analog 13. und erhält 120 mg (5Z, 7E)- (1S,3R)-1,3-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24a-( oxazol-4-yl)-24a-homo- 10 (19)-trien-24a-ol 19 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : 5= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,87 (s, 1H) ; 5,20 (s, 1H) ; 5,81 (t, 1H) ; 6,02 (d, 1H) ; 6,25 (d, 1H) ; 7,60 (s, 1H) ; 7,88 (s, 1H) 17. Man behandelt 120 mg des Alkohols 19 analog 14. und erhält nach Trennung der Diastereomeren (bzgl. C-24a) über HPLC 14 mg der Titelverbindung 20a und 18 mg der Titelverbindung 20b als farblose Schäume.

'H-NMR (CD2Cl2) : 20a : #= 0,53 ppm (s, 3H) ; 0,91 (d, 3H) ; 4,15 (m, 1H) ; 4,36 (m, 1H) ; 4,63 (m, 1H) ; 4,94 (s, 1H) ; 5,26 (s, 1H) ; 6,01 (d, 1H) ; 6,35 (d, 1H) ; 7,56 (s, 1H) ; 7,84 (s, 1H) 20b : 8= 0,53 ppm (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 4,15 (m, 1H) ; 4,36 (m, 1H) ; 4,63 (m, 1H) ; 4,93 (s, 1H) ; 5,26 (s, 1H) ; 6,01 (d, 1H) ; 6,35 (d, 1H) ; 7,56 (s, 1H) ; 7,85 (s, 1H) Beispiel 3 (7)- (1R, 3R, 24aR)-24a- (Thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-secochola-5,7-dien- 1,3,24a-triol 27a und (7E)- (lR, 3R, 24aS)-24a- (Thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10- 24a-triol 27b 18. Man legt 3,1 ml 2-Bromthiazol in 40 ml Tetrahydrofuran vor und gibt bei-78°C 13,8 ml n-Butyllithium-Lösung (2,5 M in Hexan) zu. Nach 30 min bei dieser Temperatur tropft man 2,52 g des Aldehydes 8 in 10 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 1 h nach. An- schließend wird mit Natriumchlorid-Lösung gequencht, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat ge- trocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 2,6 g [1R- [la (lR*), 3aß, 4a, 7aa]]-a- [4- [Octahydro-7a-methyl-4-[(triethylsilyl)oxy]-1H-inden-1-yl] pentyl] thiazol-2-methanol 21 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CDC13) : #= 0, 57 ppm (q, 6H) ; 0,88 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 0,97 (t, 9H) ; 4,02 (m, 1H) ; 5,01 (m, 1 H) ; 7,30 (d, 1 H) ; 7,71 (d, 1H)

19. Man behandelt 948 mg des Alkohols 21 analog 9. und erhält 824 mg [1R- <BR> <BR> <BR> [1α(1R*),3aß,4α,7aα]]-5-(Octahydro-7a-methyl-4-[(triethy lsilyl)oxy]-1H-inden-1-yl]-1- (thiazol-2-yl) hexyl-acetat 22 als farbloses Öl.

'H-NMR (CDCl3) : #= 0,56 ppm (q, 6H) ; 0,87/0,88 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H) ; 0,96 (t, 9H) ; 2,14 (s, 3H) ; 4,02 (m, 1H) ; 6,10 (t, 1H) ; 7,31 (d, IH) ; 7,78 (d, IH) 20. Man behandelt 824 mg des Acetates 22 analog 10. und erhält 583 mg [lR- [la (l*), 3aß, 4a, 7aa]]-l- [5- (Acetyloxy)-l-methyl-5- (thiazol-2-yl) pentyl] octahydro-7a- methyl-lH-inden-4-ol 23 als farbloses Öl.

'H-NMR (CDC13) : 5= 0,88/0,89 ppm (d, 3H) ; 0,93 (s, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 4,07 (m, 1H) ; 6,10 (t, 1H) ; 7,31 (d, 1H) ; 7,78 (d, 1H) 21. Man behandelt 583 mg des Alkohols 23 analog 11. und erhält 514 mg [1R- [la (l*), 3aß, 7aa]]-l- [5- (Acetyloxy)-l-methyl-5- (thiazol-2-yl) pentyl] octahydro-7a- methyl-4H-inden-4-on 24 als farbloses Öl.

'H-NMR (CDC13) : 5= 0,56 ppm (s, 3H) ; 0,91/0,92 (d, 3H) ; 2,12 (s, 3H) ; 6,10 (t, 1H) ; 7,31 (d, 1H) ; 7,78 (d, 1H) 22. Man setzt 1,39 g des Phosphinoxides 13, welches mit 1,16 ml n-Butyllithium-Lö- sung (2,5 M in Hexan) deprotoniert wurde, mit 460 mg des Ketons 24 analog 12. um und erhält 672 mg (7)- (lR, 3R)-24a- (Acetyloxy)-1,3-bis [ [ (l, l-dimethyl- ethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-dien 25 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : S= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,93 (d, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 4,09 (m, 2H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,10 (t, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 7,31 (d, 1H) ; 7,78 (d, 1H) 23. Man setzt 672 mg des Acetates 25 analog 13. um und erhält 526 mg (7E)-(1R,3R)- 1, 3-Bis [ [ ( 1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor- 9,10-secochola-5,7-dien-24a-ol 26 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CD2C12) : 8= 0,04 ppm (s, 12H) ; 0,51 (s, 3H) ; 0,87 (s, 18H) ; 0,92 (d, 3H) ; 4,07 (m, 2H) ; 4,95 (m, 1H) ; 5,81 (d, 1H) ; 6,15 (d, 1H) ; 7,31 (d, 1H) ; 7,70 (d, 1H) 24. Man behandelt 426 mg des Alkohols 26 analog 14. und erhält nach Trennung der Diastereomeren (bzgl. C-24a) über HPLC 134 mg der Titelverbindung 27a und 149 mg der Titelverbindung 27b als farblose Schäume.

'H-NMR (CD2CI2/CD30D) : 27a : 5= 0,50 ppm (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ; 3,93 (m, 1H) ; 4,01 (m, 1H) ; 4,90 (t, 1H) ; 5,83 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) ; 7,29 (d, 1H) ; 7,67 (d, 1H) 27b : 8= 0,50 ppm (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 3,93 (m, 1H) ; 4,01 (m, 1H) ; 4,90 (t, 1H) ; 5,83 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) ; 7,29 (d, 1H) ; 7,67 (d, 1H) Beispiel 4 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7E)-(lR, 3R)-1, 3-Dihydroxy-24a-(thiazol-2-yl-)-24-a-homo-19-nor-9, 10-secochola- 5,7-dien-24a-on 29 25. Man legt 100 mg des Alkohols 26 in 6 ml Dichlormethan vor und setzt 378 mg Mangandioxid zu. Es wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend über Celite filtriert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand an Silicagel chromatographiert, wobei 78 mg (7E)-(1R, 3R)-1,3-Bis [ [ (1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (thiazol- 2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-secochola-5,7-dien-24a-on 28 als farbloser Schaum anfal- len.

'H-NMR (CD2Cl2) : #= 0,04 ppm (s, 12H) ; 0,51 (s, 3H) ; 0,84 (s, 18H) ; 0,93 (d, 3H) ; 4,05 (m, 2H) ; 5,80 (d, 1H) ; 6,15 (d, 1H) ; 7,66 (d, 1H) ; 7,97 (d, 1H) 26. Man legt 78 mg des Ketons 28 in 7 ml Methanol/Dichlormethan (9 : 1) vor, fügt 780 mg aktivierten sauren Dowex-Ionentauscher hinzu und rührt 1 d bei Raumtemperatur.

Man filtriert über Celite, wäscht gründlich mit Dichlormethan nach, entfernt das Solvens und chromatographiert den Rückstand an Silicagel, wobei man 43 mg der Titelverbin- dung 29 als farblosen Schaum erhält.

'H-NMR (CD2CI2) : #= 0,51 ppm (s, 3H) ; 0,97 (d, 3H) ; 3,97 (m, 1H) ; 4,06 (m, 1H) ; 5,81 (d, 1H) ; 6,27 (d, 1H) ; 7,68 (d, 1H) ; 7,97 (d, 1H)

Beispiel 5 (5Z, 7E)- (1S, 3R, 24aR)-24a- (Thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19)-trien- 1,3,24a-triol 32a und (5Z, 7)- (1S, 3R, 24aS)-24a- (Thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10- secochola-5,7,10 (19)-trien-1,3,24a-triol 32b 27. Man setzt 309 mg des Phosphinoxides 17, welches mit 0,25 ml n-Butyllithium-Lö- sung (2,5 M in Hexan) deprotoniert wurde, mit 100 mg des Ketons 24 analog 15. um und erhält 170 mg (5Z, 7E)- (lS, 3R)-24a- (Acetyloxy)-1,3-bis [ [ (1, 1-dimethyl- ethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19)-trien 30 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,87 (s, 1H) ; 5,19 (s, 1H) ; 6,01 (d, 1H) ; 6,10 (t, 1H) ; 6,23 (d, 1H) ; 7,31 (d, 1H) ; 7,83 (d, 1H) 28. Man setzt 170 mg des Acetates 30 analog 13. um und erhält 149 mg (5Z, 7E)- <BR> <BR> <BR> (1S, 3R)-1,3-Bis [ [ (l, l-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (thiazol-2-yl)-24a-homo- 9,10-secochola-5,7,10 (19)-trien-24a-ol 31 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,51 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 4,18 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,87 (s, 1H) ; 5,02 (m, 1H) ; 5,19 (s, 1H) ; 6,01 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) ; 7,31 (d, 1H) ; 7,74 (d, 1H) 29. Man behandelt 101 mg des Alkohols 31 analog 14. und erhält nach Trennung der Diastereomeren (bzgl. C-24a) über HPLC 24 mg der Titelverbindung 32a und 29 mg der Titelverbindung 32b als farblose Schäume.

'H-NMR (CD2CI2/CD3OD) : 32a : S= 0,50 ppm (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 4,11 (m, 1H) ; 4,33 (m, 1H) ; 4,90 (t, 1H) ; 4,92 (s, 1H) ; 5,27 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,32 (d, 1H) ; 7,29 (d, 1H) ; 7,68 (d, 1H) 32b : 8= 0,51 ppm (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H) ; 4,11 (m, 1H) ; 4,33 (m, 1H) ; 4,90 (t, 1H) ; 4,92 (s, 1H) ; 5,27 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,32 (d, 1H) ; 7,29 (d, 1H) ; 7,68 (d, 1H)

Beispiel 6 (5Z, 7)- (1S, 3R)-1, 3-Dihydroxy-24a- (thiazol-2-yl)-24a-homo-9, 10-secochola- 5,7,10 (19)-trien-24a-on 34 30. Man behandelt 149 mg des Alkohols 31 analog 25. und erhält 127 mg (5Z, 7E)- <BR> <BR> <BR> (1S, 3R)-1,3-Bis [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo- 9,10-secochola-5,7,10 (19)-trien-24a-on 33 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,90 (s, 18H) ; 0,97 (d, 3H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,88 (s, 1H) ; 5,19 (s, 1H) ; 6,02 (d, 1H) ; 6,24 (d, 1H) ; 7,68 (d, 1H) ; 8,00 (d, 1H) 31. Man behandelt 21 mg des Ketons 33 analog 26. und erhält 8 mg der Titelverbindung 34 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CD2CI2) : 8= 0,51 ppm (s, 3H) ; 0,94 (d, 3H) ; 4,17 (m, 1H) ; 4,34 (m, 1H) ; 4,90 (s, 1H) ; 5,26 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,33 (d, 1H) ; 7,66 (d, 1H) ; 7,97 (d, 1H) Beispiel 7 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7)- (lR, 3R, 24aR)-24a- (4-Methylthiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7- dien-1,3,24a-triol 41a und (7)- (lR, 3R, 24aS)-24a- (4-Methylthiazol-2-yl)-24a-homo- 3,24a-triol 41 b 32. Man legt 1,3 ml 4-Methylthiazol in 25 ml Tetrahydrofuran vor und gibt bei-78°C 5,78 ml n-Butyllithium-Lösung (2,5 M in Hexan) zu. Nach 30 min bei dieser Temperatur tropft man 1,06 g des Aldehydes 8 in 5 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 1 h nach. An- schließend wird mit Natriumchlorid-Lösung gequencht, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat ge- trocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 601 mg [lR- [la (lR*), 3a (3,4a, 7aa]]-a- [4-Octahydro-7a-methyl-4-[(triethylsilyl)oxy]-1H-inden-1-yl] pentyl]-4-methylthiazol- 2-methanol 35 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CDCl3) : 6= 0,56 ppm (q, 6H) ; 0,88 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H) ; 0,97 (t, 9H) ; 2,41 (s, 3H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,94 (m, 1H) ; 6,82 (s, 1H)

33. Man behandelt 601 mg des Alkohols 35 analog 9. und erhält 589 mg [1R- <BR> <BR> <BR> [1 a (lR*), 3aß, 4a, 7aa]]-5-[Octahydro-7a-methyl-4-[(triethylsilyl) oxy]-lH-inden-1-yl]-1- (4-methylthiazol-2-yl) hexyl-acetat 36 als farbloses Öl.

'H-NMR (CDCl3) : b= 0,56 ppm (q, 6H) ; 0,85/0,86 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 0,96 (t, 9H) ; 2,14 (s, 3H) ; 2,45 (s, 3H) ; 4,02 (m, 1H) ; 6,02 (t, 1H) ; 6,81 (s, 1H) 34. Man behandelt 589 mg des Acetates 36 analog 10. und erhält 366 mg [1R- [1α(1R*),3aß,4α,7aα]]-1-[5-(Acetyloxy)-1-methyl-5-(4-met hylthiazol-2- yl) pentyl] octahydro-7a-methyl-lH-inden-4-ol 37 als farbloses Öl.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,87/0,88 ppm (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 2,45 (s, 3H) ; 4,07 (m, 1H) ; 6,03 (t, 1H) ; 6,81 (s, 1H) 35. Man behandelt 360 mg des Alkohols 37 analog 11. und erhält 340 mg [1R- [l a (lR*), 3aß, 7aa]]-1- [5- (Acetyloxy)-1-methyl-5- (2-methylthiazol-2- yl) pentyl] octahydro-7a-methyl-4H-inden-4-on 38 als farbloses Öl.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,61 ppm (s, 3H) ; 0,92/0,93 (d, 3H) ; 2,13 (s, 3H) ; 2,45 (s, 3H) ; 6,05 (t, 1H) ; 6,82 (s, 1H) 36. Man setzt 329 mg des Phosphinoxides 13, welches mit 0,28 ml n-Butyllithium-Lö- sung (2,5 M in Hexan) deprotoniert wurde, mit 113 mg des Ketons 38 analog 12. um und erhält 98 mg (7E)-(1R,3R)-24a-(Acetyloxy)-1,3-bis[[(1,1-dimethyl- ethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-secochola- 5,7-dien 39 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDCI3) : 8= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 2,15 (s, 3H) ; 2,46 (s, 3H) ; 4,09 (m, 2H) ; 5,81 (d, 1H) ; 6,04 (t, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 6,83 (s, 1H)

37. Man setzt 93 mg des Acetates 39 analog 13. um und erhält 72 mg (7E)-(1R,3R)-1, 3- Bis [ [ (l, l-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-19- 40 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDCl3) : 8= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,93 (d, 3H) ; 2,45 (s, 3H) ; 4,08 (m, 2H) ; 4,95 (m, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 6,82 (s, 1H) 38. Man behandelt 72 mg des Alkohols 40 analog 14. und erhält nach Trennung der Dia- stereomeren (bzgl. C-24a) über HPLC 15 mg der Titelverbindung 41a und 21 mg der Titelverbindung 41b als farblose Schäume.

'H-NMR (CD2Cl2) : 41a : b= 0,51 ppm (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 2,36 (s, 3H) ; 3,94 (m, 1H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,88 (m, 1H) ; 5,83 (d, 1H) ; 6,24 (d, 1H) ; 6,82 (s, 1H) 41b : 8= 0,51 ppm (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 2,36 (s, 3H) ; 3,94 (m, 1H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,86 (m, 1H) ; 5,83 (d, 1H) ; 6,24 (d, 1H) ; 6,83 (s, 1H) Beispiel 8 (7)- (lR, 3R)-1, 3-Dihydroxy-24a- (4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10- secochola-5,7-dien-24a-on 43 39. Man behandelt 53 mg des Alkohols 40 analog 25., wobei 42 mg (7E)-(1R,3R)-1, 3- Bis [ [ (1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-19- 42 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,97 (d, 3H) ; 2,54 (s, 3H) ; 4,09 (m, 2H) ; 5,81 (d, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 7,23 (s, 1H) 40. Man behandelt 42 mg des Ketons 42 analog 26., wobei 13 mg der Titelverbindung 43 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CD2CI2/CD30D) : 8= 0,52 ppm (s, 3H) ; 0,93 (d, 3H) ; 2,48 (s, 3H) ; 3,94 (m, 1H) ; 4,03 (m, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) ; 7,23 (s, 1H)

Beispiel 9 (5Z, 7)- (1S, 3R, 24aR)-24a- (4-Methylthiazol-2-yl)-24a-homo-9, 10-secochola- 5,7,10 (19)-trien-1,3,24a-triol 46a und (5Z, 7)- (1S, 3R, 24aS)-24a- (4-Methylthiazol-2- yl)-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19)-trien-1,3,24a-triol 46b 41. Man setzt 337 mg des Phosphinoxides 17, welches mit 0,28 ml n-Butyllithium-Lö- sung (2.5 M in Hexan) deprotoniert wurde, mit 113 mg des Ketons 38 analog 15. um und erhält 170 mg (5Z, 7E)- (lS, 3R)-24a-(Acetyloxy)-1, 3-bis [ [ (1, 1-dimethyl- ethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10 (19)-trien 44 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : b= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 2,14 (s, 3H) ; 2,45 (s, 3H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,88 (s, 1H) ; 5,19 (s, 1H) ; 6,02 (d, 1H) ; 6,03 (m, 1H) ; 6,23 (d, 1H) ; 6,83 (s, 1H) 42. Man setzt 170 mg des Acetates 44 analog 13. um und erhält 109 mg (5Z, 7E)- (1S, 3R)-1,3-Bis [ [ (l, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (4-methylthiazol-2-yl)-24a- homo-9,10-secochola-5,7,10 (19)-trien-24a-ol 45 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,90 (s, 18H) ; 0,93 (d, 3H) ; 2,45 (s, 3H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,88 (s, 1H) ; 4,95 (m, 1H) ; 5,19 (s, 1H) ; 6,02 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) ; 6,83 (s, 1H) 43. Man behandelt 105 mg des Alkohols 45 analog 14. und erhält nach Trennung der Diastereomeren (bzgl. C-24a) über HPLC 30 mg der Titelverbindung 46a und 29 mg der Titelverbindung 46b als farblose Schäume.

'H-NMR (CD2Cl2) : 46a : 8= 0,50 ppm (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 2,38 (s, 3H) ; 4,17 (m, 1H) ; 4,36 (m, 1H) ; 4,88 (dd, 1H) ; 4,94 (s, 1H) ; 5,27 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,36 (d, 1H) ; 6,81 (s, 1H) 46b : 6= 0,50 ppm (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H) ; 2,38 (s, 3H) ; 4,17 (m, 1H) ; 4,36 (m, 1H) ; 4,84 (dd, 1H) ; 4,94 (s, 1H) ; 5,27 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,35 (d, 1H) ; 6,81 (s, 1H)

Beispiel 10 (5Z, 7)- (lS, 3R)-1, 3-Dihydroxy-24a- (4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo-9,10- secochola-5,7,10 (19)-trien-24a-on 48 44. Man behandelt 48 mg des Alkohols 45 analog 25. und erhält 40 mg (5Z, 7E)- (1S, 3R)- <BR> <BR> <BR> 1,3-Bis [ [ (l, l-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (4-methylthiazol-2-yl)-24a-homo- 10 (19)-trien-24a-on 47 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : #= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,88 (s, 18H) ; 0,95 (d, 3H) ; 2,52 (s, 3H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,37 (m, 1H) ; 4,84 (s, 1H) ; 5,18 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) ; 7,21 (s, 1H) 45. Man behandelt 39 mg des Ketons 47 analog 26. und erhält 11 mg der Titelverbin- dung 48 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CD2C12) : 8= 0,53 ppm (s, 3H) ; 0,95 (d, 3H) ; 2,45 (s, 3H) ; 4,15 (m, 1H) ; 4,36 (m, 1H) ; 4,95 (s, 1H) ; 5,27 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,35 (d, 1H) ; 7,24 (s, 1H) Beispiel 11 (7)- (lR, 3R, 24aR)-24a- (Thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-dien- 1,3,24a-triol 55a und (7)- (lR, 3R, 24aS)-24a- (Thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10- secochola-5,7-dien-1,3,24a-triol 55b 46. Man legt 0,65 ml Thiophen in 20 ml Tetrahydrofuran vor und gibt bei-78°C 3,27 ml n-Butyllithium-Lösung (2, 5 M in Hexan) zu. Nach 30 min bei dieser Temperatur tropft man 600 mg des Aldehydes 8 in 3 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 1 h nach. Anschlie- ßend wird mit Natriumchlorid-Lösung gequencht, mit Essigester extrahiert, die orga- nische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird an Silicagel mit Essig- ester/Hexan chromatographiert, wobei man 673mg [lR-[la (lR*), 3aß, 4a, 7aa]]-oc-[4- [Octahydro-7a-methyl-4-[(triethylsilyl) oxy]-1 H-inden-1-yl] pentyl] thiophen-2-methanol 49 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CDCl3) : 8= 0,56 ppm (q, 6H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 0,97 (t, 9H) ; 4,03 (m, 1H) ; 4,93 (m, 1H) ; 6,98 (m, 2H) ; 7,27 (m, 1H) 47. Man behandelt 673 mg des Alkohols 49 analog 9. und erhält 712 mg [1R- <BR> <BR> <BR> [1α(1R*),3aß,4α,7aα]]-5-[Octahydro-7a-methyl-4-[(triethy lsilyl)oxy]-1H-inden-1-yl]-1- (thien-2-yl) hexyl-acetat 50 als farbloses 01.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,56 ppm (q, 6H) ; 0,87/0,88 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 0,97 (t, 9H) ; 2,08 (s, 3H) ; 4,02 (m, 1H) ; 6,05 (t, 1H) ; 6,98 (m, 1H) ; 7,05 (m, 1H) ; 7,27 (m, 1H) 48. Man behandelt 704 mg des Acetates 50 analog 10. und erhält 412 mg [1R- [1 a (lR*), 3aß, 4a, 7aa]]-1- [5- (Acetyloxy)-1-methyl-5- (thien-2-yl) pentyl] octahydro-7a- methyl-lH-inden-4-ol 51 als farbloses Öl.

'H-NMR (CDC13) : 5= 0,87/0,88 ppm (d, 3H) ; 0,92 (s, 3H) ; 2,08 (s, 3H) ; 4,07 (m, 1H) ; 6,03 (t, 1H) ; 6,97 (m, 1H) ; 7,07 (m, 1H) ; 7,28 (m, 1H) 49. Man behandelt 407 mg des Alkohols 51 analog 11. und erhält 373 mg [1R- [la (l*), 3aß, 7aa]]-l- [5- (Acetyloxy)-l-methyl-5- (thien-2-yl) pentyl] octahydro-7a-me- thyl-4H-inden-4-on 52 als farbloses Öl.

'H-NMR (CDC13) : #= 0,62 ppm (s, 3H) ; 0,92/0,93 (d, 3H) ; 2,08 (s, 3H) ; 6,04 (t, 1H) ; 6,98 (m, 1H) ; 7,05 (m, 1H) ; 7,28 (m, 1H) 50. Man setzt 329 mg des Phosphinoxides 13, welches mit 0,28 ml n-Butyllithium-Lö- <BR> <BR> sung (2,5 M in Hexan) deprotoniert wurde, mit 109 mg des Ketons 52 analog 12. um und erhält 183 mg (7E)-(1R,3R)-24a-(Acetyloxy)-1, 3-bis [ [ (1, 1-dimethyl- ethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-secochola-5, 7-dien 53 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,90 (s, 18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 2,07 (s, 3H) ; 4,08 (m, 2H) ; 5,81 (d, 1H) ; 6,04 (t, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 6,98 (m, 1H) ; 7,05 (m, 1H). ; 7,29 (m, 1H)

51. Man setzt 178 mg des Acetates 53 analog 13. um und erhält 138 mg (7E)-(1R, 3R)- 1,3-Bis [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10- secochola-5,7-dien-24a-ol 54 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,91 (d, 3H) ; 4,09 (m, 2H) ; 4,94 (m, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 6,98 (m, 2H) ; 7,28 (m, 1H) 52. Man behandelt 97 mg des Alkohols 54 analog 14. und erhält nach Trennung der Dia- stereomeren (bzgl. C-24a) über HPLC 19 mg der Titelverbindung 55a und 24 mg der Titelverbindung 55b als farblose Schäume.

'H-NMR (CD2CI2) : 55a : 8= 0,52 ppm (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 3,95 (m, 1H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,87 (dd, 1H) ; 5,84 (d, 1H) ; 6,25 (d, 1H) ; 6,98 (m, 2H) ; 7,23 (m, 1H) 41b : 8= 0,52 ppm (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H) ; 3,95 (m, 1H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,86 (t, 1H) ; 5,84 (d, 1H) ; 6,25 (d, 1H) ; 6,97 (m, 2H) ; 7,22 (m, 1H) Beispiel 12 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7)- (lR, 3R)-1, 3-Dihydroxy-24a- (thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7- dien-24a-on 57 53. Man behandelt 40 mg des Alkohols 54 analog 25., wobei 28 mg (7E)-(lR, 3R)-1,3- Bis [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (thien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10- secochola-5,7-dien-24a-on 56 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,88 (s, 18H) ; 0,98 (d, 3H) ; 4,09 (m, 2H) ; 5,81 (d, IH) ; 6,18 (d, 1H) ; 7,14 (dd, 1H) ; 7,62 (d, 1H) ; 7,72 (d, 1H) 54. Man behandelt 27 mg des Ketons 42 analog 26., wobei 13 mg der Titelverbindung 57 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CDZC12) : 8= 0,52 ppm (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 3,93 (m, 1H) ; 4,03 (m, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) ; 7,12 (dd, 1H) ; 7,60 (d, 1H) ; 7,67 (d, 1H) Beispiel 13 (5Z, 7E)-(1S,3R,24aR)-24a-(Thien-2-yl)-24a-homo-9, 10-secochola-5,7,10 (19)-trien- 1,3,24a-triol 60a und (5Z, 7E)-(1S,3R,24aS)-24a-(Thien-2-yl)-24a-homo-9, 10- secochola-5,7,10 (19)-trien-1,3,24a-triol 60b 55. Man setzt 350 mg des Phosphinoxides 17, welches mit 0,29 ml n-Butyllithium-Lö- sung (2,5 M in Hexan) deprotoniert wurde, mit 113 mg des Ketons 52 analog 15. um und erhält 93 mg (5Z, 7E)-(1S,3R)-24a-(Acetyloxy)-1, 3-bis [[(1,1-dimethyl- ethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (thien-2-yl)-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19)-trien 58 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDCl3) : 8= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,90 (s, 18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 2,07 (s, 3H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,88 (s, 1H) ; 5,20 (s, 1H) ; 6,01 (d, 1H) ; 6,02 (t, 1H) ; 6,24 (d, 1H) ; 6,98 (m, 1H) ; 7,06 (m, 1H) ; 7,28 (m, 1H) 56. Man setzt 92 mg des Acetates 58 analog 13. um und erhält 79 mg (5Z, 7E)-(1S, 3R)- 1,3-Bis [ [dimethyl (1, 1-dimethylethyl) silyl] oxy]-24a-(thien-2-yl)-24a-homo-9,10- secochola-5,7,10 (19)-trien-24a-ol 59 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : #= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,88 (s, 18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 4,18 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,88 (s, 1H) ; 4,93 (m, 1H) ; 5,18 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,22 (d, 1H) ; 6,98 (m, 2H) ; 7,28 (m, 1H) 57. Man behandelt 78 mg des Alkohols 59 analog 14. und erhält nach Trennung der Dia- stereomeren (bzgl. C-24a) über HPLC 21 mg der Titelverbindung 60a und 24 mg der Titelverbindung 60b als farblose Schäume.

'H-NMR (CD2Cl2/CD30D) : 60a : S= 0,50 ppm (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ; 4,10 (m, 1H) ; 4,32 (m, 1H) ; 4,86 (dd, 1H) ; 4,94 (s, IH) ; 5,26 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,27 (d, 1H) ; 6,92 (m, 2H) ; 7,20 (m, 1H) 60b : 8= 0,50 ppm (s, 3H) ; 0,86 (d, 3H) ; 4,10 (m, 1H) ; 4,31 (m, 1H) ; 4,83 (t, 1H) ; 4,94 (s, 1H) ; 5,26 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,27 (d, 1H) ; 6,92 (m, 2H) ; 7,20 (m, 1H)

Beispiel 14 (7E)- (lR, 2S, 3R, 24aR)-24a-Thien-2-yl-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-dien- 1,2,3,24-tetrol 64a und (7)- (1R, 2S, 3R, 24aS)-24a-Thien-2-yl-24a-homo-19-nor-9,10- secochola-5,7-dien-1,2,3,24-tetrol 64b 58. Man legt 405 mg [2-[[3R-(3R,4S,5R)]-3, 4,5-Tris [ [ (I, I-dimethyl- ethyl) dimethylsilyl] oxy] cyclo-hexyliden] ethyl] diphenylphosphinoxid 61a [H. F. DeLuca et al. J. Med. Chem. 37,3730 (1994)] in 6 ml Tetrahydrofuran vor und tropft bei-78°C 0,28 ml n-Butyllithium-Lösung (2,5 M in Hexan) zu. Bei-30°C gibt man nach 10 min 109 mg des Ketons 52 zu und rührt 1 h bei dieser Temperatur. Anschließend wird mit Natriumchlorid-Lösung gequencht, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungs- mittel entfernt. Den Rückstand chromatographiert man an Silicagel mit Essig- ester/Hexan, wobei man 206 mg (7)- (lR, 2S, 3R)-24a- (Acetyloxy)-24a- (thien-2-yl)- 1,2,3-tris [[(l, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl]-oxy]-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7- dien 62 als farblosen Schaum erhält.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,02-0,07 ppm (4 x s, 18H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,83 (s, 9H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 2,07 (s, 3H) ; 3,64 (m, 1H) ; 3,80 (m, 1H) ; 3,85 (m, 1H) ; 5,84 (d, 1H) ; 6,03 (t, 1H) ; 6,04 (d, 1H) ; 6,97 (m, 2H) ; 7,05 (m, 1H) 59. Man setzt 205 mg des Acetates 62 analog 13. um und erhält 180 mg (7E)- (lR, 25, 3R)-24a-(Thien-2-yl)-1,2,3-tris [ [ (1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- homo-19-nor-9,10-secochola-5,7-dien-24a-ol 63 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,02-0,07 ppm (4 x s, 18H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,83 (s, 9H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 3,63 (m, 1H) ; 3,79 (m, 1H) ; 3,83 (m, 1H) ; 4,93 (m, 1H) ; 5,83 (d, 1H) ; 6,04 (d, 1H) ; 6,99 (m, 2H) ; 7,28 (m, 1H) 60. Man behandelt 134 mg des Alkohols 63 analog 14. und erhält nach Trennung der Diastereomeren (bzgl. C-24a) über HPLC 18 mg der Titelverbindung 64a und 25 mg der Titelverbindung 64b als farblose Schäume.

'H-NMR (CD2Cl2) : 64a : 8= 0,52 ppm (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H) ; 3,44 (dd, 1H) ; 3,72 (m, 1H) ; 4,00 (m, 1H) ; 4,87 (dd, 1H) ; 5,76 (d, 1H) ; 6,28 (d, 1H) ; 6,93 (m, 2H) ; 7,22 (m, 1H) 64b : 8= 0,53 ppm (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 3,46 (dd, 1H) ; 3,70 (m, 1H) ; 4,00 (m, 1H) ; 4,87 (t, 1H) ; 5,77 (d, 1H) ; 6,28 (d, 1H) ; 6,93 (m, 2H) ; 7,21 (m, 1H) Beispiel 15 (7)- (lR, 2S, 3R)-24a-Thien-2-yl-1,2,3-trihydroxy-24a-homo-9,10-secochola- 5,7- dien-24a-on 66 61. Man behandelt 45 mg des Alkohols 63 analog 25., wobei 38 mg (7)- (1R, 2S, 3R)- 24a- (Thien-2-yl)-1,2,3-tris [ [ (l, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a-homo-19-nor- 9,10-secochola-5,7-dien-24a-on 65 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,02-0,07 ppm (4 x s, 18H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,83 (s, 9H) ; 0,90 (s, 18H) ; 0,97 (d, 3H) ; 3,62 (m, 1H) ; 3,80 (m, 1H) ; 3,85 (m, 1H) ; 5,85 (d, 1H) ; 6,06 (d, 1H) ; 7,12 (dd, 1H) ; 7,61 (d, 1H) ; 7,70 (d, 1H) 62. Man behandelt 38 mg des Ketons 65 analog 26., wobei 13 mg der Titelverbindung 66 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CD2CI2) : 5= 0,53 ppm (s, 3H) ; 0,95 (d, 3H) ; 3,48 (m, 1H) ; 3,74 (m, 1H) ; 4,03 (m, 1H) ; 5,85 (d, 1H) ; 6,30 (d, 1H) ; 7,13 (dd, 1H) ; 7,61 (d, 1H) ; 7,69 (d, 1H) Beispiel 16 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7E)- (lR, 3R, 24aR)-24a- (4-Methylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7- dien-1,3,24a-triol 73a und (7E)- (lR, 3R, 24aS)-24a- (4-Methylthien-2-yl)-24a-homo- 24a-triol 73b 63. Man legt 0,79 ml 3-Methylthiophen in 20 ml Tetrahydrofuran vor und gibt bei-78°C 3,27 ml n-Butyllithium-Lösung (2,5 M in Hexan) zu. Nach 30 min bei dieser Temperatur tropft man 600 mg des Aldehydes 8 in 3 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 1 h nach. An- schließend wird mit Natriumchlorid-Lösung gequencht, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat ge- trocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird an Silicagel mit

Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 681 mg [lR-[la (lR*), 3aß, 4a, 7aa]]-a- [4-[Octahydro-7a-methyl-4-[(triethylsilyl) oxy]-lH-inden-1-yl] pentyl]-4-methylthio- phen-2-methanol 67 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CDC13) : #= 0,55 ppm (q, 6H) ; 0,88 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H) ; 0,96 (t, 9H) ; 2,23 (s, 3H) ; 4,03 (m, 1H) ; 4,83 (m, 1H) ; 6,80 (s, 1H) ; 6,82 (s, 1H) 64. Man behandelt 671 mg des Alkohols 67 analog 9. und erhält 692 mg [1R- <BR> <BR> <BR> [1 a (lR*), 3aß, 4a, 7aa]]-5-[Octahydro-7a-methyl-4-[(triethylsilyl) oxy]-1 H-inden-1-yl]-1- (4-methylthien-2-yl) hexyl-acetat 68 als farbloses Öl.

'H-NMR (CDCl3) : 6= 0,56 ppm (q, 6H) ; 0,87/0,88 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H) ; 0,96 (t, 9H) ; 2,08 (s, 3H) ; 2,25 (s, 3H) ; 4,03 (m, 1H) ; 5,98 (t, 1H) ; 6,83 (s, 1H) ; 6,85 (s, 1H) 65. Man behandelt 682 mg des Acetates 68 analog 10. und erhält 425 mg [1R- [la (l*), 3aß, 4a, 7aa]]-l- [5- (Acetyloxy)-l-methyl-5- (4-methylthien-2- yl) pentyl] octahydro-7a-methyl-1H-inden-4-ol 69 als farbloses 01.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,87/0,88 ppm (d, 3H) ; 0,92 (s, 3H) ; 2,08 (s, 3H) ; 2,23 (s, 3H) ; 4,07 (m, 1H) ; 5,98 (t, 1H) ; 6,82 (s, 1H) ; 6,85 (s, 1H) 66. Man behandelt 415 mg des Alkohols 69 analog 11. und erhält 352 mg [1R- [la (l*), 3aß, 7aa]]-l- [5- (Acetyloxy)-l-methyl-5- (4-methylthien-2-yl) pentyl] octahydro- 7a-methyl-4H-inden-4-on 70 als farbloses Öl.

'H-NMR (CDCl3) : 8= 0,62 ppm (s, 3H) ; 0,92/0,93 (d, 3H) ; 2,08 (s, 3H) ; 2,25 (s, 3H) ; 5,97 (t, 1H) ; 6,83 (s, 1H) ; 6,84 (s, 1H) 67. Man setzt 306 mg des Phosphinoxides 13, welches mit 0,26 ml n-Butyllithium-Lö- sung deprotoniert wurde, mit 105 mg des Ketons (7E)-(lR, 3R)-24a-(Acetyloxy)-1,3- bis [ [ ( 1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (4-methylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor- 9,10-secochola-5,7-dien 70 analog 12. um und erhält 166 mg 71 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,90 (s, 18H) ; 0,91 (d, 3H) ; 2,07 (s, 3H) ; 2,23 (s, 3H) ; 4,09 (m, 2H) ; 5,81 (d, 1H) ; 5,97 (t, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 6,82 (s, 1H) ; 6,84 (s, 1H) 68. Man setzt 165 mg des Acetates 71 analog 13. um und erhält 128 mg (7E)- (1R, 3R)- 1,3-Bis [[dimethyl (1, 1-dimethylethyl) silyl] oxy]-24a- (4-methylthien-2-yl)-24a-homo-19- nor-9,10-secochola-5,7-dien-24a-ol 72 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,54 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,91 (d, 3H) ; 2,25 (s, 3H) ; 4,09 (m, 2H) ; 4,85 (m, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 6,80 (s, 1H) ; 6,82 (s, 1H) 69. Man behandelt 91 mg des Alkohols 72 analog 14. und erhält nach Trennung der Dia- stereomeren (bzgl. C-24a) über HPLC 16 mg der Titelverbindung 73a und 19 mg der Titelverbindung 73b als farblose Schäume.

'H-NMR (CDZC12/CD30D) : 73a : 8= 0,51 ppm (s, 3H) ; 0,91 (d, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 3,94 (m, 1H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,76 (t, 1H) ; 5,84 (d, 1H) ; 6,25 (d, 1H) ; 6,75 (s, 1H) ; 6,77 (s, 1H) 73b : 8= 0,51 ppm (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 3,94 (m, 1H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,78 (t, 1H) ; 5,84 (d, 1H) ; 6,25 (d, 1H) ; 6,75 (s, 1H) ; 6,77 (s, 1H) Beispiel 17 (7E)- (lR, 3R)-1, 3-Dihydroxy-24a- (4-methylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10- secochola-5,7-dien-24a-on 75 70. Man behandelt 36 mg des Alkohols 72 analog 25., wobei 30 mg (7E)-(lR, 3R)-1,3- Bis [[dimethyl (l, l-dimethylethyl) silyl] oxy]-24a- (4-methylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor- 9,10-secochola-5,7-dien-24a-on 74 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,54 (s, 3H) ; 0,88 (s, 18H) ; 0,98 (d, 3H) ; 2,30 (s, 3H) ; 4,09 (m, 2H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 7,22 (s, 1H) ; 7,52 (s, 1H) 71. Man behandelt 29 mg des Ketons 74 analog 26., wobei 13 mg 75 der Titelverbin- dung als farbloser Schaum anfallen.

1H-NMR (CD2CI2) : 5= 0,52 ppm (s, 3H) ; 0,94 (d, 3H) ; 2,27 (s, 3H) ; 3,95 (m, 1H) ; 4,04 (m, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,24 (d, 1H) ; 7,19 (s, 1H) ; 7,48 (s, 1H) Beispiel 18 (5Z, 7E)- (1S, 3R, 24aR)-24a- (4-Methylthien-2-yl)-24a-homo-9, 10-secochola- 5,7,10 (19)-trien-1,3,24a-triol 78a und (5Z, 7E)- (lS, 3R, 24aS)-24a- (4-Methylthien-2- 10 (19)-trien-1,3,24a-triol 78b 72. Man setzt 316 mg des Phosphinoxides 17, welches mit 0,26 ml n-Butyllithium-Lö- sung (2,5 M in Hexan) deprotoniert wurde, mit 106 mg des Ketons 70 analog 15. um und erhält 177 mg (5Z, 7E)- (lS, 3R)-24a- (Acetyloxy)-1,3-bis [ [ (1, 1-dimethyl- ethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (4-methylthien-2-yl)-24a-homo-9,10-secochola- 5,7,10 (19)-trien 76 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : 5= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 2,08 (s, 3H) ; 2,23 (s, 3H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,88 (s, 1H) ; 5,20 (s, 1H) ; 5,98 (t, 1H) ; 6,01 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) ; 6,83 (s, 1H) ; 6,85 (s, 1H) 73. Man setzt 176 mg des Acetates 76 analog 13. um und erhält 149 mg (5Z, 7E)- <BR> <BR> <BR> (1 S, 3R)-1,3-Bis [ [ ( 1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (4-methylthien-2-yl)-24a- homo-9,10-secochola-5,7,10 (19)-trien-24a-ol 77 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : #= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 2,23 (s, 3H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,88 (s, 1H) ; 4,95 (m, 1H) ; 5,19 (s, 1H) ; 6,02 (d, 1H) ; 6,25 (d, 1H) ; 6,80 (s, 1H) ; 6,82 (s, 1H) 74. Man behandelt 103 mg des Alkohols 77 analog 14. und erhält nach Trennung der Diastereomeren (bzgl. C-24a) über HPLC 26 mg der Titelverbindung 78a und 27 mg der Titelverbindung 78b als farblose Schäume.

'H-NMR (CD2C12/CD30D) : 78a : 5= 0,50 ppm (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 4,09 (m, 1H) ; 4,30 (m, 1H) ; 4,76 (t, 1H) ; 4,92 (s, 1H) ; 5,27 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,28 (d, 1H) ; 6,82 (s, 1H) ; 6,84 (s, 1H) 78b : S= 0,50 ppm (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H) ; 2,17 (s, 3H) ; 4,09 (m, 1H) ; 4,30 (m, 1H) ; 4,78 (t, 1H) ; 4,92 (s, 1H) ; 5,27 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,28 (d, 1H) ; 6,82 (s, 1H) ; 6,84 (s, 1H) Beispiel 19 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (5Z, 7)- (lS, 3R)-1, 3-Dihydroxy-24a- (4-methylthien-2-yl)-24a-homo-9, 10-secochola- 5,7,10 (19)-trien-24a-on 80 75. Man behandelt 45 mg des Alkohols 77 analog 25., wobei 20 mg (5Z, 7E)-(1S,3R)- 1,3-Bis [ [ (l, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (4-methylthien-2-yl)-24a-homo- 9,10-secochola-5,7,10 (19)-trien-24a-on 79 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,06 ppm (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,88 (s, 18H) ; 0,97 (d, 3H) ; 2,29 (s, 3H) ; 4,18 (m, 1H) ; 4,38 (m, lH) ; 4,96 (s, 1H) ; 5,18 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) ; 7,22 (s, 1H) ; 7,52 (s, 1H) 76. Man behandelt 19 mg des Ketons 79 analog 26., wobei 9 mg der Titelverbindung 80 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CD2Cl2) : 5= 0,52 ppm (s, 3H) ; 0,94 (d, 3H) ; 2,27 (s, 3H) ; 4,16 (m, 1H) ; 4,36 (m, 1H) ; 4,94 (s, 1H) ; 5,28 (s, 1H) ; 5,98 (d, 1H) ; 6,36 (d, 1H) ; 7,20 (s, 1H) ; 7,48 (s, 1H) Beispiel 20 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7)- (lR, 2S, 3R, 24aR)-24a- (4-Methylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-secochola- 3,24-tetrol 83a und (7)- (lR, 2S, 3R, 24aS)-24a- (4-Methylthien-2-yl)-24a- 2,3,24-tetrol 83b 77. Man legt 377 mg des Phosphinoxides 61a in 6 ml Tetrahydrofuran vor und tropft bei -78°C 0,26 ml n-Butyllithium-Lösung (2,5 M in Hexan) zu. Bei-30°C gibt man nach 10 min 105 mg des Ketons 70 zu und rührt 1 h bei dieser Temperatur. Anschließend wird

mit Natriumchlorid-Lösung gequencht, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Den Rückstand chromatographiert man an Silicagel mit Essig- ester/Hexan, wobei man 174 mg (7E)-(lR, 2S, 3R)-24a-(Acetyloxy)-24a-(4-methylthien- 2-yl)-1,2,3-tris [ [ ( 1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a-homo-19-nor-9,10- secochola-5,7-dien 81 als farblosen Schaum erhält.

'H-NMR (CDC13) : 5= 0,02-0,07 ppm (4 x s, 18H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,83 (s, 9H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 2,06 (s, 3H) ; 2,22 (s, 3H) ; 3,63 (m, 1H) ; 3,80 (m, 1H) ; 3,85 (m, 1H) ; 5,85 (d, 1H) ; 5,97 (t, 1H) ; 6,05 (d, 1H) ; 6,82 (s, 2H) ; 6,84 (s, 1H) 78. Man setzt 173 mg des Acetates 81 analog 13. um und erhält 146 mg (7E)- (1R,2S,3R)-24a-(4-Methylthien-2-yl)-1,2,3-tris[[(1,1-dimethy lethyl)dimethylsilyl]oxy]- 24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-dien-24a-ol 82 als farblosen Schaum.

1H-NMR (CDC13) : 8= 0,02-0,07 ppm (4 x s, 18H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,83 (s, 9H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 2,22 (s, 3H) ; 3,63 (m, 1H) ; 3,79 (m, 1H) ; 3,84 (m, 1H) ; 4,93 (m, 1H) ; 5,83 (d, 1H) ; 6,04 (d, 1H) ; 6,78 (s, 1H) ; 6,80 (s, 1H) 79. Man behandelt 99 mg des Alkohols 82 analog 14. und erhält nach Trennung der Dia- stereomeren (bzgl. C-24a) über HPLC 19 mg der Titelverbindung 83a und 23 mg der Titelverbindung 83b als farblose Schäume.

'H-NMR (CD2CI2) : 83a : 8= 0,52 ppm (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 3,45 (m, 1H) ; 3,70 (m, 1H) ; 4,00 (m, 1H) ; 4,78 (t, 1H) ; 5,77 (d, 1H) ; 6,28 (d, 1H) ; 6,86 (s, 1H) ; 6,88 (s, 1H) 83b : 8= 0,52 ppm (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H) ; 2,18 (s, 3H) ; 3,45 (m, 1H) ; 3,70 (m, 1H) ; 4,00 (m, 1H) ; 4,80 (t, 1H) ; 5,77 (d, 1H) ; 6,28 (d, 1H) ; 6,86 (s, 1H) ; 6,89 (s, 1H)

Beispiel 21 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7)- (lR, 2S, 3R)-24a- (4-Methylthien-2-yl)-1,2,3-trihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10- secochola-5,7-dien-24a-on 85 80. Man behandelt 46 mg des Alkohols 82 analog 25., wobei 41 mg (7E)-(lR, 25, 3R)- 24a- (4-Methylthien-2-yl)-1,2,3-tris [[(l, l-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a-homo- 19-nor-9,10-secochola-5,7-dien-24a-on 84 als farbloser Schaum anfallen.

1H-NMR (CDCl3) : 5= 0,02-0,07 ppm (4 x s, 18H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,83 (s, 9H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,97 (d, 3H) ; 2,28 (s, 3H) ; 3,63 (m, 1H) ; 3,79 (m, 1H) ; 3,84 (m, 1H) ; 5,83 (d, 1H) ; 6,05 (d, 1H) ; 7,21 (s, 1H) ; 7,51 (s, 1H) 81. Man behandelt 40 mg des Ketons 84 analog 26., wobei 18 mg der Titelverbindung 85 als farbloser Schaum anfallen.

IH-NMR (CD2C12) : 8= 0,53 ppm (s, 3H) ; 0,95 (d, 3H) ; 2,26 (s, 3H) ; 3,47 (m, 1H) ; 3,70 (m, 1H) ; 4,01 (m, 1H) ; 5,77 (d, 1H) ; 6,30 (d, 1H) ; 7,20 (s, 1H) ; 7,50 (s, 1H) Beispiel 22 (7)- (lR, 3R, 24aR)-24a- (5-Ethylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7- dien-1,3,24a-triol 92a und (7E)- (lR, 3R, 24aS)-24a- (5-Ethylthien-2-yl)-24a-homo-19- 3,24a-triol 92b 82. Man legt 1,19 ml 2-Ethylthiophen in 20 ml Tetrahydrofuran vor und gibt bei-78°C 4,2 ml n-Butyllithium-Lösung (2,5 M in Hexan) zu. Nach 30 min bei dieser Temperatur tropft man 770 mg des Aldehydes 8 in 5 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 1 h nach. An- schließend wird mit Natriumchlorid-Lösung gequencht, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat ge- trocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 773 mg [lR-[la (lR*), 3aß, 4a, 7aa]]-5- Ethyl-a- [4- [octahydro-7a-methyl-4- [ (triethylsilyl) oxy]-lH-inden-1-yl] pentyl] thiophen- 2-methanol 86 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,56 ppm (q, 6H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H) ; 0,97 (t, 9H) ; 1,31 (t, 3H) ; 2,82 (q, 2H) ; 4,03 (m, 1H) ; 4,81 (m, 1H) ; 6,62 (d, 1H) ; 6,80 (d, 1H)

83. Man behandelt 763 mg des Alkohols 86 analog 9. und erhält 745 mg [1R- [1 a (lR*), 3aß, 4a, 7aa]]-1- (5-Ethylthien-2-yl)-5- [octahydro-7a-methyl-4- [ (triethyl- alsfarblosesÖl.silyl)oxy]-1H-inden-1-yl]hexyl-acetat87 'H-NMR (CDC13) : 8= 0,55 ppm (q, 6H) ; 0,87/0,88 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H) ; 0,95 (t, 9H) ; 1,30 (t, 3H) ; 2,07 (s, 3H) ; 2,82 (q, 2H) ; 4,03 (m, 1H) ; 5,97 (t, 1H) ; 6,62 (d, 1H) ; 6,87 (d, 1H) 84. Man behandelt 682 mg des Acetates 87 analog 10. und erhält 287 mg [1R- [1α(1R*),3aß,4α,7aα]]-1-[5-(Acetyloxy)-5-(5-ethylthien-2 -yl)-1-methylpen- tyl] octahydro-7a-methyl-1H-inden-4-ol 88 als farbloses Öl.

'H-NMR (CDC13) : 5= 0,87/0,88 ppm (d, 3H) ; 0,92 (s, 3H) ; 1,31 (t, 3H) ; 2,08 (s, 3H) ; 2,82 (q, 2H) ; 4,07 (m, 1H) ; 5,97 (t, 1H) ; 6,63 (d, 1H) ; 6,85 (d, 1H) 85. Man behandelt 142 mg des Alkohols 88 analog 11. und erhält 123 mg [1R- <BR> <BR> <BR> [1α(1R*),3aß,7aα]]-1-[5-(Acetyloxy)-5-(5-ethylthien-2-yl) -1-methylpentyl]octahydro- 7a-methyl-4H-inden-4-on 89 als farbloses Öl.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,62 ppm (s, 3H) ; 0,92/0,93 (d, 3H) ; 1,30 (t, 3H) ; 2,07 (s, 3H) ; 2,82 (q, 2H) ; 5,97 (t, 1H) ; 6,62 (d, 1H) ; 6,86 (d, 1H) 86. Man setzt 347 mg des Phosphinoxides 13, welches mit 0,3 ml n-Butyllithium-Lö- sung (2,5 M in Hexan) deprotoniert wurde, mit 123 mg des Ketons 89 analog 12. um und erhält 129 mg (7E)-(1R,3R)-24a-(Acetyloxy)-1, 3-bis [[(l, 1-dimethyl- ethyl) dimethylsilyl]oxy]-24a-(5-ethylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor-9 , 10-secochola-5,7- dien 90 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : 5= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,90 (s, 18H) ; 0,91 (d, 3H) ; 1,30 (t, 3H) ; 2,07 (s, 3H) ; 2,82 (q, 2H) ; 4,09 (m, 2H) ; 5,82 (d, 1H) ; 5,96 (t, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 6,62 (d, 1H) ; 6,86 (d, 1H)

87. Man setzt 129 mg des Acetates 90 analog 13. um und erhält 98 mg (7E)-(1R,3R)-1, 3- Bis [[(l, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (5-ethylthien-2-yl)-24a-homo-19-nor- 9,10-secochola-5,7-dien-24a-ol 91 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDCl3) : 5= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,54 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,91 (d, 3H) ; 1,30 (t, 3H) ; 2,82 (q, 2H) ; 4,10 (m, 2H) ; 4,84 (m, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 6,63 (d, 1H) ; 6,80 (d, 1H) 88. Man behandelt 98 mg des Alkohols 91 analog 14. und erhält nach Trennung der Dia- stereomeren (bzgl. C-24a) über HPLC 18 mg der Titelverbindung 92a und 19 mg der Titelverbindung 92b als farblose Schäume.

'H-NMR (CD2CI2/CD30D) : 92a : 8= 0,51 ppm (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H) ; 1,27 (t, 3H) ; 2,78 (q, 2H) ; 3,94 (m, 1H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,75 (t, 1H) ; 5,84 (d, 1H) ; 6,25 (d, 1H) ; 6,59 (d, 1H) ; 6,71 (d, 1H) 92b : §= 0,51 ppm (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 1,27 (t, 3H) ; 2,78 (q, 2H) ; 3,94 (m, 1H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,76 (t, 1H) ; 5,84 (d, 1H) ; 6,25 (d, 1H) ; 6,59 (d, 1H) ; 6,71 (d, 1H) Beispiel 23 (7)- (lR, 3R, 24aR)-24a- [5- (2-Hydroxyethyl)-4-methylthiazol-2-yl]-24a-homo-19- 24a-triol 102a und (7E)- (lR, 3R, 24aS)-24a- [5- (2- Hydroxyethyl)-4-methylthiazol-2-yl]-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-dien- 1,3,24a-triol 102b 89. Man legt 2,09 ml 5- (2-Hydroxyethyl)-4-methylthiazol 93 in 150 ml Dichlormethan vor, gibt 7,8 ml 2,3-Dihydropyran und 400 mg Pyridinium-p-Toluolsulfonat hinzu und rührt 5 d bei Raumtemperatur. Anschließend setzt man Natriumchlorid-Lösung zu, ex- trahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonat-Lö- sung und Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rück- stand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 3,8 g 5- [2- [ (Tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] ethyl]-4-methylthiazol 94 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CDC13) : 8= 1,48-1,90 ppm (m, 6H) ; 2,41 (s, 3H) ; 3,05 (t, 2H) ; 3,48 (m, 1H) ; 3,56 (dt, 1H) ; 3,75 (m, 1H) ; 3,93 (dt, 1H) ; 4,61 (m, 1H), 8,54 (s, 1H)

90. Man legt 2,78 g des Thiazols 94 in 25 ml Tetrahydrofuran vor und gibt bei-78°C 4,9 ml n-Butyllithium-Lösung (2,5 M in Hexan) zu. Nach 30 min bei dieser Temperatur tropft man 900 mg des Aldehydes 8 in 5 ml Tetrahydrofuran zu und rührt I h nach. An- schließend wird mit Natriumchlorid-Lösung gequencht, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat ge- trocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 1,12 g [1R-[1α(1R*),3aß,4α,7aα]]=α= [4-[Octahydro-7a-methyl-4-[(triethylsilyl)oxy]-1H-inden-1-yl ]-pentyl]-5-[2-[(tetrahydro- 2H-pyran-2-yl) oxy] ethyl]-4-methylthiazol-2-methanol 95 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CDC13) : 5= 0,56 ppm (q, 6H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H) ; 0,96 (t, 9H) ; 2,32 (s, 3H) ; 3,00 (t, 2H) ; 3,48 (m, 1H) ; 3,58 (dt, 1H) ; 3,75 (m, 1H) ; 3,90 (dt, 1H) ; 4,03 (m, 1H) ; 4,61 (m, 1H) ; 4,87 (m, 1H) ; 6,62 (d, 1H) ; 6,80 (d, 1H) 91. Man behandelt 1,12 g des Alkohols 95 analog 9. und erhält 104 mg [1R- <BR> <BR> <BR> [1 a (lR*), 3aß, 4a, 7aa]]-5- [Octahydro-7a-methyl-4- [ (triethylsilyl) oxy]-lH-inden-1-yl]-1- [5-[2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] ethyl]-4-methylthiazol-2-yl] hexyl-acetat 96 als farbloses Öl.

'H-NMR (CDC13) : #= 0,55 ppm (q, 6H) ; 0,88/0,89 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H) ; 0,96 (t, 9H) ; 2,11 (s, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 3,00 (t, 2H) ; 3,50 (m, 1H) ; 3,53 (dt, 1H) ; 3,74 (m, 1H) ; 3,90 (dt, 1H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,61 (m, 1H) ; 5,97 (t, 1H) 92. Man behandelt 1,04 g des Acetates 96 analog 10. und erhält 540 mg [1R- [1α(1R*),4aß,4α,7aα]]-1-[5-(Acetyloxy)-5-[5-[2-[(tetrahy dro-2H-pyran-2- yl) oxy] ethyl]-4-methylthiazol-2-yl]-1-methylpentyl] octahydro-7a-methyl-lH-inden-4-ol 97 als farbloses Öl.

'H-NMR (CDC13) : #= 0,88/0,89 ppm (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 2,11 (s, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 3,00 (t, 2H) ; 3,50 (m, 1H) ; 3,55 (dt, 1H) ; 3,74 (m, 1H) ; 3,90 (dt, 1H) ; 4,07 (m, 1H) ; 4,61 (m, 1H) ; 5,97 (t, 1H) 93. Man behandelt 540 mg des Alkohols 97 analog 11. und erhält 498 mg [1R- [la (1R*),3aß,7aα]]-1-[5-(Acetyloxy)-5-[5-[2-[(tetrahydro-2H-p yran-2-yl) oxy] ethyl]-4-

methylthiazol-2-yl]-1-methylpentyl] octahydro-7a-methyl-4H-inden-4-on 98 als farblo- ses Öl.

'H-NMR (CDC13) : b= 0,62 ppm (s, 3H) ; 0,92/0,93 (d, 3H) ; 2,13 (s, 3H) ; 2,37 (s, 3H) ; 3,00 (t, 2H) ; 3,49 (m 1H) ; 3,54 (dt, 1H) ; 3,73 (m, 1H) ; 3,90 (dt, 1H) ; 4,61 (m, 1H) ; 5,97 (t, 1H) 94. Man setzt 656 mg des Phosphinoxides 13, welches mit 0,55 ml n-Butyllithium-Lö- sung (2,5 M in Hexan) deprotoniert wurde, mit 300 mg des Ketons 98 analog 12. um und erhält 310 mg (7E)-(1R,3R)-1, 3-Bis [ [ (l, l-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- [5- [2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] ethyl]-4-methylthiazol-2-yl]-24a-homo-19-nor-9,10- secochola-5,7-dien-24a-yl-acetat 99 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDCl3) : #= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,90 (s, 18H) ; 0,91 (d, 3H) ; 2,12 (s, 3H) ; 2,38 (s, 3H) ; 3,01 (t, 2H) ; 3,50 (m, 1H) ; 3,56 (dt, 1H) ; 3,75 (m, 1H) ; 3,90 (dt, 1H) ; 4,09 (m, 2H) ; 4,61 (m, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 5,97 (t, 1H) ; 6,18 (d, 1H) 95. Man setzt 151 mg des Acetates 99 analog 13. um und erhält 104 mg (7E)-(1R,3R)- 1,3-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24a-[5-[2-[(t etrahydro-2H-pyran-2- yl) oxy] ethyl]-4-methylthiazol-2-yl]-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-dien-24a-ol 100 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CD2CI2) : b= 0,04 ppm (s, 12H) ; 0,51 (s, 3H) ; 0,85 (s, 18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,95 (t, 2H) ; 3,40 (m, 1H) ; 3,50 (dt, 1H) ; 3,70 (m, 1H) ; 3,82 (dt, 1H) ; 4,07 (m, 2H) ; 4,80 (m, 1H) ; 5,80 (d, 1H) ; 6,17 (d, 1H) 96. Man legt 170 mg des THP-Ethers 100 in 20 ml Dichlormethan vor, gibt bei-25°C 0,41 ml Dimethylaluminiumchlorid-Lösung zu und rührt 1 h nach, wobei sich das Ge- misch auf 0°C erwärmt. Anschließend quencht man mit Natriumhydrogencarbonat-Lö- sung, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Solvens im Vakuum. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 153 mg (7E)-(1R,3R)- <BR> <BR> <BR> 1,3-Bis [ [ (l, l-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- [5- (2-hydroxyethyl)-4-methylthia- zol-2-yl]-24a-homo-19-nor-9,10-secochola-5,7-dien-24a-ol 101 als farblosen Schaum erhält.

'H-NMR (CD2C12) : 5= 0,04 ppm (s, 12H) ; 0,51 (s, 3H) ; 0,85 (s, 18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,92 (t, 2H) ; 3,26 (t, 2H) ; 4,08 (m, 2H) ; 4,80 (m, 1H) ; 5,80 (d, 1H) ; 6,17 (d, 1H) 97. Man behandelt 113 mg des Alkohols 101 analog 14. und erhält nach Trennung der Diastereomeren (bzgl. C-24a) über HPLC 21 mg der Titelverbindung 102a und 24 mg der Titelverbindung 102b als farblose Schäume.

'H-NMR (CD2CI2/CD30D) : 102a : 5= 0,50 ppm (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,88 (t, 2H) ; 3,68 (d, 2H) ; 3,92 (m 1H) ; 4,00 (m, 1H) ; 4,74 (m, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,24 (d, 1H) 102b : 5= 0,50 ppm (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,88 (t, 2H) ; 3,68 (d, 2H) ; 3,92 (m 1H) ; 4,00 (m, 1H) ; 4,75 (dd, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,24 (d, 1H) Beispiel 24 (7E)-(lR, 3R)-1,3-Dihydroxy-24a- [5- (2-hydroxyethyl)-4-methylthiazol-2-yl]-24a- homo-19-nor-9,10-secochola-5,7-dien-24a-on 104 98. Man behandelt 70 mg des Alkohols 100 analog 25., wobei 40 mg (7E)-(lR, 3R)-1,3- Bis [ [ (1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- [5- (2-hydroxyethyl)-4-methylthiazol-2- yl]-24a-homo-19-nor-9,10-secochola-5,7-dien-24a-on 103 als farbloser Schaum anfal- len.

'H-NMR (CD2C12) : 5= 0,04 ppm (s, 12H) ; 0,51 (s, 3H) ; 0,84 (s, 18H) ; 0,93 (d, 3H) ; 2,37 (s, 3H) ; 3,01 (t, 2H) ; 3,40 (m, 1H) ; 3,53 (dt, 1H) ; 3,68 (m, 1H) ; 3,89 (dt, 1H) ; 4,08 (m, 2H) ; 4,54 (m, lH) ; 5,80 (d, 1H) ; 6,15 (d, 1H) 99. Man behandelt 40 mg des Ketons 103 analog 26., wobei 12 mg der Titelverbindung 104 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR CD2Cl2) : 8= 0,52 ppm (s, 3H) ; 0,95 (d, 3H) ; 2,41 (s, 3H) ; 3,01 (t, 2H) ; 3,80 (t, 2H) ; 3,95 (m, 1H) ; 4,05 (m, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,25 (d, 1H)

Beispiel 25 (7E)-(1R,3R,24aR)-24a-(Benzothiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7- dien-1,3,24a-triol 111a und (7)- (lR, 3R, 24aS)-24a- (Benzothiazol-2-yl)-24a-homo- 3, 24a-triol 111b 100. Man legt 0,85 ml Benzothiazol in 20 ml Tetrahydrofuran vor und gibt bei-78°C 3,1 ml n-Butyllithium-Lösung (2,5 M in Hexan) zu. Nach 30 min bei dieser Temperatur tropft man 574 mg des Aldehydes 8 in 3 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 1 h nach. An- schließend wird mit Natriumchlorid-Lösung gequencht, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat ge- trocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 751 mg [lR-[la (lR*), 3aß, 4a, 7aa]]-a- [4-[Octahydro-7a-methyl-4-[(triethylsilyl)oxy]-1H-inden-1-yl ]pentyl]benzothiazol-2- methanol 105 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,55 ppm (q, 6H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 0,95 (t, 9H) ; 4,02 (m, 1H) ; 5,10 (m, 1H) ; 7,40 (t, 1H) ; 7,48 (t, 1H) ; 7,90 (d, 1H) ; 8,00 (d, 1H) 101. Man behandelt 751 mg des Alkohols 105 analog 9. und erhält 764 mg [1R- [1α(1R*),3aß,4α,7aα]]-1-(Benzothiazol-2-yl)-5-[octahydro -7a-methyl-4-[(triethyl- alsfarblosesÖl.silyl)oxy]-1H-inden-1-yl)hexyl-acetat106 'H-NMR (CDCl3) : 8= 0,55 ppm (q, 6H) ; 0,88/0,89 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H) ; 0,96 (t, 9H) ; 2,20 (s, 3H) ; 4,02 (m, 1H) ; 6,15 (t, 1H) ; 7,40 (t, 1H) ; 7,49 (t, 1H) ; 7,90 (d, 1H) ; 8,03 (d, 1H) 102. Man behandelt 764 mg des Acetates 106 analog 10. und erhält 310 mg [1R- [la (l*), 3aß, 4a, 7aa]]-l- [5- (Acetyloxy)-5- (benzothiazol-2-yl)-l-methylpen- tyl] octahydro-7a-methyl-lH-inden-4-ol 107 als farbloses Öl.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,88/0,89 ppm (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 2,19 (s, 3H) ; 4,07 (m, 1H) ; 6,17 (t, 1H) ; 7,40 (t, 1H) ; 7,49 (t, 1H) ; 7,90 (d, 1H) ; 8,03 (d, 1H)

103. Man behandelt 310 mg des Alkohols 107 analog 11. und erhält 277 mg [1R- [1 a (1 R*), 3a (3, 7aa]]-1- [5- (Acetyloxy)-5- (benzothiazol-2-yl)-1-methylpentyl] octahydro- 7a-methyl-4H-inden-4-on 108 als farbloses Öl.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,62 ppm (s, 3H) ; 0,92/0,93 (d, 3H) ; 2,19 (s, 3H) ; 6,17 (t, 1H) ; 7,40 (t, 1H) ; 7,49 (t, 1H) ; 7,89 (d, 1H) ; 8,02 (d, 1H) 104. Man setzt 736 mg des Phosphinoxides 13, welches mit 0,62 ml n-Butyllithium-Lö- sung (2,5 M inHexan) deprotoniert wurde, mit 277 mg des Ketons 108 analog 12. um und erhält 193 mg (7E)- (lR, 3R)-24a- (Acetyloxy)-24a- (2-benzothiazol-2-yl)-1,3- bis [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a-homo-19-nor-9,10-secochola-5,7-dien 109 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : #= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,90 (s, 18H) ; 0,91 (d, 3H) ; 2,19 (s, 3H) ; 4,08 (m, 2H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 6,18 (m, 1H) ; 7,38 (t, 1H) ; 7,49 (t, 1H) ; 7,88 (d, 1H) ; 8,02 (d, 1H) 105. Man setzt 193 mg des Acetates 109 analog 13. um und erhält 177 mg (7E)- (1R, 3R)- 24a- (Benzothiazol-2-yl)-1,3-bis [ [ (1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a-homo-19- nor-9,10-secochola-5,7-dien-24a-ol 110 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CD2Cl2) : 8= 0,04 ppm (s, 12H) ; 0,51 (s, 3H) ; 0,86 (s, 18H) ; 0,92 (d, 3H) ; 4,06 (m, 2H) ; 5,04 (m, 1H) ; 5,80 (d, 1H) ; 6,16 (d, 1H) ; 7,33 (t, 1H) ; 7,43 (t, 1H) ; 7,87 (d, 1H) ; 7,92 (d, 1H) 106. Man behandelt 124 mg des Alkohols 110 analog 14. und erhält nach Trennung der Diastereomeren (bzgl. C-24a) über HPLC 23 mg der Titelverbindung villa und 22 mg der Titelverbindung lllb als farblose Schäume.

'H-NMR (CD2C12) : llla : 6= 0,50 ppm (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 3,95 (m 1H) ; 4,02 (m, 1H) ; 5,07 (m, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,24 (d, 1H) ; 7,36 (t, 1H) ; 7,46 (t, 1H) ; 7,90 (d, 1H) ; 7,93 (d, 1H) lllb : 8= 0,51 ppm (s, 3H) ; 0,91 (d, 3H) ; 3,95 (m 1H) ; 4,02 (m, 1H) ; 5,06 (m, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,24 (d, 1H) ; 7,36 (t, 1H) ; 7,46 (t, 1H) ; 7,90 (d, 1H) ; 7,93 (d, 1H)

Beispiel 26 (7)- (lR, 3R)-24a- (Benzothiazol-2-yl)-1,3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10- secochola-5,7-dien-24a-on 113 107. Man behandelt 53 mg des Alkohols 110 analog 25., wobei 39 mg (7E)- (1R, 3R)- 24a- (Benzothiazol-2-yl)-1,3-bis [ [ (l, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a-homo-19- nor-9,10-secochola-5,7-dien-24a-on 112 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CD2C12) : 8= 0,04 ppm (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,85 (s, 18H) ; 0,96 (d, 3H) ; 4,06 (m, 2H) ; 4,54 (m, lH) ; 5,80 (d, 1H) ; 6,15 (d, 1H) ; 7,52 (t, 1H) ; 7,59 (t, 1H) ; 8,01 (d, 1H) ; 8,15 (d, 1H) 108. Man behandelt 39 mg des Ketons 112 analog 26., wobei 20 mg der Titelverbindung 113 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CD2C12) : 8= 0,53 ppm (s, 3H) ; 0,95 (d, 3H) ; 3,94 (m, 1H) ; 4,02 (m, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,25 (d, 1H) ; 7,53 (t, 1H) ; 7,56 (t, 1H) ; 7,98 (d, 1H) ; 8,13 (d, 1H) Beispiel 27 (7)- (lR, 3R, 24aR)-24a- (Benzofuran-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-secochola-5,7- dien-1,3,24a-triol 120a und (7E)-(lR, 3R, 24aS)-24a-(Benzofuran-2-yl)-24a-homo-19- 24a-triol 120b 109. Man legt 1,44 ml 2,3-Benzofuran in 25 ml Tetrahydrofuran vor und gibt bei-78°C 5,2 ml n-Butyllithium-Lösung (2,5 M in Hexan) zu. Nach 30 min bei dieser Temperatur tropft man 960 mg des Aldehydes 8 in 5 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 1 h nach. An- schließend wird mit Natriumchlorid-Lösung gequencht, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat ge- trocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 1,06 g [lR-[la (lR*), 3aß, 4a, 7aa]]-a- [4-[Octahydro-7a-methyl-4-[(triethylsilyl) oxy]-lH-inden-1-yl] pentyl] benzofuran-2- methanol 114 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,56 ppm (q, 6H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 0,95 (t, 9H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,83 (m, 1H) ; 7,22 (t, 1H) ; 7,29 (t, 1H) ; 7,48 (d, 1H) ; 7,57 (d, 1H) 110. Man legt 1,06 g des Alkohols 114 in 18 ml Dichlormethan vor und setzt 0,83 ml 2,3-Dihydropyran sowie 48 mg Pyridinium-p-Toluolsulfonat zu. Man rührt 1 d bei Raumtemperatur und gibt dann Natriumchlorid-Lösung zu. Es wird mit Essigester extra- hiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chro- matographiert, wobei man 1,11 g [lR- [la (lR*), 3aß, 4a, 7aa]]-1- [5- (Benzofuran-2-yl)-1- methyl-5- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] pentyl] octahydro-7a-methyl-4- [ (triethyl- silyl) oxy]-1H-inden 115 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CDCl3) : 8= 0,55 ppm (q, 6H) ; 0,88/0,89 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H) ; 0,96 (t, 9H) ; 3,40 (m, 1H) ; 3,55 (m, 1H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,77 (t, 1H) ; 6,65 (m, 1H) ; 7,23 (m, 2H) ; 7,49 (d, 1H) ; 7,54 (d, 1H) 111. Man legt 1,11 g des Silylethers 115 in 50 ml Tetrahydrofuran vor, gibt 1,81 g Tetrabutylammoniumfluorid zu und rührt 1 d bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man Natriumchlorid-Lösung zu, extrahiert mit Essigester, wäscht mit Natriumchlorid- Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 760 mg [lR-[la (lR*), 3aß, 4a, 7aa]]-1- [5-(Benzofuran-2-yl)-1-methyl-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] pentyl] octahydro-7a- methyl-1H-inden-4-ol 116 als farbloses Ö1 erhält.

'H-NMR (CDCl3) : 8= 0,88/0,89 ppm (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 3,40 (m, 1H) ; 3,55 (m, 1H) ; 4,04 (m, 1H) ; 4,60 (m, 1H) ; 4,78 (t, 1H) ; 6,65 (m, 1H) ; 7,25 (m, 2H) ; 7,48 (d, 1H) ; 7,55 (d, 1H) 112. Man behandelt 750 mg des Alkohols 116 analog 11. und erhält 669 mg [1R- [la (lR*), 3aß, 7aa]]-1- [5- (Benzofuran-2-yl)-1-methyl-5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2- yl) oxy] pentyl] octahydro-7a-methyl-4H-inden-4-on 117 als farbloses Öl.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,62 ppm (s, 3H) ; 0,92/0,93 (d, 3H) ; 3,40 (m, 1H) ; 3,54 (m, 1H) ; 4,60 (m, 1H) ; 4,80 (t, 1H) ; 6,65 (m, 1H) ; 7,25 (m, 2H) ; 7,49 (d, 1H) ; 7,55 (d, 1H)

113. Man legt 314 mg des THP-Ethers 117 in 10 ml Methanol vor und fügt 244 mg Pyridinium-p-Toluolsulfonat zu. Es wird l h bei Raumtemperatur gerührt und anschlie- ßend mit Natriumchlorid-Lösung behandelt. Man extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essig- ester/Hexan chromatographiert, wobei man 760mg [l- [la (l*), 3aß, 7aa]]-l- [5- (Benzofuran-2-yl)-5-hydroxy-1-methylpentyl] octahydro-7a-methyl-4H-inden-4-on 118 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,62 ppm (s, 3H) ; 0,92/0,93 (d, 3H) ; 4,81 (m, 1H) ; 6,61 (s, 1H) ; 7,22 (t, 1H) ; 7,28 (t, 1H) ; 7,47 (d, 1H) ; 7,54 (d, 1H) 114. Man behandelt 180 mg des Alkohols 118 analog 9. und erhält 169 mg [1R- <BR> <BR> <BR> [1α(1R*),3aß,7aα]]-1-[5-(Acetyloxy)-5-(benzofuran-2-yl)-1 -methylpentyl]octahydro- 7a-methyl-4H-inden-4-on 119 als farbloses Öl.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,62 ppm (s, 3H) ; 0,92/0,93 (d, 3H) ; 2,10 (s, 3H) ; 5,97 (m, 1H) ; 6,69 (s, 1H) ; 7,23 (t, 1H) ; 7,30 (t, 1H) ; 7,50 (d, 1H) ; 7,55 (d, 1H) 115. Man setzt 444 mg des Phosphinoxides 13, welches mit 0,37 ml n-Butyllithium-Lö- sung (2,5 M in Hexan) deprotoniert wurde, mit 160 mg des Ketons 119 analog 12. um und erhält 189 mg (7E)- (lR, 3R)-24a- (Acetyloxy)-24a- (2-benzofuran-2-yl)-1,3-bis [[(1,1- dimethylethyl) dimethylsilyl] 120 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDCl3) : 8= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,90 (s, 18H) ; 0,91 (d, 3H) ; 2,10 (s, 3H) ; 4,08 (m, 2H) ; 5,81 (d, 1H) ; 5,97 (t, 1H) ; 6,18 (m, 1H) ; 6,70 (s, 1H) ; 7,22 (t, 1H) ; 7,30 (t, 1H) ; 7,49 (d, 1H) ; 7,55 (d, 1H) 116. Man setzt 142 mg des Acetates 120 analog 13. um und erhält 134 mg (7E)-(1R,3R)- 24a-(Benzothiazol-2-yl)-1, 3-bis [ [ (1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a-homo-19- nor-9,10-secochola-5,7-dien-24a-ol 121 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,94 (d, 3H) ; 4,08 (m, 2H) ; 4,83 (m, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 6,62 (s, 1H) ; 7,22 (t, 1H) ; 7,28 (t, 1H) ; 7,47 (d, 1H) ; 7,55 (d, 1H) 117. Man behandelt 134 mg des Alkohols 121 analog 14. und erhält nach Trennung der Diastereomeren (bzgl. C-24a) über HPLC 29 mg der Titelverbindung 122a und 26 mg der Titelverbindung 122b als farblose Schäume.

'H-NMR (CD2CI2/CD30D) : 122a : 8= 0,50 ppm (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ; 3,92 (m, 1H) ; 4,00 (m, 1H) ; 4,71 (t, 1H) ; 5,81 (d, 1H) ; 6,22 (d, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 7,18 (t, 1H) ; 7,21 (t, 1H) ; 7,41 (d, 1H) ; 7,52 (d, 1H) 122b : 8= 0,50 ppm (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H) ; 3,92 (m 1H) ; 4,00 (m, 1H) ; 4,72 (t, 1H) ; 5,81 (d, 1H) ; 6,22 (d, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 7,18 (t, 1H) ; 7,21 (t, 1H) ; 7,41 (d, 1H) ; 7,53 (d, 1H) Beispiel 28 (7)- (lR, 3R)-24a- (Benzofuran-2-yl)-1,3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10- secochola-5,7-dien-24a-on 124 118. Man behandelt 49 mg des Alkohols 121 analog 25., wobei 39 mg (7E)-(1R,3R)- 24a- (Benzofuran-2-yl)-1,3-bis [ [ ( l, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a-homo-19- 123 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CD2CI2) : 8= 0,04 ppm (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,85 (s, 18H) ; 0,97 (d, 3H) ; 4,06 (m, 2H) ; 4,54 (m, lH) ; 5,81 (d, 1H) ; 6,16 (d, 1H) ; 7,29 (t, 1H) ; 7,46 (t, 1H) ; 7,47 (s, 1H) ; 7,59 (d, 1H) ; 7,72 (d, 1H) 119. Man behandelt 39 mg des Ketons 123 analog 26., wobei 12 mg der Titelverbindung 124 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CD2C12) : 8= 0,53 ppm (s, 3H) ; 0,95 (d, 3H) ; 3,95 (m, 1H) ; 4,03 (m, 1H) ; 5,84 (d, 1H) ; 6,25 (d, 1H) ; 7,30 (t, 1H) ; 7,46 (t, 1H) ; 7,49 (s, 1H) ; 7,56 (d, 1H) ; 7,72 (d, 1H)

Beispiel 29 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7)- (lR, 3R, 24aR)-24a- (Benzothiophen-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7- dien-1,3,24a-triol 131a und (7)- (lR, 3R, 24aS)-24a- (Benzothiophen-2-yl)-24a-homo- 3, 24a-triol 131b 120. Man legt 0,79 ml 1-Benzothiophen in 12 ml Tetrahydrofuran vor und gibt bei-78°C 2,72 ml n-Butyllithium-Lösung (2,5 M in Hexan) zu. Nach 30 min bei dieser Temperatur tropft man 500 mg des Aldehydes 8 in 3 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 1 h nach. An- schließend wird mit Natriumchlorid-Lösung gequencht, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat ge- trocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 679 mg [lR-[la (lR*), 3aß, 4a, 7aa]]-a- [4-[Octahydro-7a-methyl-4-[(triethylsilyl)oxy]-1H-inden-1-yl ]pentyl]benzothiophen-2- methanol 125 als farbloses 01 erhält.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,56 ppm (q, 6H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 0,96 (t, 9H) ; 4,03 (m, 1H) ; 5,02 (m, 1H) ; 7,36 (m, 3H) ; 7,45 (d, 1H) ; 7,88 (d, 2H) 121. Man behandelt 670 mg des Alkohols 125 analog 9. und erhält 699 mg [1R- [la (l*), 3aß, 4a, 7aa]]-l- (Benzothiophen-2-yl)-5- [octahydro-7a-methyl-4- [ (triethyl- silyl) oxy]-lH-inden-1-yl) hexyl-acetat 126 als farbloses 01.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,55 ppm (q, 6H) ; 0,88/0,89 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H) ; 0,95 (t, 9H) ; 2,10 (s, 3H) ; 4,02 (m, 1H) ; 6,10 (t, 1H) ; 7,33 (m, 3H) ; 7,75 (d, 1H) ; 7,81 (d, 1H) 122. Man behandelt 336 mg des Acetates 126 analog 10. und erhält 221 mg [1R- [la (l*), 3aß, 4a, 7aa]]-l- [5- (Acetyloxy)-5- (benzothiophen-2-yl)-l-methylpen- tyl] octahydro-7a-methyl-lH-inden-4-ol 127 als farbloses 01.

1H-NMR (CDC13) : #= 0,88/0,89 ppm (d, 3H) ; 0,91/0,92 (s, 3H) ; 2,10 ts, 3H) ; 4,07 (m, 1H) ; 6,10 (t, 1H) ; 7,33 (m, 3H) ; 7,74 (d, 1H) ; 7,81 (d, 1H) 123. Man behandelt 215 mg des Alkohols 127 analog 11. und erhält 195 mg [1R- [1 a (lR*), 3aß, 7aa]]-1- [5- (Acetyloxy)-5- (benzothiophen-2-yl)-1-methylpen- tyl] octahydro-7a-methyl-4H-inden-4-on 128 als farbloses 01.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,62 ppm (s, 3H) ; 0,92/0,93 (d, 3H) ; 2,10 (s, 3H) ; 6,10 (t, 1H) ; 7,35 (m, 3H) ; 7,73 (d, 1H) ; 7,82 (d, 1H) 124. Man setzt 480 mg des Phosphinoxides 13, welches mit 0,4 ml n-Butyllithium-Lö- sung (2,5 M in Hexan) deprotoniert wurde, mit 180 mg des Ketons 128 analog 12. um und erhält 266 mg (7E)- (lR, 3R)-24a- (Acetyloxy)-24a- (2-benzothiophen-2-yl)-1,3- bis [[(l, 1-dimethylethyl) dimethyl-silyl] oxy]- 24a-homo-19-nor-9,10-secochola-5,7-dien 129 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,90 (s, 18H) ; 0,91 (d, 3H) ; 2,10 (s, 3H) ; 4,08 (m, 2H) ; 5,80 (d, 1H) ; 6,10 (t, 1H) ; 6,18 (m, 1H) ; 7,33 (m, 2H) ; 7,72 (d, (d,1H)1H),7,82 125. Man setzt 260 mg des Acetates 129 analog 13. um und erhält 228 mg (7E)-(1R,3R)- 24a- (Benzothiophen-2-yl)-1,3-bis [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a-homo-19- nor-9,10-secochola-5,7-dien-24a-ol 130 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,93 (d, 3H) ; 4,08 (m, 2H) ; 5,00 (m, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,19 (d, 1H) ; 7,21 (s, 1H) ; 7,33 (m, 2H) ; 7,73 (d, (d,1H)1H);7,83 126. Man behandelt 172 mg des Alkohols 130 analog 14. und erhält nach Trennung der Diastereomeren (bzgl. C-24a) über HPLC 22 mg der Titelverbindung 131a und 24 mg der Titelverbindung 131b als farblose Schäume.

'H-NMR (CD2C12/CD30D) : 131a : 8= 0,50 ppm (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ; 3,92 (m 1H) ; 4,00 (m, 1H) ; 4,90 (t, 1H) ; 5,81 (d, 1H) ; 6,22 (d, 1H) ; 7,16 (s, 1H) ; 7,26 (t, 1H) ; 7,28 (t, 1H) ; 7,68 (d, 1H) ; 7,77 (d, 1H) 131b : 6= 0,50 ppm (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H) ; 3,92 (m 1H) ; 4,00 (m, 1H) ; 4,91 (t, 1H) ; 5,81 (d, 1H) ; 6,22 (d, 1H) ; 7,16 (s, 1H) ; 7,26 (t, 1H) ; 7,27 (t, 1H) ; 7,68 (d, 1H) ; 7,77 (d, 1H)

Beispiel 30 (7E)-(lR, 3R)-24a-(Benzothiophen-2-yl)-1,3-dihydroxy-24a-homo-19-nor-9 ,10- secochola-5,7-dien-24a-on 133 127. Man behandelt 50 mg des Alkohols 130 analog 25., wobei 38 mg (7E)-(1R,3R)- 24a- (Benzothiophen-2-yl)-1,3-bis [ [ ( 1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a-homo-19- nor-9,10-secochola-5,7-dien-24a-on 132 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CD2CI2) : 8= 0,04 ppm (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,85 (s, 18H) ; 0,96 (d, 3H) ; 4,05 (m, 2H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,16 (d, 1H) ; 7,41 (t, 1H) ; 7,46 (t, 1H) ; 7,88 (d, 1H) ; 7,91 (d, 1H) ; 7,95 (s, 1H) 128. Man behandelt 38 mg des Ketons 132 analog 26., wobei 21 mg der Titelverbindung 133 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CDzClz) : 8= 0,53 ppm (s, 3H) ; 0,97 (d, 3H) ; 3,96 (m, 1H) ; 4,03 (m, 1H) ; 5,84 (d, 1H) ; 6,26 (d, 1H) ; 7,39 (t, 1H) ; 7,46 (t, 1H) ; 7,88 (d, 1H) ; 7,90 (d, 1H) ; 7,97 (s, 1H) Beispiel 31 (7)- (lR, 3R, 24aR)-24a- (l-Methylbenzimidazol-2-yl)-19-nor-9, 10-secochola-5,7- dien-1,3,24a-triol 140a und (7E)-(1R,3R,24aS)-24a-(1-Methylbenzimidazol-2-yl)-19- 3,24a-triol 140b 129. Man legt 899 mg 1-Methylbenzimidazol in 12 ml Tetrahydrofuran vor und gibt bei -78°C 2,72 ml n-Butyllithium-Lösung (2,5 M in Hexan) zu. Nach 30 min bei dieser Temperatur tropft man 500 mg des Aldehydes 8 in 3 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 1 h nach. Anschließend wird mit Natriumchlorid-Lösung gequencht, mit Essigester extra- hiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsul- fat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 487 mg [lR-[la (lR*), 3aß, 4a, 7aa]]-a- [4-[Octahydro-7a-methyl-4-[(triethylsilyl)oxy]-1H-inden-1-yl ]pentyl]-1-methylbenzimi- dazol-2-methanol 134 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CDC13) : 6= 0,56 ppm (q, 6H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 0,96 (t, 9H) ; 3,78 (s, 3H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,93 (m, 1H) ; 7,25 (m, 3H) ; 7,71 (d, 1H)

130. Man behandelt 480 mg des Alkohols 134 analog 9. und erhält 382 mg [1R- <BR> <BR> <BR> [1α(1R*),3aß,4α,7aα]]-5-[Octahydro-7a-methyl-4-[(triethy lsilyl)oxy]-1H-inden-1-yl]-1- (1-methylbenzimidazol-2-yl) hexyl-acetat 135 als farbloses Öl.

'H-NMR (CDC13) : 6= 0,56 ppm (q, 6H) ; 0,88/0,89 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H) ; 0,95 (t, 9H) ; 2,11 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 4,02 (m, 1H) ; 6,02 (t, 1H) ; 7,32 (m, 3H) ; 7,80 (d, 1H) 131. Man behandelt 375 mg des Acetates 135 analog 10. und erhält 259 mg [1R- [1α(1R*),3aß,4α,7aα]]-1-[5-(Acetyloxy)-1-methyl-5-(1-met hylbenzimidazol-2- yl) pentyl] octahydro-7a-methyl-1H-inden-4-ol 136 als farbloses Öl.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,88/0,89 ppm (d, 3H) ; 0,91/0,92 (s, 3H) ; 2,11 (s, 3H) ; 3,88 (s, 3H) ; 4,07 (m, 1H) ; 6,03 (t, 1H) ; 7,32 (m, 3H) ; 7,79 (d, 1H) 132. Man behandelt 250 mg des Alkohols 136 analog 11. und erhält 118 mg [1R- [1 a (1 R*), 3aß, 7aa]]-1- [5- (Acetyloxy)-1-methyl-5- (l-methylbenzimidazol-2- yl) pentyl] octahydro-7a-methyl-4H-inden-4-on 137 als farbloses 01.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,62/0,63 ppm (s, 3H) ; 0,92/0,93 (d, 3H) ; 2,14 (s, 3H) ; 3,88 (s, 3H) ; 6,03 (t, 1H) ; 7,32 (m, 3H) ; 7,80 (d, 1H) 133. Man setzt 317 mg des Phosphinoxides 13, welches mit 0,27 ml n-Butyllithium-Lö- sung (2,5 M in Hexan) deprotoniert wurde, mit 118 mg des Ketons 137 analog 12. um und erhält 208 mg (7E)-(1R,3R)-24a-(Acetyloxy)-1, 3-bis [ [ (l, l-dimethyl- ethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (1-methylbenz-imidazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10- secochola-5,7-dien 138 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,90 (s, 18H) ; 0,91 (d, 3H) ; 2,10 (s, 3H) ; 3,85 (s, 3H) ; 4,08 (m, 2H) ; 5,80 (d, 1H) ; 6,02 (t, 1H) ; 6,16 (d, 1H) ; 7,33 (m, 3H) ; 7,78 (d, 1H)

134. Man setzt 218 mg des Acetates 138 analog 13. um und erhält 167 mg (7E)- (1R, 3R)- <BR> <BR> <BR> 1,3-Bis[[dimethyl (1, 1-dimethylethyl) silyl] oxy]-24a-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-24a- homo-19-nor-9,10-secochola-5,7-dien-24a-ol 139 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CD2CI2) : 6= 0,04 ppm (s, 12H) ; 0,50 (s, 3H) ; 0,85 (s, 18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 3,73 (s, 3H) ; 4,06 (m, 2H) ; 4,89 (m, 1H) ; 5,80 (d, 1H) ; 6,15 (d, 1H) ; 7,22 (m, 3H) ; 7,60 (m, 1H) 135. Man behandelt 115 mg des Alkohols 139 analog 14. und erhält nach Trennung der Diastereomeren (bzgl. C-24a) über HPLC 23 mg der Titelverbindung 140a und 22 mg der Titelverbindung 140b als farblose Schäume.

'H-NMR (CD2CI2) : 140a : 8= 0,50 ppm (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ; 3,72 (s, 3H) ; 3,96 (m, 1H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,88 (t, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) ; 7,23 (m, 3H) ; 7,62 (d, 1H) 140b : b= 0,50 ppm (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H) ; 3,72 (s, 3H) ; 3,96 (m, 1H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,89 (t, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) ; 7,23 (m, 3H) ; 7,62 (d, 1H) Beispiel 32 (7)- (lR, 3R)-1, 3-Dihydroxy-24a- (l-methylbenzimidazol-2-yl)-24a-homo-19-nor- 9,10-secochola-5,7-dien-24a-on 142 136. Man behandelt 45 mg des Alkohols 139 analog 25., wobei 26 mg (7)- (1R, 3R)-1,3- Bis [ [ (1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (1-methylbenzimidazol-2-yl)-24a- homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-dien-24a-on 141 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CD2CI2) : 8= 0,04 ppm (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,86 (s, 18H) ; 0,97 (d, 3H) ; 3,81 (s, 3H) ; 4,07 (m, 2H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,16 (d, 1H) ; 7,32 (t, 1H) ; 7,43 (m, 2H) ; 7,80 (d, 1H) 137. Man behandelt 26 mg des Ketons 141 analog 26., wobei 8 mg der Titelverbindung 142 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CDzCIz) : 6= 0,53 ppm (s, 3H) ; 0,97 (d, 3H) ; 3,82 (s, 3H) ; 3,96 (m, 1H) ; 4,03 (m, 1H) ; 4,05 (s, 3H) ; 5,84 (d, 1H) ; 6,26 (d, 1H) ; 7,31 (t, 1H) ; 7,43 (m, 2H) ; 7,80 (d, 1H)

Beispiel 33 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7E)- (lR, 3R)-l- (1,3-Dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-secochola-5,7-dien-24a-y l)-3-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> [ (4-methoxyphenyl) methoxy]-1H-pyrazol-4-carbonsäureethylester 153 138. Man legt 10,1 ml Ethoxymethylenmalonsäurediethylester 143 und 3,3 ml Hydrazin in 100 ml Ethanol vor und erhitzt für 1 h zum Sieden. Nach dem Abkühlen wird Natriumchlorid-Lösung zugegeben, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungs- mittel entfernt. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatogra- phiert, wobei man 11,2 g Ethoxymethylenmalonsäure-ethylesterhydrazid 144 als farblo- ses Öl erhält.

'H-NMR (CDC13/CD30D) : 8= 1,25 ppm (t, 3H) ; 1,29 (t, 3H) ; 3,78 (sbr, 1H) ; 4,12 (q, 2H) ; 4,23 (q, 2H) ; 8,18 (s, 1H) 139. Man behandelt 11,2 g des Hydrazides 144 mit 30 ml wässriger Natriumhydroxid- Lösung (25%) und rührt 1 h bei Raumtemperatur. Anschließend neutralisiert man mit verdünnter Salzsäure, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 2,6 g 3-Hydroxypyra- zol-4-carbonsäureethylester 145 als farbloses Öl erhält.

H-NMR (CDC13/CD30D) : 8= 1,25 ppm (t, 3H) ; 4,20 (q, 2H) ; 4,25 (sbr, 1H) ; 7,63 (s, 1H) 140. Man legt 516 mg Natriumhydrid (80% Suspension) in 10 ml Tetrahydrofuran/ Dimethylformamid (1 : 1) vor und tropft das Pyrazol 145 in 1 ml Tetrahydrofuran/Dimethylformamid (1 : 1) zu. Man rührt 10 min nach und gibt dann 2,3 ml p-Methoxybenzylbromid zu. Es wird 4 h zum Sieden erhitzt und anschließend nach dem Abkühlen Natriumchlorid-Lösung zugesetzt, mit Essigester extrahiert, die organi- sche Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens entfernt. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromato- graphiert, wobei man nacheinander 1,6 g 3-Hydroxy-1- [ (4-methylphe- nyl) methyl] pyrazol-4-carbonsäureester 146 sowie 600 mg 3- [ [ (4-Methoxyphe- nyl) methyl] oxy] pyrazol-4-carbonsäureethylester 147 als farblose Öle erhält.

lH-NMR (CDC13) : 146 : 8= 1,27 ppm (t, 3H) ; 3,80 (s, 3H) ; 4,22 (q, 2H) ; 5,04 (s, 2H) ; 7,18 (d, 2H) ; 7,41 (d, 2H) ; 7,60 (s, 1H) 147 : 8= 1,30 ppm (t, 3H) ; 3,80 (s, 3H) ; 4,28 (q, 2H) ; 5,30 (s, 2H) ; 6,89 (d, 2H) ; 7,42 (d, 2H) ; 7,88 (s, 1H) 141. Man legt 540 mg des Alkohols 7 in 30 ml Dichlormethan vor und gibt bei 0°C 0,4 ml Triethylamin und 0,24 ml Methansulfonylchlorid hinzu. Man rührt 1 h bei 0°C, gibt dann Natriumchlorid-Lösung hinzu, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lö- sungsmittel, wobei 510 mg [lR-[la (lR*), 3aß, 4a, 7aa]]-5-[Octahydro-7a-methyl-4- [(triethylsilyl)oxy]-1H-inden-1-yl]hexyl-(methylsulfonat) 148 als gelbliches Öl anfallen, welchs roh weiter umgesetzt wird.

142. Man legt 36 mg Natriumhydrid (80% Suspension) in 10 ml Dimethylformamid vor und gibt bei 0°C 240 mg des Mesylates 148 und 88 mg Natriumiodid zu. Nach 30 min fügt man den Benzylether 147 in 2 ml Dimethylformamid zu und rührt über Nacht bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit Natriumchlorid-Lösung gequencht, mit Essigester extrahiert, mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat ge- trocknet und das Solvens entfernt. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 580 mg [lR- [la (lR*), 3aß, 4a, 7aa]]-1- [5- [Octahydro-7a- methyl-4-[(triethylsilyl)oxy]-1H-inden-1-yl]hexyl]-3-[(4-met hoxyphenyl)methoxy]-1H- pyrazol-4-carbonsäureethylester 149 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CDCl3) : 6= 0,55 ppm (q, 6H) ; 0,88/0,89 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H) ; 0,96 (t, 9H) ; 1,33 (t, 3H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,92 (t, 2H) ; 4,03 (m, 1H) ; 4,24 (q, 2H) ; 5,22 (s, 2H) ; 6,90 (d, 2H) ; 7,42 (d, 2H) ; 7,69 (s, 1H) 143. Man legt 500 mg des Silylethers 149 in 50 ml Tetrahydrofuran vor und gibt 262 mg Tetrabutylammoniumfluorid (Hydrat) dazu. Es wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Natriumchlorid-Lösung verdünnt. Man extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 183 mg [lR-[la (lR*), 3aß, 4a, 7aa]]-1- [5- (Octahydro-4-

hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] hexyl]-3- [ (4-methoxyphenyl) methoxy]-lH-pyrazol- 4-carbonsäureethylester 150 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CD2CI2) : 8= 0,88 ppm (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 1,28 (t, 3H) ; 3,78 (s, 3H) ; 3,90 (t, 2H) ; 4,03 (m, 1H) ; 4,22 (q, 2H) ; 5,18 (s, 2H) ; 6,88 (d, 2H) ; 7,38 (d, 2H) ; 7,67 (s, 1H) 144. Man behandelt 180 mg des Alkohols 150 analog 11. und erhält 110 mg [1R- [la (lR*), 3aß, 7aa]]-1- [5- (Octahydro-7a-methyl-4-oxo-1H-inden-1-yl] hexyl]-3- [ (4- methoxyphenyl)-methoxy]-lH-pyrazol-4-carbonsäureethylester 151 als farbloses Öl.

'H-NMR (CD2C12) : 8= 0,62 ppm (s, 3H) ; 0,97 (d, 3H) ; 1,28 (t, 3H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,91 (t, 2H) ; 4,18 (q, 2H) ; 5,20 (s, 2H) ; 6,88 (d, 2H) ; 7,39 (d, 2H) ; 7,69 (s, 1H) 145. Man setzt 137 mg des Phosphinoxides 13, welches mit 0,12 ml n-Butyllithium-Lö- sung (2,5 M in Hexan) deprotoniert wurde, mit 60 mg des Ketons 151 analog 12. um und erhält 76 mg (7E)- (1R, 3R)-1- [1,3-Bis [ [ (1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- homo-19-nor-9,10-secochola-5,7-dien-24a-yl]-3-[(4-methoxyphe nyl) methoxy]-lH-pyra- zol-4-carbonsäureester 152 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CD2C12) : 8= 0,04 ppm (s, 12H) ; 0,50 (s, 3H) ; 0,85 (s, 18H) ; 0,91 (d, 3H) ; 1,28 (t, 3H) ; 3,77 (s, 3H) ; 3,88 (t, 2H) ; 4,04 (m, 2H) ; 4,18 (q, 2H) ; 5,17 (s, 2H) ; 5,79 (d, 1H) ; 6,14 (d, 1H) ; 6,88 (d, 2H) ; 7,38 (d, 2H) ; 7,65 (s, 1H) 146. Man setzt 20 mg des Silylethers 152 analog 14. um und erhält nach chromatogra- phischer Reinigung mit Essigester/Hexan an Silicagel 8 mg der Titelverbindung 153 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CD2C12) : 8= 0,50 ppm (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ; 1,24 (t, 3H) ; 3,73 (s, 3H) ; 3,88 (t, 2H) ; 3,98 (m, 1H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,18 (q, 2H) ; 5,15 (s, 2H) ; 5,80 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) ; 6,86 (d, 2H) ; 7,358 (d, 2H) ; 7,64 (s, 1H)

Beispiel 34 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7E)-(lR, 3R)-1-(1,3-Dihydroxy-24a-homo-19-nor-9,10-secochola-5,7-dien -24a-yl)-3- hydroxy-lH-pyrazol-4-carbonsäureethylester 157 147. Man legt 110 mg des Ketons 151 in 5 ml Ethanol vor, setzt 40 mg Palladium/Kohle zu und hydriert bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Der Katalysator wird abfiltriert, anschließend entfernt man die organische Phase und chromatographiert den Rückstand mit Essigester/Hexan an Silicagel, wobei 90 mg [lR-[la (lR*), 3aß, 7aa]]-1- <BR> <BR> <BR> [5-(Octahydro-7a-methyl-4-oxo-lH-inden-1-yl] hexyl]-3-hydroxy-lH-pyrazol-4-carbon- säureethylester 154 als farbloses Öl anfallen.

'H-NMR (CD2Cl2) : 8= 0,58 ppm (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 1,30 (t, 3H) ; 3,90 (t, 2H) ; 4,28 (q, 2H) ; 7,57 (s, 1H) 148. Man legt 90 mg des Alkohols 154 in 3 ml Dimethylformamid vor, gibt 0,06 ml Triethylamin und 0,42 ml t-Butyldimethylsilylchlorid (1 M in Hexan) zu und rührt 2 h bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Natriumchlorid-Lösung verdünnt, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 111 mg des [1R- [1α(R*),3aß,7aα]]-1-[5-(Octahydro-7a-methyl-4-oxo-1H-inde n-1-yl]hexyl]-3-[[(1,1- dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-lH-pyrazol-4-carbonsäure-ethylester 155 als farbloses 01 erhält.

'H-NMR (CD2C12) : 8= 0,23 ppm (s, 6H) ; 0,56 (s, 3H) ; 0,90 (d, 3H) ; 0,99 (s, 9H) ; 1,26 (t, 3H) ; 3,84 (t, 2H) ; 4,20 (q, 2H) ; 7,64 (s, 1H) 149. Man setzt 171 mg des Phosphinoxides 13, welches mit 0,15 ml n-Butyllithium-Lö- sung (2,5 M in Hexan) deprotoniert wurde, mit 77 mg des Ketons 155 analog 12. um und erhält 41 mg (7E)-(1R,3R)-1-[1,3-Bis-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]o xy]-24a- homo-19-nor-9,10-secochola-5,70-dien-24a-yl)-3-[[(1,1-dimeth yl- ethyl) dimethylsilyl] oxy]-lH-pyrazol-4-carbonsäureethylester 156 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDCl3) : 6= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,29 (s, 6H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,91 (s, 18H) ; 0,92 (d, 3H) ; 1,02 (s, 9H) ; 1,32 (t, 3H) ; 3,90 (t, 2H) ; 4,09 (m, 2H) ; 4,27 (q, 2H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 7,65 (s, 1H)

150. Man setzt 41 mg des Silylethers 156 analog 14. um und erhält nach chromatogra- phischer Reinigung mit Essigester/Hexan an Silicagel 19 mg der Titelverbindung 157 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CD2CI2/CD30D) : 5= 0,50 ppm (s, 3H) ; 0,83 (d, 3H) ; 1,27 (t, 3H) ; 3,83 (t, 2H) ; 3,92 (m, 1H) ; 3,99 (m, 1H) ; 4,23 (q, 2H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,21 (d, 1H) ; 7,57 (s, 1H) Beispiel 35 (7)- (lR, 3R, 24aR)-24a- (4-Methylphenyl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7- dien-1,3,24a-triol 164a und (7)- (lR, 3R, 24aS)-24a- (4-Methylphenyl)-24a-homo-19- 24a-triol 164b 151. Man legt 0,84 ml 4-Bromtoluol in 18 ml Tetrahydrofuran vor und gibt bei-78°C 2,72 ml n-Butyllithium-Lösung (2,5 M in Hexan) zu. Nach 30 min bei dieser Temperatur tropft man 500 mg des Aldehydes 8 in 3 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 1 h nach. An- schließend wird mit Natriumchlorid-Lösung gequencht, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat ge- trocknet. Das Lösungsmittel wird entfemt und der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 381 mg [lR-[la (lR*), 3aß, 4a, 7aa]]-a- [4-[Octahydro-7a-methyl-4-[(triethylsilyl) oxy]-1 H-inden-1-yl] pentyl]-4-methylphenyl- methanol 158 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,56 ppm (q, 6H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 0,95 (t, 9H) ; 2,33 (s, 3H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,62 (m, 1H) ; 7,13 (d, 2H) ; 7,23 (d, 2H) 152. Man behandelt 315 mg des Alkohols 158 analog 9. und erhält 302 mg [1R- <BR> <BR> <BR> [1α(1R*),3aß,4α,7aα]]-5-[Octahydro-7a-methyl-4-[(triethy lsilyl)oxy]-1H-inden-1-yl]-1- (4-methylphenyl) hexyl-acetat 159 als farbloses 01.

'H-NMR (CDCl3) : 8= 0,56 ppm (q, 6H) ; 0,88/0,89 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H) ; 0,95 (t, 9H) ; 2,05 (s, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 4,02 (m, 1H) ; 5,70 (m, 1H) ; 7,14 (d, 2H) ; 7,22 (d, 2H)

153. Man behandelt 300 mg des Acetates 159 analog 10. und erhält 228 mg [IR- [la (l*), 3aß, 4a, 7aa]]-l- [5- (Acetyloxy)-l-methyl-5- (4-methylphe- nyl) pentyl] octahydro-7a-methyl-1H-inden-4-ol 160 als farbloses Öl.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,87/0,88 ppm (d, 3H) ; 0,90/0,91 (s, 3H) ; 2,07 (s, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 4,08 (m, 1H) ; 5,70 (m, 1H) ; 7,15 (d, 2H) ; 7,22 (d, 2H) 154. Man behandelt 227 mg des Alkohols 160 analog 11. und erhält 185 mg [1R- [1 a (1 R *), 3aß, 7aa]]-1- [5- (Acetyloxy)-1-methyl-5- (4-methylphenyl) pentyl] octahydro- 7a-methyl-4H-inden-4-on 161 als farbloses Öl.

'H-NMR (CDCl3) : 8= 0,62/0,63 ppm (s, 3H) ; 0,92/0,93 (d, 3H) ; 2,05 (s, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 5,69 (m, 1H) ; 7,12 (d, 2H) ; 7,21 (d, 2H) 155. Man setzt 267 mg des Phosphinoxides 13, welches mit 0,23 ml n-Butyllithium-Lö- sung (2,5 M in Hexan) deprotoniert wurde, mit 90 mg des Ketons 161 analog 12. um und erhält 163 mg (7E)- (lR, 3R)-24a- (Acetyloxy)-1,3-bis [ [ (1, 1-dimethyl- ethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (4-methylphenyl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7- dien 162 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,52/0,53 (s, 3H) ; 0,90 (s, 18H) ; 0,91 (d, 3H) ; 2,07 (s, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 4,08 (m, 2H) ; 5,70 (m, 1H) ; 5,80 (d, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 7,15 (d, 2H) ; 7,22 (d, 2H) 156. Man setzt 162 mg des Acetates 162 analog 13. um und erhält 147 mg (7E)-(1R,3R)- <BR> <BR> <BR> 1,3-Bis [ [ (l, l-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (4-methylphenyl)-24a-homo-19-nor- 163 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : 6= 0,04 ppm (s, 12H) ; 0,52/0,53 (s, 3H) ; 0,88 (s, 18H) ; 0,89 (d, 3H) ; 2,25 (s, 3H) ; 4,08 (m, 2H) ; 4,63 (m, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 7,17 (d, 2H) ; 7,25 (d, 2H)

157. Man behandelt 115 mg des Alkohols 163 analog 14. und erhält nach Trennung der Diastereomeren (bzgl. C-24a) über HPLC 27 mg der Titelverbindung 164a und 30 mg der Titelverbindung 164b als farblose Schäume.

'H-NMR (CD2C12/CD30D) : 164a : 8= 0,48 ppm (s, 3H) ; 0,86 (d, 3H) ; 2,28 (s, 3H) ; 3,91 (m, 1H) ; 3,98 (m, 1H) ; 4,51 (t, 1H) ; 5,80 (d, 1H) ; 6,21 (d, 1H) ; 7,10 (d, 2H) ; 7,17 (d, 2H) 164b : 6= 0,49 ppm (s, 3H) ; 0,86 (d, 3H) ; 2,28 (s, 3H) ; 3,91 (m, 1H) ; 3,98 (m, 1H) ; 4,52 (t, 1H) ; 5,80 (d, 1H) ; 6,22 (d, 1H) ; 7,10 (d, 2H) ; 7,17 (d, 2H) Beispiel 36 (7)- (lR, 3R)-1, 3-Dihydroxy-24a- (4-methylphenyl)-24a-homo-19-nor-9,10- secochola-5,7-dien-24a-on 166 158. Man behandelt 31 mg des Alkohols 163 analog 25., wobei 19 mg (7E)-(1R,3R)-1, 3- Bis [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (4-methylphenyl)-24a-homo-19-nor- 165 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CD2Cl2) : 8= 0,04 ppm (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,86 (s, 18H) ; 0,93 (d, 3H) ; 2,38 (s, 3H) ; 4,06 (m, 2H) ; 5,80 (d, 1H) ; 6,15 (d, 1H) ; 7,22 (d, 2H) ; 7,80 (d, 2H) 159. Man behandelt 18 mg des Ketons 165 analog 26., wobei 9 mg der Titelverbindung 166 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CD2CI2) : 8= 0,53 ppm (s, 3H) ; 0,95 (d, 3H) ; 2,38 (s, 3H) ; 3,96 (m, 1H) ; 4,03 (m, 1H) ; 5,84 (d, 1H) ; 6,26 (d, 1H) ; 7,26 (d, 2H) ; 7,84 (d, 2H)

Beispiel 37 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7E)- (lR, 2R, 3R, 24aR)-24a- (4-Methylphenyl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7- dien-1,2,3,24a-tetrol 169a und (7)- (lR, 2S, 3R, 24aS)-24a- (4-Methylphenyl)-24a- 2,3,24a-tetrol 169b 160. Man setzt 327 mg [2-[[3S-(3R,4S,5R)]-3, 4,5-Tris [ [ (l, l-dimethyl- ethyl) dimethylsilyl] oxy] cyclo-hexyliden] ethyl] diphenylphosphinoxid 61b [H. F. DeLuca et al. J. Med. Chem. 37,3730 (1994)], welches mit 0,22 ml n-Butyllithium-Lösung de- protoniert wurde, mit 90 mg des Ketons 161 analog 58. um und erhält 118 mg (7E)- <BR> <BR> <BR> (1 R, 2R, 3R)-24a-(Acetyloxy)-1,2,3-tris [ [ ( l, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (4- methylphenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-secochola-5,7-dien 167 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDCI3) : 8= 0,03-0,08 ppm (4 x s, 18H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,86 (s, 9H) ; 0,90 (s, 18H) ; 0,91 (d, 3H) ; 2,07 (s, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 3,65 (m, 1H) ; 3,85 (m, 1H) ; 3,96 (m, 1H) ; 5,69 (m, 1H) ; 5,80 (d, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 7,15 (d, 2H) ; 7,22 (d, 2H) 161. Man setzt 117 mg (7E)- (lR, 2R, 3R)-1,2,3-Tris [ [ (1, 1-dimethyl- ethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (4-methylphenyl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5, 7- dien-24a-ol 167 analog 13. um und erhält 109 mg 168 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDCl3) : 8= 0,03-0,08 ppm (4 x s, 18H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,85 (s, 9H) ; 0,90 (s, 18H) ; 0,91 (d, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 3,65 (m, 1H) ; 3,84 (m, 1H) ; 3,95 (m, 1H) ; 4,63 (m, 1H) ; 5,80 (d, 1H) ; 6,17 (d, 1H) ; 7,18 (d, 2H) ; 7,24 (d, 2H) 162. Man behandelt 108 mg des Alkohols 168 analog 14. und erhält nach Trennung der Diastereomeren (bzgl. C-24a) über HPLC 12 mg der Titelverbindung 169a und 16 mg der Titelverbindung 169b als farblose Schäume.

'H-NMR (CD2CI2) : 169a : 8= 0,51 ppm (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H) ; 2,29 (s, 3H) ; 3,45 (m, 1H) ; 3,60 (m, 1H) ; 4,00 (m, 1H) ; 4,59 (m, 1H) ; 5,81 (d, 1H) ; 6,22 (d, 1H) ; 7,11 (d, 2H) ; 7,20 (d, 2H) 169b : 6= 0,50 ppm (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ; 2,29 (s, 3H) ; 3,45 (m, 1H) ; 3,60 (m, 1H) ; 4,00 (m, 1H) ; 4,60 (t, 1H) ; 5,81 (d, 1H) ; 6,22 (d, 1H) ; 7,11 (d, 2H) ; 7,20 (d, 2H)

Beispiel 38 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7E)- (lR, 3R, 24aR)-24a- (4-Trifluormethylphenyl)-19-nor-9, 10-secochola-5,7-dien- 1,3,24a-triol 176a und (7)- (lR, 3R, 24aS)-24a- (4-Trifluormethylphenyl)-19-nor- 3,24a-triol 176b 163. Man legt 1,39 ml 4-Trifluormethylbrombenzol in 20 ml Tetrahydrofuran vor und gibt bei-78°C 3,96 ml n-Butyllithium-Lösung (2,5 M in Hexan) zu. Nach 30 min bei dieser Temperatur tropft man 762 mg des Aldehydes 8 in 5 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 1 h nach. Anschließend wird mit Natriumchlorid-Lösung gequencht, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 587 mg [1R- <BR> <BR> <BR> [la (lR*), 3aß, 4a, 7aa]]-a- [4- [Octahydro-7a-methyl-4- [ (triethylsilyl) oxy]-lH-inden-1- yl] pentyl]-4- (trifluormethylphenyl) methanol 170 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CDC13) : 5= 0,56 ppm (q, 6H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 0,95 (t, 9H) ; 2,33 (s, 3H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,75 (m, 1H) ; 7,48 (d, 2H) ; 7,61 (d, 2H) 164. Man behandelt 580 mg des Alkohols 170 analog 9. und erhält 566 mg [1R- <BR> <BR> <BR> [1α(1R*),3aß,4α,7aα]]-5-[Octahydro-7a-methyl-4-[(triethy lsilyl)oxy]-1H-inden-1-yl]-1- (4-trifluormethylphenyl) hexyl-acetat 171 als farbloses Öl.

'H-NMR (CDCl3) : #= 0,56 ppm (q, 6H) ; 0,88/0,89 (d, 3H) ; 0,90/0,91 (s, 3H) ; 0,95 (t, 9H) ; 2,10 (s, 3H) ; 4,02 (m, 1H) ; 5,74 (m, 1H) ; 7,42 (d, 2H) ; 7,61 (d, 2H) 165. Man behandelt 556 mg des Acetates 171 analog 10. und erhält 208 mg [1R- [la (l*), 3aß, 4a, 7aa]]-l- [5- (Acetyloxy)-l-methyl-5- (4-trifluormethylphe- nyl) pentyl] octahydro-7a-methyl-lH-inden-4-ol 172 als farbloses 61.

1H-NMR (CDC13) : 8= 0,88/0,89 ppm (d, 3H) ; 0,91/0,92 (s, 3H) ; 2,11 (s, 3H) ; 4,08 (m, 1H) ; 5,75 (m, 1H) ; 7,43 (d, 2H) ; 7,61 (d, 2H) 166. Man behandelt 160 mg des Alkohols 172 analog 11. und erhält 138 mg [1R- [1α(1R*),3aß,7Aα]]-1-[5-(Acetyloxy)-1-methyl-5-(4-trifluo romethylphe- nyl) pentyl] octahydro-7a-methyl-4H-inden-4-on 173 als farbloses 01.

'H-NMR (CDCI3) : 8= 0,61/0,62 ppm (s, 3H) ; 0,92/0,93 (d, 3H) ; 2,09 (s, 3H) ; 5,75 (m, 1H) ; 7,45 (d, 2H) ; 7,61 (d, 2H) 167. Man setzt 348 mg des Phosphinoxides 13, welches mit 0,29 ml n-Butyllithium-Lö- sung (2,5 M in Hexan) deprotoniert wurde, mit 134 mg des Ketons 173 analog 12. um und erhält 173 mg (7)- (lR, 3R)-24a- (Acetyloxy)-1,3-bis [ [ (1, 1-dimethyl- ethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (4-trifluormethyl-phenyl)-24a-homo-19-nor-9, 10- secochola-5,7-dien 174 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDCI3) : 8= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,52/0,53 (s, 3H) ; 0,90 (s, 18H) ; 0,91 (d, 3H) ; 2,10 (s, 3H) ; 4,08 (m, 2H) ; 5,73 (m, 1H) ; 5,80 (d, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 7,44 (d, 2H) ; 7,61 (d, 2H) 168. Man setzt 173 mg des Acetates 174 analog 13. um und erhält 147 mg (7E)- (1R, 3R)- 1,3-Bis [ [ ( 1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (4-trifluormethylphenyl)-24a-homo- 19-nor-9,10-secochola-5,7-dien-24a-ol 175 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDCI3) : 8= 0,05 ppm (s, 12H) ; 0,52/0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 4,09 (m, 2H) ; 4,76 (m, 1H) ; 5,81 (d, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 7,48 (d, 2H) ; 7,61 (d, 2H) 169. Man behandelt 113 mg des Alkohols 175 analog 14. und erhält nach Trennung der Diastereomeren (bzgl. C-24a) über HPLC 21 mg der Titelverbindung 176a und 19 mg der Titelverbindung 176b als farblose Schäume.

'H-NMR (CD2C12) : 176a : 8= 0,51 ppm (s, 3H) ; 0,86 (d, 3H) ; 3,95 (m, 1H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,73 (t, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,25 (d, 1H) ; 7,45 (d, 2H) ; 7,60 (d, 2H) 176b : 8= 0,51 ppm (s, 3H) ; 0,86 (d, 3H) ; 3,95 (m, 1H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,74 (t, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,25 (d, 1H) ; 7,45 (d, 2H) ; 7,60 (d, 2H)

Beispiel 39 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7)- (lR, 3R)-1, 3-Dihydroxy-24a- (4-trifluormethylphenyl)-24a-homo-19-nor-9,10- secochola-5,7-dien-24a-on 178 170. Man behandelt 33 mg des Alkohols 175 analog 25., wobei 18 mg (7E)-(lR, 3R)-1,3- Bis [ [ (l, l-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (4-trifluormethylphenyl)-24a-homo-19- nor-9,10-secochola-5,7-dien-24a-on 177 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,54 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,98 (d, 3H) ; 4,08 (m, 2H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 7,73 (d, 2H) ; 8,08 (d, 2H) 171. Man behandelt 18 mg des Ketons 177 analog 26., wobei 9 mg der Titelverbindung 178 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CD2Cl2) : 8= 0,54 ppm (s, 3H) ; 0,95 (d, 3H) ; 3,96 (m, 1H) ; 4,03 (m, 1H) ; 5,85 (d, 1H) ; 6,26 (d, 1H) ; 7,73 (d, 2H) ; 8,05 (d, 2H) Beispiel 40 (7)- (lR, 3R, 24aR)-24a- (4-Methoxyphenyl)-24a-homo-19-nor-9,10-secochola-5,7- dien-1,3,24a-triol 185a und (7)- (lR, 3R, 24aS)-24a- (4-Methoxyphenyl)-24a-homo- 24a-triol 185b 172. Man legt 0,85 ml 4-Bromanisol in 18 ml Tetrahydrofuran vor und gibt bei-78°C 2,72 ml n-Butyllithium-Lösung (2,5 M in Hexan) zu. Nach 30 min bei dieser Temperatur tropft man 500 mg des Aldehydes 8 in 4 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 1 h nach. An- schließend wird mit Natriumchlorid-Lösung gequencht, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat ge- trocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 497 mg [lR-[la (lR*), 3aß, 4a, 7aa]]-a- <BR> <BR> <BR> [4-[Octahydro-7a-methyl-4-[(triethylsilyl) oxy]-lH-inden-1-yl] pentyl]-4-(methoxyphe- nyl) methanol 179 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CDCl3) : #= 0,54 ppm (q, 6H) ; 0,89 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H) ; 0,94 (t, 9H) ; 3,80 (s, 3H) ; 4,01 (m, 1H) ; 4,61 (m, 1H) ; 6,88 (d, 2H) ; 7,28 (d, 2H) 173. Man behandelt 490 mg des Alkohols 179 analog 9. und erhält 509 mg [1R- <BR> <BR> <BR> [1α(1R*),3aß,4α,7aα]]-5-[Octahydro-7a-methyl-4-[(triethy lsilyl)oxy]-1H-inden-1-yl]-1- (4-methoxyphenyl) hexyl-acetat 180 als farbloses Öl.

'H-NMR (CDC13) : #= 0,56 ppm (q, 6H) ; 0,88/0,89 (d, 3H) ; 0,90/0,91 (s, 3H) ; 0,95 (t, 9H) ; 2,06 (s, 3H) ; 3,80 (s, 3H) ; 4,02 (m, 1H) ; 5,69 (m, 1H) ; 6,88 (d, 2H) ; 7,28 (d, 2H) 174. Man behandelt 504 mg des Acetates 180 analog 10. und erhält 280 mg [1R- [la (l*), 3aß, 4a, 7aa]]-l- [5- (Acetyloxy)-l-methyl-5- (4-methoxyphe- nyl) pentyl] octahydro-7a-methyl-1H-inden-4-ol 181 als farbloses Öl.

'H-NMR (CDC13) : #= 0,87/0,88 ppm (d, 3H) ; 0,91/0,92 (s, 3H) ; 2,07 (s, 3H) ; 3,80 (s, 3H) ; 4,08 (m, 1H) ; 5,68 (m, 1H) ; 6,88 (d, 2H) ; 7,28 (d, 2H) 175. Man behandelt 275 mg des Alkohols 181 analog 11. und erhält 252 mg [1R- [la (l*), 3aß, 7aa]]-l- [5- (Acetyloxy)-l-methyl-5- (4-methoxyphenyl) pentyl] octahydro- 7a-methyl-4H-inden-4-on 182 als farbloses Öl.

'H-NMR (CDCI3) : 8= 0,61/0,62 ppm (s, 3H) ; 0,91/0,92 (d, 3H) ; 2,07 (s, 3H) ; 3,80 (s, 3H) ; 5,68 (m, 1H) ; 6,88 (d, 2H) ; 7,28 (d, 2H) 176. Man setzt 370 mg des Phosphinoxides 13, welches mit 0,30 ml n-Butyllithium-Lö- sung (2,5 M in Hexan) deprotoniert wurde, mit 130 mg des Ketons 182 analog 12. um und erhält 206 mg (7E)- (lR, 3R)-24a- (Acetyloxy)-1,3-bis [ [ (1, 1-dimethyl- ethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (4-methoxyphenyl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7- dien 183 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : #= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,52/0,53 (s, 3H) ; 0,90 (s, 18H) ; 0,91 (d, 3H) ; 2,03 (s, 3H) ; 3,81 (s, 3H) ; 4,08 (m, 2H) ; 5,69 (m, 1H) ; 5,81 (d, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 6,88 (d, 2H) ; 7,28 (d, 2H)

177. Man setzt 200 mg des Acetates 183 analog 13. um und erhält 175 mg (7E)-(1R, 3R)- <BR> <BR> <BR> 1,3-Bis [[(l, I-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a-(4-methoxyphenyl)-24a-homo-19- nor-9,10-secochola-5,7-dien-24a-ol 184 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : 5= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,52/0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 3,80 (s, 3H) ; 4,09 (m, 2H) ; 4,63 (m, 1H) ; 5,81 (d, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 6,90 (d, 2H) ; 7,30 (d, 2H) 178. Man behandelt 130 mg des Alkohols 184 analog 14. und erhält nach Trennung der Diastereomeren (bzgl. C-24a) über HPLC 26 mg der Titelverbindung 185a und 22 mg der Titelverbindung 185b als farblose Schäume.

'H-NMR (CD2Cl2) : 185a : 8= 0,52 ppm (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,97 (m, 1H) ; 4,04 (m, 1H) ; 4,59 (t, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,27 (d, 1H) ; 6,88 (d, 2H) ; 7,25 (d, 2H) 185b : 5= 0,52 ppm (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H) ; 3,79 (s, 3H) ; 3,97 (m, 1H) ; 4,04 (m, 1H) ; 4,60 (t, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,27 (d, 1H) ; 6,88 (d, 2H) ; 7,25 (d, 2H) Beispiel 41 (7E)- (lR, 3R)-1, 3-Dihydroxy-24a- (4-methoxyphenyl)-24a-homo-19-nor-9,10- secochola-5,7-dien-24a-on 187 179. Man behandelt 44 mg des Alkohols 184 analog 25., wobei 27 mg (7E)-(lR, 3R)-1,3- Bis [ [ (I, I-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (4-methoxyphenyl)-24a-homo-19-nor- 9,10-secochola-5,7-dien-24a-on 186 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CD2Cl2) : 8= 0,04 ppm (s, 12H) ; 0,51 (s, 3H) ; 0,84 (s, 18H) ; 0,94 (d, 3H) ; 3,82 (s, 3H) ; 4,08 (m, 2H) ; 5,81 (d, 1H) ; 6,15 (d, 1H) ; 6,91 (d, 2H) ; 7,90 (d, 2H) 180. Man behandelt 27 mg des Ketons 186 analog 26., wobei 16 mg der Titelverbindung 187 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CD2Cl2) : b= 0,51 ppm (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,96 (m, 1H) ; 4,02 (m, 1H) ; 5,83 (d, 1H) ; 6,24 (d, 1H) ; 6,92 (d, 2H) ; 7,91 (d, 2H) Beispiel 42 (7)- (lR, 3R, 20S, 24aR)-24a- (Thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7- dien-1,3,24a-triol 202a und (7E)- (lR, 3R, 20S, 24aS)-24a- (Thiazol-2-yl)-24-a-homo-19- 3,24a-triol 202b 181. Man legt 3,89 g des Alkohols 3 in 250 ml Dichlormethan vor und gibt 7,74 g Pyri- diniumchlorochromat hinzu. Es wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Diethylether verdünnt, über Celite abgesaugt und eingeengt. Der Rückstand wird an Silicagel mit Esigester/Hexan chromatographiert, wobei man 3,19 g [1R- [1 a (1 S*), 3aß, 4a, 7aa]]-2-[Octahydro-7a-methyl-4-[(triethylsilyl) oxy]-lH-inden-1- yl] propanal 188 als farbloses Öl erhält.

1H-NMR (CDCl3) : 8= 0,56 ppm (q, 6H) ; 0,93 (s, 3H) ; 0,94 (t, 9H) ; 1,10 (t, 9H) ; 4,07 (m, 1H) ; 9,58 (s, 1H) 182. Man legt 6,23 g des Aldehydes 188 in 60 ml Toluol und 60 ml Methanol vor, gibt 4 ml Diazabicycloundecan hinzu und rührt 4 d bei Raumtemperatur. Das Rohprodukt wird eingeengt und an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 5,63 g des Diastereomerengemisches [1R-[1α(1S*),3aß,4α,7aα]]-2-[Octahydro-7a-methyl-4- [(triethylsilyl)-oxy]-1H-inden-1-yl] propanal 188 und [1R- a (lR*), 3aß, 4a, 7aa]]-2- [Octahydro-7a-methyl-4-[(triethylsilyl)oxy]-1H-inden-1-yl] propanal 189 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CDCl3) : 189 : #= 0,56 ppm (q, 6H) ; 0,93 (d, 3H) ; 0,94 (t, 9H) ; 1,02 (d, 3H) ; 4,07 (m, 1H) ; 9,53 (d, 1H) 183. Man löst 5,63 g des Epimerengemisches der Aldehyde 188/189 in 100 ml Ethanol und 10 ml Tetrahydrofuran und gibt portionsweise 377 mg Natriumborhydrid zu. Es wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend vorsichtig mit Ammoniumchlo- rid-Lösung gequencht. Man extrahiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird an Silicagel mit Esigester/Hexan chromatographiert, wobei man 2,61 g [1R- <BR> <BR> <BR> [1α(1R*),3aß,4α,7aα]]-2-[Octahydro-7a-methyl-4-[(triethy lsilyl)oxy]-1H-inden-1-yl]-1-

propanol 190 neben 2,10 g der an 20 normalkonfigurierten Verbindung 3 als farblose Öle erhält.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,55 ppm (q, 6H) ; 0,92 (d, 3H) ; 0,94 (t, 9H) ; 0,98 (d, 3H) ; 3,46 (dd, 1H) ; 3,72 (dd, 1H) ; 4,03 (m, 1H) 184. Man legt 2,61 g des Alkohols 190 in 80 ml Pyridin vor, kühlt auf 0°C und fügt 3,04 g p-Toluolsulfonylchlorid hinzu. Man rührt 5 h bei dieser Temperatur nach und gießt dann das Reaktionsgemisch auf Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Es wird mit Essig- ester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird an Silicagel mit Esigester/Hexan chro- matographiert, wobei man 3,19 g [17 ?- [la (ljR*), 3aß, 4a, 7aa]]-2- [Octahydro-7a-methyl- 4-[(triethylsilyl)oxy]-1H-inden-1-yl]propyl-(4-methylbenzene sulfonat) 191 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CDC13) : 6= 0,54 ppm (q, 6H) ; 0,81 (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ; 0,94 (t, 9H) ; 2,47 (s, 3H) ; 3,78 (dd, 1H) ; 4,01 (m, 1H) ; 4,12 (dd, 1H) ; 7,34 (d, 1H) ; 7,79 (d, 1H) 185. Man legt 4,5 ml Propargyl-THP-Ether in 100 ml Dioxan vor und tropft 12,8 ml n- Butyllithium-Lösung (2,5 M in Hexan) hinzu. Nach 1 h werden 3,18 g des Tosylates 191 in 20 ml Dioxan zugetropft. Für 2 d wird nun zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen quencht man mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung und engt ein. Der Rückstand wird an Silicagel mit Esigester/Hexan chromatographiert, wobei man 2,62 g [1R- <BR> <BR> <BR> [la (1S*), 3aß, 4a, 7aa]]-Octahydro-7a-methyl-1- [5- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy]-1- methyl-3-pentinyl]-4- [(triethylsilyl) oxy]-lH-inden[(triethylsilyl) oxy]-lH-inden 192 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,55 ppm (q, 6H) ; 0,89 (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 0,94 (t, 9H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,28 (m, 2H) ; 4,94 (m, 1H) 186. Man legt 2,62 g des Alkins 192 in 50 ml Essigester vor, fügt 465 mg Palla- dium/Kohle (10%) und 1,06 g Natriumhydrogencarbonat zu und hydriert bei Normaldruck. Das Reaktionsgemisch wird anschließend über Celite filtriert und einge- engt. Das Rohprodukt (2,08 g) [lR- [la (lS*), 3aß, 4a, 7aa]]-Octahydro-7a-methyl-1- [5- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-1-methyl-pentyl]-4-[(triethy lsilyl)oxy]-1H-inden193 wird direkt weiter umgesetzt.

187. Man legt 2,08 g des THP-Ethers 193 in 100 ml Dichlormethan vor und tropft 9,2 ml Diethylaluminiumchlorid-Lösung (1,8 M in Toluol) zu. Nach 2 h bei Raumtemperatur quencht man mit Isopropanol/Wasser (15 : 85), gibt Toluol hinzu und rührt über Nacht nach. Anschließend saugt man über Celite ab und engt ein. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 1,02 g [1R- <BR> <BR> <BR> [1α(1S*),3aß,4α,7aα]]-5-[Octahydro-7a-methyl-4-[(triethy lsilyl)oxy]-1H-inden-1-yl]-1- hexanol 194 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,56 ppm (q, 6H) ; 0,82 (d, 3H) ; 0,92 (s, 3H) ; 0,96 (t, 9H) ; 3,64 (t, 2H) ; 4,02 (m, 1H) 188. Es werden 1,02 g des Alkohols 194 in 40 ml Dichlormethan gelöst und anschlie- ßend werden 835 mg Pyridiniumchlorochromat zugegeben. Man rührt 2 h bei Raumtem- peratur, setzt danach Diethylether zu, filtriert über Celite und engt ein. Der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 810 mg [1R- [1 a (15*), 3aß, 4a, 7aa]]-5-[Octahydro-7a-methyl-4-[(triethylsilyl) oxy]-lH-inden-1- yl] hexanal 195 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,56 ppm (q, 6H) ; 0,83 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 0,96 (t, 9H) ; 2,40 (t, 2H) ; 4,02 (m, 1H) ; 9,78 (sbr, 1H) 189. Man legt 0,99 ml 2-Bromthiazol in 20 ml Tetrahydrofuran vor und gibt bei-78°C 4,42 ml n-Butyllithium-Lösung (2,5 M in Hexan) zu. Nach 30 min bei dieser Temperatur tropft man 810 mg des Aldehydes 195 in 5 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 1 h nach.

Anschließend wird mit Natriumchlorid-Lösung gequencht, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat ge- trocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 878 mg [lR- [la (1S*), 3aß, 4a, 7aa]]-a- [4-[Octahydro-7a-methyl-4-[(triethylsilyl)oxy]-1H-inden-1-yl ]pentyl]thiazol-2-methanol 196 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,57 ppm (q, 6H) ; 0,80 (d, 3H) ; 0,90 (s, 3H) ; 0,97 (t, 9H) ; 4,02 (m, 1H) ; 5,01 (m, 1H) ; 7,30 (d, 1H) ; 7,72 (d, 1H)

190. Man behandelt 878 mg des Alkohols 196 analog 9. und erhält 709 mg [1R- <BR> <BR> <BR> [1α(1S*),3aß,4α,7aα]]-5-[Octahydro-7a-methyl-4-[(triethy lsilyl)oxy]-1H-inden-1-yl]-1- (thiazol-2-yl) hexyl-acetat 197 als farbloses Öl.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,56 ppm (q, 6H) ; 0,78/0,79 (d, 3H) ; 0,89 (s, 3H) ; 0,96 (t, 9H) ; 2,14 (s, 3H) ; 4,02 (m, 1H) ; 6,10 (t, 1H) ; 7,30 (d, 1H) ; 7,78 (d, 1H) 191. Man behandelt 704 mg des Acetates 197 analog 10. und erhält 490 mg [1R- [l a (1 S*), 3aß, 4a, 7aa]]-1- [5- (Acetyloxy)-1-methyl-5- (thiazol-2-yl) pentyl] octahydro-7a- methyl-lH-inden-4-ol 198 als farbloses 01.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,78/0,79 ppm (d, 3H) ; 0,92 (s, 3H) ; 2,16 (s, 3H) ; 4,07 (m, 1H) ; 6,10 (t, 1H) ; 7,30 (d, 1H) ; 7,78 (d, 1H) 192. Man behandelt 485 mg des Alkohols 198 analog 11. und erhält 480 mg [1R- [1α(1S*),3aß,7aα]]-1-[5-(Acetyloxy)-1-methyl-5-(thiazol-2 -yl)pentyl]octahydro-7a- methyl-4H-inden-4-on 199 als farbloses Öl.

'H-NMR (CDCl3) : #= 0,60 ppm (s, 3H) ; 0,81/0,82 (d, 3H) ; 2,13 (s, 3H) ; 6,10 (t, 1H) ; 7,31 (d, 1H) ; 7,78 (d, 1H) 193. Man setzt 665 mg des Phosphinoxides 13, welches mit 0,56 ml n-Butyllithium-Lö- sung (2,5 M in Hexan) deprotoniert wurde, mit 220 mg des Ketons 199 analog 12. um und erhält 299 mg (7E)-(1R,3R,20S)-24a-(Acetyloxy)-1, 3-bis [ [ (1, 1-dimethyl- ethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-secochola-5,7-dien 200 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,83 (d, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 2,18 (s, 3H) ; 4,08 (m, 2H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,10 (t, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 7,31 (d, 1H) ; 7,78 (d, 1H) 194. Man setzt 299 mg des Acetates 200 analog 13. um und erhält 240 mg (7E)- (1R,3R,20S)-1,3-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2 4a-(thiazol-2-yl)-24a- homo-19-nor-9,10-secochola-5,7-dien-24a-ol 201 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDCl3) : 8= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,83 (d, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 4,07 (m, 2H) ; 5,01 (m, 1H) ; 5,81 (d, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 7,30 (d, 1H) ; 7,72 (d, 1H) 195. Man behandelt 192 mg des Alkohols 201 analog 14. und erhält nach Trennung der Diastereomeren (bzgl. C-24a) über HPLC 41 mg der Titelverbindung 202a und 49 mg der Titelverbindung 202b als farblose Schäume.

'H-NMR (CD2CI2/CD30D) : 202a : 8= 0,50 ppm (s, 3H) ; 0,80 (d, 3H) ; 3,93 (m, 1H) ; 4,01 (m, 1H) ; 4,90 (t, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,24 (d, 1H) ; 7,29 (d, 1H) ; 7,68 (d, 1H) 202b : 5= 0,50 ppm (s, 3H) ; 0,80 (d, 3H) ; 3,93 (m, 1H) ; 4,01 (m, 1H) ; 4,91 (t, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,24 (d, 1H) ; 7,30 (d, 1H) ; 7,68 (d, 1H) Beispiel 43 (7)- (lR, 3R, 20S)-1, 3-Dihydroxy-24a- (thiazol-2-yl)-24-a-homo-19-nor-9,10- secochola-5,7-dien-24a-on 204 196. Man behandelt 43 mg des Alkohols 201 analog 25., wobei 32 mg (7E)- (1R,3R,20S)-1,3-Bis[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2 4a-(thiazol-2-yl)-24a- homo-19-nor-9,10-secochola-5,7-dien-24a-on 203 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CDCl3) : 8= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,88 (s, 18H) ; 0,89 (d, 3H) ; 4,08 (m, 2H) ; 5,81 (d, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 7,68 (d, 1H) ; 8,00 (d, 12H) 197. Man behandelt 31 mg des Ketons 203 analog 26., wobei 12 mg der Titeverbindung 204 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CD2CI2) : 5= 0,51 ppm (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ; 3,97 (m, 1H) ; 4,03 (m, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,26 (d, 1H) ; 7,67 (d, 1H) ; 7,97 (d, 1H)

Beispiel 44 (5Z, 7)- (1S, 3R, 20S, 24aR)-24a- (Thiazol-2-yl)-24a-homo-9, 10-secochola-5,7,10 (19)- trien-1,3,24a-triol 205a und (5Z, 7E)-(1S,3R,20S,24aS)-24a-(Thiazol-2-yl)-24a-homo- 10 (19)-trien-1,3,24a-triol 205b 198. Man setzt 740 mg des Phosphinoxides 17, welches mit 0,61 ml n-Butyllithium-Lö- sung (2,5 M in Hexan) deprotoniert wurde, mit 240 mg des Ketons 199 analog 15. um und erhält 392 mg (5Z, 7E)- (15, 3R, 20S)-24a-(Acetyloxy)-1, 3-bis [ [ (1, 1-dimethyl- ethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19)-trien 205 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,83 (d, 3H) ; 0,90 (s, 18H) ; 2,16 (s, 3H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,88 (s, 1H) ; 5,19 (s, 1H) ; 6,01 (d, 1H) ; 6,10 (t, 1H) ; 6,24 (d, 1H) ; 7,31 (d, 1H) ; 7,78 (d, 1H) 199. Man setzt 392 mg des Acetates 205 analog 13. um und erhält 274 mg (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 20S)-1,3-Bis [ [ (1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (thiazol-2-yl)-24a- homo-9,10-secochola-5,7,10 (19)-trien-24a-ol 206 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,83 (d, 3H) ; 0,90 (s, 18H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,88 (s, 1H) ; 5,01 (m, 1H) ; 5,18 (s, 1H) ; 6,01 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) ; 7,30 (d, 1H) ; 7,72 (d, 1H) 200. Man behandelt 218 mg des Alkohols 206 analog 14. und erhält nach Trennung der Diastereomeren über HPLC 40 mg der Titelverbindung 207a und 39 mg der Titelverbin- dung 207b als farblose Schäume.

'H-NMR (CDZC12/CD30D) : 207a : 8= 0,50 ppm (s, 3H) ; 0,79 (d, 3H) ; 4,13 (m, 1H) ; 4,34 (m, 1H) ; 4,90 (t, 1H) ; 4,93 (s, 1H) ; 5,28 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,32 (d, 1H) ; 7,30 (d, 1H) ; 7,69 (d, 1H) 207b : 8= 0,50 ppm (s, 3H) ; 0,80 (d, 3H) ; 4,13 (m, 1H) ; 4,34 (m, 1H) ; 4,91 (t, 1H) ; 4,93 (s, 1H) ; 5,28 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,32 (d, 1H) ; 7,30 (d, 1H) ; 7,69 (d, 1H)

Beispiel 45 (5Z,7E)-(1S,3R,20S)-1,3-Dihydroxy-24a-(thiazol-2-yl)-24a-hom o-9,10-secochola- 5,7,10 (19)-trien-24a-on 209 201. Man behandelt 51 mg des Alkohols 206 analog 25., wobei 42 mg (5Z, 7E)- (lS, 3R, 20S)-1,3-Bis[ [ (l, l-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- (thiazol-2-yl)-24a- 10 (19)-trien-24a-on 208 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CDCl3) : 8= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,90 (d, 3H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,88 (s, 1H) ; 5,19 (s, 1H) ; 6,02 (d, 1H) ; 6,24 (d, 1H) ; 7,68 (d, 1H) ; 8,00 (d, 1H) 202. Man behandelt 41 mg des Ketons 208 analog 26., wobei 14 mg der Titelverbindung 209 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CD2Cl2) : 8= 0,50 ppm (s, 3H) ; 0,86 (d, 3H) ; 4,15 (m, 1H) ; 4,36 (m, 1H) ; 4,94 (s, 1H) ; 5,28 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,34 (d, 1H) ; 7,66 (d, 1H) ; 7,96 (d, 1H) Beispiel 46 (5Z, 7E)- (IS, 3R, 24S)-24- (Thiazol-2-yl)-9,10-secochola-5,7,10 (19)-trien-1,3,24-triol 217a und (5Z, 7)- (1S, 3R, 24R)-24- (Thiazol-2-yl)-9, 10-secochola-5,7,10 (19)-trien- 1,3,24-triol 217b 203. Man löst 21 g (5Z, 7E)- (lS, 3R, 20S)-1,3-Bis [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]- 20-methyl-9,10-secopregna-5,7,10 (19)-trien-21-al 210 (Schering AG, WO 97/41096) in 70 ml Tetrahydrofuran und 140 ml Ethanol und gibt bei 0°C 715 mg Natriumborhydrid zu. Es wird 1 h bei 0°C gerührt und anschließend mit Ammoniumchlorid-Lösung ge- quencht. Man extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Natriumchlo- rid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird mit Essig- ester/Hexan an Silicagel chromatographiert, wobei man 20,54 g 211 als farblosen Schaum erhält.

'H-NMR (CDC13) : 5= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,56 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 1,08 (d, 3H) ; 3,40 (dd, 1H) ; 3,67 (dd, 1H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,38 (m,. lH) ; 4,87 (s, 1H) ; 5,19 (s, 1H) ; 6,02 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) 204. Man löst 14,54 g des Alkohols 211 in 233 ml Pyridin, gibt 11,14 g p-Toluolsul- fonylchlorid zu und rührt 4 h bei Raumtemperatur. Es wird vorsichtig mit Natriumhy- drogencarbonat-Lösung gequencht, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird mit Essigester/Hexan an Silicagel chromatographiert, wobei man 14,73 g (5Z, 7E)- (1 S, 3R, 20S)-1,3-Bis [ [ ( 1, 1-dimethyl-ethyl) dimethylsilyl] oxy]-20-methyl-9,10-seco- pregna-5,7,10 (19)-trien-21- (4-methylbenzensulfonat) 212 als farblosen Schaum erhält.

'H-NMR (CDC13) : §= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,51 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 1,00 (d, 3H) ; 2,47 (s, 3H) ; 3,71 (dd, 1H) ; 3,99 (dd, 1H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,87 (s, 1H) ; 5,19 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,22 (d, 1H) ; 7,37 (d, 2H) ; 7,80 (d, 2H) 205. Man löst 14,73 g des Tosylates 212 in 295 ml Dichlormethan und 295 ml Aceto- nitril, gibt 16,9 g Lithiumbromid und 700 mg 1,8-Bis (dimethylamino) naphthalin hinzu und rührt über Nacht bei 60°C. Man quencht danach mit Natriumchlorid-Lösung, extra- hiert mit Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Der Rückstand wird mit Essigester/Hexan an Silicagel chromatographiert, wobei man 9,70 g (5Z, 7)- (1S, 3R, 20S)-1,3-Bis [ [ (I, I-di- methylethyl) dimethylsilyl] oxy]-21-brom-20-methyl-9,10-secopregna-5,7,10 (19)-trien 213 als farblosen Schaum erhält.

'H-NMR (CDC13) : 5= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,58 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 1,11 (d, 3H) ; 3,38 (dd, 1H) ; 3,52 (dd, 1H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,88 (s, 1H) ; 5,20 (s, 1H) ; 6,02 (d, 1H) ; 6,25 (d, 1H) 206. Man stellt aus 15,5 ml Diisopropylamin und 49 ml n-Butyllithium (2,5 M in Hexan) in 150 ml Tetrahydrofuran Lithiumdiisopropylamid her, kühlt auf-78°C und tropft 6,34 ml Acetonitril zu. Nach 30 min werden 7,8 g des Bromides 213 in 20 ml Tetrahydro- furan zugegeben. Man läßt nun das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, rührt 2 h nach und quencht dann mit Natriumchlorid-Lösung. Es wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natrium-

sulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigester/Hexan an Silicagel chromatographiert, wobei man 5,9 g (5Z, 7E)-(1S,3R)-1, 3-Bis [ [ (1, 1-dimethyl- ethyl) dimethylsilyl] oxy]-9,10-secochola-5,7,10 (19)-trien-24-nitril 214 als farblosen Schaum erhält.

'H-NMR (CDCl3) : §= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,57 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,97 (d, 3H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,88 (s, 1H) ; 5,19 (s, 1H) ; 6,02 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) 207. Man löst 3,2 g des Nitrils 214 in 50 ml Tetrahydrofuran und kühlt auf 0°C. Bei die- ser Temperatur tropft man 16,8 ml Diisobutylaluminiumhydrid (1,2 M in Toluol) hinzu und rührt 2 h nach. Anschließend setzt man Ammoniumchlorid-Lösung zu, saugt den Nierderschlag ab und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird mit Natrium- chlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rück- stand wird mit Essigester/Hexan an Silicagel chromatographiert, wobei man 2,5 g (5Z, 7E)-(1S,3R)-1, 3-Bis [ [ ( 1, 1-dimethylethyl) dimethyl-silyl] oxy]-9,10-secochola- 5,7,10 (19)-trien-24-al 215 als farblosen Schaum erhält.

'H-NMR (CDC13) : S= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,54 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,94 (d, 3H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,88 (s, 1H) ; 5,19 (s, 1H) ; 6,01 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) ; 9,79 (sbr, 1H) 208. Man legt 285 mg Thiazol in 5 ml Tetrahydrofuran vor und gibt bei-78°C 1,34 ml n-Butyllithium-Lösung (2,5 M in Hexan) zu. Nach 30 min bei dieser Temperatur tropft man 400 mg des Aldehydes 215 in 2 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 1 h nach. An- schließend wird mit Natriumchlorid-Lösung gequencht, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat ge- trocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 311 mg (5Z, 7E)-(1S,3R)-1, 3-Bis [ [ (I, I- dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24- (thiazol-2-yl)-9,10-secochola-5,7,10 (19)-trien-24- ol 216 als farbloses 01 erhält.

'H-NMR (CDC13) : 5= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,95 (d, 3H) ; 4,19 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,88 (s, 1H) ; 4,98 (m, 1H) ; 5,19 (s, 1H) ; 6,01 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) ; 7,30 (d, 1H) ; 7,72 (d, 1H)

209. Man behandelt 130 mg des Alkohols 216 analog 14. und erhält nach Trennung der Diastereomeren (bzgl. C-24a) über HPLC 19 mg der Titelverbindung 217a und 16 mg der Titelverbindung 217b als farblose Schäume.

'H-NMR (CDZC12/CD30D) : 217a : 8= 0,50 ppm (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 4,10 (m, 1H) ; 4,33 (m, 1H) ; 4,85 (m, 1H) ; 4,93 (s, 1H) ; 5,28 (s, 1H) ; 6,01 (d, 1H) ; 6,32 (d, 1H) ; 7,32 (d, 1H) ; 7,64 (d, 1H) 217b : S= 0,51 ppm (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 4,10 (m, 1H) ; 4,33 (m, 1H) ; 4,86 (m, 1H) ; 4,93 (s, 1H) ; 5,28 (s, 1H) ; 6,01 (d, 1H) ; 6,33 (d, 1H) ; 7,32 (d, 1H) ; 7,65 (d, 1H) Beispiel 47 (5Z, 7)- (1S, 3R)-1, 3-Dihydroxy-24- (thiazol-2-yl)-9,10-secochola-5,7,10 (19)-trien-24- on 219 210. Man behandelt 40 mg des Alkohols 216 analog 25., wobei 24 mg (5Z, 7E)-(1S,3R)- 1,3-Bis [ [ ( 1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24- (thiazol-2-yl)-9,10-secochola- 5,7,10 (19)-trien-24-on 218 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CD2CIz) : b= 0,04 ppm (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,84 (s, 18H) ; 0,97 (d, 3H) ; 4,17 (m, 1H) ; 4,36 (m, 1H) ; 4,84 (s, 1H) ; 5,16 (s, 1H) ; 6,01 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) ; 7,65 (d, 1H) ; 7,97 (d, 1H) 211. Man behandelt 24 mg des Ketons 218 analog 26., wobei 14 mg der Titelverbindung 219 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CD2CI2) : 8= 0,55 ppm (s, 3H) ; 0,99 (d, 3H) ; 4,15 (m, 1H) ; 4,36 (m, 1H) ; 4,93 (s, 1H) ; 5,28 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,33 (d, 1H) ; 7,65 (d, 1H) ; 7,98 (d, 1H) Beispiel 48 (5Z, 7)- (1S, 3R, 24S-24- (4-Methylthiazol-2-yl)-9, 10-secochola-5,7,10 (19)-trien- 1,3,24-triol 221a und (5Z, 7)- (1S, 3R, 24R)-24- (4-Methylthiazol-2-yl)-9,10-secochola- 5,7,10 (19)-trien-1,3,24-triol 221b 212. Man legt 991 mg 4-Methylthiazol in 15 ml Tetrahydrofuran vor und gibt bei-78°C 4 ml n-Butyllithium-Lösung (2,5 M in Hexan) zu. Nach 30 min bei dieser Temperatur

tropft man 1,2 g des Aldehydes 215 in 8 ml Tetrahydrofuran zu und rührt l h nach. An- schließend wird mit Natriumchlorid-Lösung gequencht, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat ge- trocknet. Das Lösungsmittel wird entfemt und der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 1,03 g (5Z, 7E)- (1S, 3R)-1,3-Bis [ [ (I, I- dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24- (4-methylthlazol-2-yl)-9, 10-secochola-5,7,10 (19)- trien-24-ol 220 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CD2CI2) : 8= 0,06 ppm (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,87 (s, 18H) ; 0,94 (d, 3H) ; 2,35 (s, 3H) ; 4,17 (m, 1H) ; 4,36 (m, 1H) ; 4,85 (s, 1H) ; 4,86 (m, 1H) ; 5,17 (s, 1H) ; 6,01 (d, (d,1H);6,83(s,1H)1H);6,23 213. Man behandelt 250 mg des Alkohols 220 analog 14. und erhält nach Trennung der Diastereomeren (bzgl. C-24) über HPLC 57 mg der Titelverbindung 221a und 63 mg der Titelverbindung 221b als farblose Schäume.

'H-NMR (CD2Cl2) : 221a : 8= 0,51 ppm (s, 3H) ; 0,93 (d, 3H) ; 2,36 (s, 3H) ; 4,16 (m, 1H) ; 4,36 (m, 1H) ; 4,85 (m, 1H) ; 4,93 (s, 1H) ; 5,28 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,33 (d, 1H) ; 6,81 (s, 1H) 221b : #= 0,51 ppm (s, 3H) ; 0,93 (d, 3H) ; 2,36 (s, 3H) ; 4,16 (m, 1H) ; 4,35 (m, 1H) ; 4,85 (m, 1H) ; 4,92 (s, 1H) ; 5,27 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,33 (d, 1H) ; 6,82 (s, 1H) Beispiel 49 (5Z, 7)- (1S, 3R)-1, 3-Dihydroxy-24- (4-methylthiazol-2-yl)-9, 10-secochola-5,7,10 (19)- trien-24-on 223 214. Man behandelt 70 mg des Alkohols 220 analog 25., wobei 56 mg (5Z, 7E)- (1S, 3R)- 1,3-Bis [[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24-(4-methylthiazol- 2-yl)-9, 10- secochola-5,7,10 (19)-trien-24-on 222 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CD2CI2) : 8= 0,04 ppm (s, 12H) ; 0,51 (s, 3H) ; 0,82 (s, 18H) ; 0,95 (d, 3H) ; 2,44 (s, 3H) ; 4,16 (m, 1H) ; 4,35 (m, 1H), ; 4,82 (s, 1H) ; 5,15 (s, 1H) ; 5,99 (d, 1H) ; 6,22 (d, 1H) ; 7,18 (s, 1H)

215. Man behandelt 56 mg des Ketons 222 analog 26., wobei 25 mg der Titelverbindung 223 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CD2CI2) : 6= 0,54 ppm (s, 3H) ; 0,99 (d, 3H) ; 2,49 (s, 3H) ; 4,16 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,94 (s, 1H) ; 5,28 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,34 (d, 1H) ; 7,24 (d, 1H) Beispiel 50 (5Z, 7)- (1S, 3R, 24S)-24- (Thien-2-yl)-9, 10-secochola-5,7,10 (19)-trien-1,3,24-triol 225a und (5Z, 7E)- (lS, 3R, 24R)-24- (Thien-2-yl)-9, 10-secochola-5,7,10 (19)-trien- 1,3,24-triol 225b 216. Man legt 450 mg Thiophen in 10 ml Tetrahydrofuran vor und gibt bei-78°C 2 ml n-Butyllithium-Lösung (2,5 M in Hexan) zu. Nach 30 min bei dieser Temperatur tropft man 600 mg des Aldehydes 215 in 4 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 1 h nach. An- schließend wird mit Natriumchlorid-Lösung gequencht, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat ge- trocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 398 mg (5Z, 7E)-(1S,3R)-1, 3-Bis [[(1,1- dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24- (thien-2-yl)-9,10-secochola-5,7,10 (19)-trien-24-ol 224 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,06 ppm (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,94 (d, 3H) ; 4', 18 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,86 (s, 1H) ; 4,86 (m, 1H) ; 5,17 (s, 1H) ; 6,01 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) ; 6,98 (m, 2H) ; 7,24 (m, 1H) 217. Man behandelt 92 mg des Alkohols 224 analog 14. und erhält nach Trennung der Diastereomeren (bzgl. C-24) über HPLC 21 mg der Titelverbindung 225a und 19 mg der Titelverbindung 225b als farblose Schäume.

1H-NMR (CD2Cl2) : 225a : 6= 0,51 ppm (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 4,14 (m, 1H) ; 4,34 (m, 1H) ; 4,83 (dd, 1H) ; 4,93 (s, 1H) ; 5,28 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,33 (d, 1H) ; 6,92 (m, 2H) ; 7,22 (dd, 1H) 225b : 8= 0,51 ppm (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 4,15 (m, 1H) ; 4,35 (m, 1H) ; 4,84 (t, 1H) ; 4,92 (s, 1H) ; 5,27 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,33 (d, 1H) ; 6,92 (m, 1H) ; 7,21 (dd, 1H)

Beispiel 51 (5Z, 7E)- (lS, 3R)-1, 3-Dihydroxy-24-(thien-2-yl)-9, 10-secochola-5, 7,10 (19)-trien-24-on 227 218. Man behandelt 70 mg des Alkohols 224 analog 25., wobei 28 mg (5Z, 7E)- (1S, 3R)- 1,3-Bis [ [ (l, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24- (thien-2-yl)-9,10-secochola- 5,7,10 (19)-trien-24-on 226 als farbloser Schaum anfallen.

IH-NMR (CD2CI2) : 6= 0,05 ppm (s, 12H) ; 0,52 (s, 3H) ; 0,84 (s, 18H) ; 0,95 (d, 3H) ; 4,16 (m, 1H) ; 4,35 (m, 1H) ; 4,83 (s, 1H) ; 5,15 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) ; 7,13 (t, 1H) ; 7,63 (d, 1H) ; 7,70 (d, 1H) 219. Man behandelt 28 mg des Ketons 226 analog 26., wobei 11 mg der Titelverbindung 227 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CD2Cl2) : 8= 0,54 ppm (s, 3H) ; 0,99 (d, 3H) ; 4,16 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,95 (s, 1H) ; 5,28 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,35 (d, 1H) ; 7,12 (dd, 1H) ; 7,62 (d, 1H) ; 7,71 (d, 1H) Beispiel 52 (5Z, 7E)-(1S,3R,24S)-24-(4-Methylthien-2-yl)-9,10-secochola-5, 7,10 (19)-trien-1,3,24- triol 229a und (5Z, 7E)- (lS, 3R, 24R)-24- (4-Methylthien-2-yl)-9, 10-secochola- 5,7,10 (19)-trien-1,3,24-triol 229b 220. Man legt 500 mg 4-Methylthiophen in 10 ml Tetrahydrofuran vor und gibt bei -78°C 2 ml n-Butyllithium-Lösung (2,5 M in Hexan) zu. Nach 30 min bei dieser Temperatur tropft man 600 mg des Aldehydes 215 in 4 ml Tetrahydrofuran zu und rührt 1 h nach. Anschließend wird mit Natriumchlorid-Lösung gequencht, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 402 mg (5Z, 7E)-(1S,3R)- 1,3-Bis [[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-24-(4-methylthien-2- yl)-9, 10-secochola- 5,7,10 (19)-trien-24-ol 228 als farbloses Öl erhält.

'H-NMR (CD2CI2) : 8= 0,06 ppm (s, 12H) ; 0,55 (s, 3H) ; 0,86 (s, 18H) ; 0,94 (d, 3H) ; 2,21 (s, 3H) ; 4,16 (m, 1H) ; 4,36 (m, 1H) ; 4,84 (s, 1H) ; 4,86 (m, 1H) ; 5,16 (s, 1H) ; 6,01 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) ; 6,74 (m, 1H) ; 7,78 (m, 1H)

221. Man behandelt 98 mg des Alkohols 228 analog 14. und erhält nach Trennung der Diastereomeren (bzgl. C-24) über HPLC 22 mg der Titelverbindung 229a und 17 mg der Titelverbindung 229b als farblose Schäume.

'H-NMR (CD2Cl2) : 229a : 8= 0,52 ppm (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 2,21 (s, 3H) ; 4,15 (m, 1H) ; 4,35 (m, 1H) ; 4,86 (dd, 1H) ; 4,93 (s, 1H) ; 5,28 (s, 1H) ; 5,99 (d, 1H) ; 6,33 (d, 1H) ; 6,84 (m, 1H) ; 6,89 (m, 1H) 229b : 8= 0,52 ppm (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 2,22 (s, 3H) ; 4,15 (m, 1H) ; 4,35 (m, 1H) ; 4,85 (t, 1H) ; 4,92 (s, 1H) ; 5,27 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,33 (d, 1H) ; 6,84 (m, 1H) ; 6,88 (m, 1H) Beispiel 53 (5Z, 7)- (lS, 3R)-1, 3-Dihydroxy-24- (4-methylthien-2-yl)-9, 10-secochola-5,7,10 (19)- trien-24-on 231 222. Man behandelt 65 mg des Alkohols 228 analog 25., wobei 34 mg (5Z, 7E)- (1S, 3R)- 1,3-Bis [ [ ( 1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24- (4-methylthien-2-yl)-9,10-secochola- 5,7,10 (19)-trien-24-on 230 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CD2CI2) : 6= 0,05 ppm (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,84 (s, 18H) ; 0,94 (d, 3H) ; 2,33 (s, 3H) ; 4,16 (m, 1H) ; 4,35 (m, 1H) ; 4,83 (s, 1H) ; 5,15 (s, 1H) ; 6,01 (d, 1H) ; 6,23 (d, 1H) ; 7,65 (s, 1H) ; 7,70 (s, 1H) 223. Man behandelt 34 mg des Ketons 230 analog 26., wobei 13 mg der Titelverbindung 231 als farbloser Schaum anfallen.

'H-NMR (CD2Cl2) : #= 0,54 ppm (s, 3H) ; 0,98 (d, 3H) ; 2,32 (s, 3H) ; 4,16 (m, 1H) ; 4,37 (m, 1H) ; 4,95 (s, 1H) ; 5,28 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,34 (d, 1H) ; 7,63 (s, 1H) ; 7,71 (s, 1H) Beispiel 54 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (7)- (lR, 3R, 24aR)-24a-Fluor-24a- (thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola- 236a und (7)- (lR, 3R, 24aS)-24a-Fluor-24a- (thiazol-2-yl)-24a- 3-diol 236b

224. Man legt 1,0 g des Alkohols 21 bei-78°C in 80 ml Dichlormethan vor, gibt 0,044 ml Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) zu und rührt 15 min nach. Es wird mit Natriumhydrogencarbonat gequencht, mit Dichlormethan extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen und der Chromatographie an Silicagel mit Essigester/Hexan erhält man 765 mg [ljR- [la (l*), 3aß, 4a, 7aa]]-l- [5-Fluor-l- methyl-5- (thiazol-2-yl) pentyl] octahydro-7a-methyl-4-[(triethylsilyl)oxy]-1H-inden 232 als farbloses 01.

'H-NMR (CDC13) : #= 0,55 ppm (q, 6H) ; 0,90 (d, 3H) ; 0,91 (s, 3H) ; 0,96 (t, 9H) ; 4,02 (m, 1H) ; 5,24 (dbr, 1H) ; 7,35 (d, 1H) ; 7,80 (t, 1H) 225. Man behandelt 765 mg der Verbindung 232 analog 10. und erhält 505 mg [1R- [1α(1R*),3aß,4α,7aα]]-1-[5-Fluor-1-methyl-5-(thiazol-2-y l)pentyl]octahydro-7a- methyl-lH-inden-4-ol 233 als farbloses 01.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,90 ppm (d, 3H) ; 0,92 (s, 3H) ; 4,08 (m, 1H) ; 5,75 (dbr, 1H) ; 7,38 (d, 1H) ; 7,80 (t, 1H) 226. Man behandelt 505 mg des Alkohols 233 analog 11. und erhält 468 mg [1R- <BR> <BR> <BR> [1α(1R*),3aß,7aα]]-1-[5-Fluor-1-methyl-5-(thiazol-2-yl)pe ntyl]octahydro-7a-methyl- 4H-inden-4-on 234 als farbloses Öl.

'H-NMR (CDCI3) : 8= 0,62 ppm (s, 3H) ; 0,98 (d, 3H) ; 2,45 (dd, 1H) ; 5,75 (dbr, 1H) ; 7,38 (d, 1H) ; 7,80 (t, 1H) 227. Man setzt 676 mg des Phosphinoxides 13, welches mit 0,57 ml n-Butyllithium-Lö- sung (2,5 M in Hexan) deprotoniert wurde, mit 200 mg des Ketons 234 analog 12. um und erhält 341 mg (7E)-(1R,3R)-1, 3-Bis [ [ (l, l-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- fluor-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-dien 235 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : 5= 0,06 ppm (s, 12H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,93 (d, 3H) ; 4,09 (m, 2H) ; 5,75 (dbr, 1H) ; 5,82 (d, 1H) ; 6,18 (d, 1H) ; 7,39 (d, 1H) ; 7,80 (t, 1H)

228. Man behandelt 331 mg des Fluorides 235 analog 14. und erhält nach Trennung der Diastereomeren (bzgl. C-24a) über HPLC 67 mg der Titelverbindung 236a und 69 mg der Titelverbindung 236b als farblose Schäume.

'H-NMR (CD2CI2) : 236a : 8= 0,52 ppm (s, 3H) ; 0,91 (d, 3H) ; 3,98 (m, 1H) ; 4,05 (m, 1H) ; 5,73 (dbr, 1H) ; 5,85 (d, 1H) ; 6,27 (d, 1H) ; 7,40 (d, 1H) ; 7,78 (t, 1H) 236b : 8= 0,52 ppm (s, 3H) ; 0,91 (d, 3H) ; 3,97 (m, 1H) ; 4,04 (m, 1H) ; 5,74 (dbr, 1H) ; 5,85 (d, 1H) ; 6,27 (d, 1H) ; 7,40 (d, 1H) ; 7,78 (t, 1H) Beispiel 55 (5Z,7E)-(1S,3R,24aR)-24a-Fluor-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-9 ,10-secochola- 5,7,10 (19)-trien-1,3-diol 238a und (5Z, 7)- (1S, 3R, 24aS)-24a-Fluor-24a- (thiazol-2- 10 (19)-trien-1,3-diol 238b 229. Man setzt 517 mg des Phosphinoxides 17, welches mit 0,42 ml n-Butyllithium-Lö- sung (2,5 M in Hexan) deprotoniert wurde, mit 150 mg des Ketons 234 analog 15. um und erhält 293 mg (5Z, 7E)- S, 3R)-1,3-Bis [ [ (1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a- fluor-24a- (thiazol-2-yl)-24a-homo-9,10-secochola-5,7,10 (19)-trien 237 als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : 8= 0,07 ppm (s, 12H) ; 0,54 (s, 3H) ; 0,92 (s, 18H) ; 0,96 (d, 3H) ; 4,20 (m, 1H) ; 4,39 (m, 1H) ; 4,89 (s, 1H) ; 5,20 (s, 1H) ; 5,77 (dbr, 1H) ; 6,05 (d, 1H) ; 6,25 (d, 1H) ; 7,40 (d, 1H) ; 7,80 (t, 1H) 230. Man behandelt 283 mg des Fluorides 237 analog 14. und erhält nach Trennung der Diastereomeren (bzgl. C-24a) über HPLC 67 mg der Titelverbindung 238a und 59 mg der Titelverbindung 238b als farblose Schäume.

'H-NMR (CD2CI2) : 238a : 8= 0,52 ppm (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 4,18 (m, 1H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,95 (s, 1H) ; 5,28 (s, 1H) ; 5,72 (dbr, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,36 (d, 1H) ; 7,40 (d, 1H) ; 7,80 (t, 1H) 238b : 8= 0,51 ppm (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H) ; 4,11 (m, 1H) ; 4,33 (m, 1H) ; 4,90 (t, 1H) ; 4,92 (s, 1H) ; 5,27 (s, 1H) ; 6,00 (d, 1H) ; 6,32 (d, 1H) ; 7,29 (d, 1H) ; 7,68 (d, 1H)

Beispiel 56 (7)- (lR, 3R, 24aR)-24a- (Acetyloxy)-24a- (thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10- secochola-5,7-dien-1,3,24a-triol 239a und (7E)- (lR, 3R, 24aS)-24a- (Acetyloxy)-24a- (thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-secochola-5,7-dien-1,3,2 4a-triol 239b 231. Man legt 117 mg des Acetates 25 in 6 ml Tetrahydrofuran vor, gibt 0,9 ml Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex hinzu und rührt 4 h bei 25°C. Das Gemisch wird mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, mit Essigester extrahiert und die organische Phase wird mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 72 mg der Titelverbindungen 239a und 239b als farbloses Öl erhält. Die Trennung der Diastereomeren erfolgt über HPLC und liefert 31 mg der Titelverbindung 239a und 26 mg der Titelverbindung 239b als farblose Schäume.

'H-NMR (CD2C12) : 239a : §= 0,51 ppm (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ; 2,11 (s, 3H) ; 3,98 (m, 1H) ; 4,05 (m, 1H) ; 5,84 (d, 1H) ; 6,04 (dd, 1H) ; 6,37 (d, 1H) ; 7,31 (d, 1H) ; 7,71 (d, 1H) 239b : 8= 0,51 ppm (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H) ; 2,12 (s, 3H) ; 3,98 (m, 1H) ; 4,06 (m, 1H) ; 5,84 (d, 1H) ; 6,05 (dd, 1H) ; 6,37 (d, 1H) ; 7,31 (d, 1H) ; 7,71 (d, 1H) Beispiel 57 (7)- (lR, 3R, 24aR)-24a- (2, 2-Dimethyl-1-oxopropyl) oxy-24a- (thiazol-2-yl)-24a- 24a-triol 241a und (7E)-(lR, 3R, 24aS)-24a- (2,2-Dimethyl-1-oxopropyl) oxy-24a- (thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola- 24a-triol 241b 232. Man legt 200 mg des Alkohols 26 in 6 ml Pyridin vor und rührt 5 h bei 25°C.

Anschließend quencht man mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung, extrahiert mit Essigester und wäscht die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 1120 mg (7E)-(lR, 3R)- 1,3-Bis [[(l, I-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]-24a-(2, 2-dimethyl-1-oxopropyl) oxy-24a- (thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-secochola-5,7-dien 240 als farblosen Schaum erhält.

'H-NMR (CD2Cl2) : 8= 0,07 ppm (s, 3H) ; 0,53 (s, 3H) ; 0,89 (s, 18H) ; 0,92 (d, 3H) ; 1,23 (s, 9H) ; 3,98 (m, 1H) ; 4,05 (m, 1H) ; 5,84 (d, 1H) ; 6,03 (dd, 1H) ; 6,37 (d, 1H) ; 7,31 (d, 1H) ; 7,71 (d, 1H) 233. Man legt 120 mg des Pivalates 240 in 7 ml Tetrahydrofuran vor, gibt 0,4 ml Fluorwasserstoff-Pyridin-Komplex hinzu und rührt 4 h bei 25°C. Das Gemisch wird mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt, mit Essigester extrahiert und die organische Phase wird mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wird an Silicagel mit Essigester/Hexan chromatographiert, wobei man 74 mg der Titelverbindungen 241a und 241b als farbloses Öl erhält. Die Trennung der Diastereomeren erfolgt über HPLC und liefert 28 mg der Titelverbindung 241a und 27 mg der Titelverbindung 241b als farblose Schäume.

'H-NMR (CD2Cl2) : 241a : 8= 0,51 ppm (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ; 1,24 (s, 9H) ; 3,98 (m, 1H) ; 4,05 (m, 1H) ; 5, 84 (d, 1H) ; 6,05 (dd, 1H) ; 6,37 (d, 1H) ; 7,30 (d, 1H) ; 7,72 (d, 1H) 241b : 8= 0,51 ppm (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ; 1,23 (s, 9H) ; 3,98 (m, 1H) ; 4,06 (m, 1H) ; 5,84 (d, 1H) ; 6,05 (dd, 1H) ; 6,37 (d, 1H) ; 7,31 (d, 1H) ; 7,72 (d, 1H) Beispiel 58 (3R, 5R)-3, 5-Bis (benzoyloxy)-4-brom-cyclohexan-1-on 234.

17,9 g der Ausgangsverbindung XXIX (synthetisiert nach J.-L. Montchamp, J. W. Frost J. Am. Chem. Soc. 113,6296 (1991)) werden in 500ml Benzol gelöst. Anschließend werden 11.26 g N-Bromsuccinimid und eine Spatelspitze AIBN zugegeben und 1,5 Stunden gerührt. Die fast entfärbte Lösung wird mit Essigester extrahiert, mit Na2S203- Lösung und anschließend mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und einge- engt. Säulenchromatographie mit Hexan/Essigester (1 : 1) ergibt 14,7 g des bromierten Produktes XXXb.

235.

14,7 g des Alkohols XXXb werden in 350 ml Pyridin vorgelegt und mit 12,8 ml Ben- zoylchlorid und einer Spatelspitze DMAP (4-Dimethylaminopyridin) versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wird vorsichtig Natrium- hydrogencarbonat zugesetzt, 30 min gerührt, mit Methylenchlorid extrahiert, über Natri- umsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographie mit Essigester/Hexan (1 : 9) ergibt 15,4 g Diester XXXIb.

236.

15,4 g Diester XXXIb aus 235 werden in 300 ml Methanol gelöst und mit 5,9 g p- Toluolsulfonsäure versetzt. Der Ansatz wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 11 Essigester wird viermal mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Säulenchromatographie mit Hexan/Essigester ergibt 9,2 g Diol XXXIIb.

237.

5 g des aus 236 erhaltenen Diols XXXIIb werden in 200 ml Methanol vorgelegt. 8,31 g Natriumperiodat in 60 ml Wasser werden zugetropft und anschließend eine Stunde bei 0°C gerührt. Es wird mit Natriumchloridlösung gequencht, mit Essigester extrahiert, getrocknet und eingeengt. Es werden 4,68 g Rohprodukt XXXIIIb erhalten, das ohne weitere Reinigung in die Wittig-Reaktion (Beispiel 59, Vorschrift 243 und 60, Vorschrift 249) eingesetzt wird.

Beispiel 59 <BR> <BR> (7E)-(lR, 3R)-2-Brom-24a-(thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-dien- 1,3,24a-triol 238. [1R- [la (1R*), 3aß, 7aal]-1- [5- (Hydroxy)-1-methyl-5- (thiazol-2-yl) pentyl] octa- hydro-7a-methyl-4H-inden-4-on Man legt 500mg [lR- [la (lR*), 3aß, 7aa]]-1- [5- (Acetyloxy)-1-methyl-5- (thiazol-2- yl) pentyl] octahydro-7a-methyl-4H-inden-4-on 12, erhältlich nach Beispiel 1, in 30ml Methanol vor und versetzt mit 800mg Kaliumcarbonat. Nach 24h Rühren bei Raumtem- peratur wird mit Methylenchlorid versetzt und mit Natriumchloridlösung gewaschen.

Nach Chromatographie über Kieselgel mit Essigester/Hexan werden 440mg [1R- [la (17 ! *), 3aß, 7aa]]-l- [5- (Hydroxy)-l-methyl-5- (oxazol-4-yl) pentyl] octahydro-7a-me- thyl-4H-inden-4-on erhalten.

239. [lR- [la (lR*), 3aß, 7aa]]-Octahydro-7a-methyl-1- [l-methyl-5- (thiazol-2-yl)-5- [(triethylsilyl) oxy] pentyl]-4H-inden-4-on 435mg [lR- [1 a (lR*), 3aß, 7aa]]-1- [5- (Hydroxy)-1-methyl-5- (thiazol-2- yl) pentyl] octahydro-7a-methyl-4H-inden-4-on werden in 7ml DMF mit 0,31ml Chlortriethylsilan und 151mg Imidazol versetzt und drei Tage bei Raumtemperatur ge- rührt. Nach Extrahieren mit Essigester, Waschen mit Natriumchloridlösung und Trock- nen wird mit Essigester/Hexan chromatographiert. Es werden 584mg [1R- [la (lR*), 3aß, 7aa]]-Octahydro-7a-methyl-1-[1-methyl-5-(thiazol-2-yl)-5-[(t riethyl- silyl) oxy] pentyl]-4H-inden-4-on erhalten.

240. [[1R-[1α(1R*),3aß,7aα]]-1-[5-[(Triethylsilyl)oxy]-1-methy l-5-(thiazol-2- yl) pentyl] octahydro-7a-methyl-1 H-inden-4-yliden] essigsäureethylester Man stellt aus 0,7 ml Diisopropylamin und 2 ml n-Butyllithium (2,5 M in Hexan) in 14 ml Tetrahydrofuran Lithiumdiisopropylamid her, kühlt auf-78°C und tropft 0,95 ml Trimethylesigsäureethylester in Iml Tetrahydrofuran zu. Nach 20 min. Rühren bei- 78°C werden 584 mg [IR- a (lR*), 3aß, 7aa]]-Octahydro-7a-methyl-1- [1-methyl-5- (thiazol-2-yl)-5-[(triethylsilyl) oxy] pentyl]-4H-inden-4-on in 2ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei-78°C solange gerührt bis die Reaktion nach DC-Kontrolle (Essigester/Hexan 2 : 8) beendet ist. Nach Erwärmen auf

Raumtemperatur, wird mit Natriumchlorid-Lösung gequencht und mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natrium- sulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigester/Hexan an Silicagel chromatographiert, wobei 700 mg [[1R-[1α(1R*),3aß,7aα]]-1-[5-[(Triethylsilyl)oxy]-1- methyl-5-(thiazol-2-yl)pentyl]octahydro-7a-methyl-1H-inden-4 -yliden]essigsäureethyl- ester erhalten werden.

241. 2-[[1R-[1α(1R*),3aß,7aα]]-1-[5-[(Triethylsilyl)oxy-1-meth yl-5-(thiazol-2- yl) pentyl] octahydro-7a-methyl-lH-inden-4-yliden] ethanol Es werden 700mg [ [l- [la (l*), 3aß, 7aa]]-l- [5- [ (Triethylsilyl) oxy]-l-methyl-5- (thia- zol-2-yl) pentyl] octahydro-7a-methyl-lH-inden-4-yliden] essigsäureethylester in 30 ml Tetrahydrofuran bei-20°C vorgelegt und 4,3 ml Diisobutylaluminiumhydridlösung zu- getropft. Es wird 3 Stunden bei-20°C gerührt und dann langsam auf 0°C erwärmt, nochmals 0,6 ml Diisobutylalumiumhydridlösung zugegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei 0°C wird Toluol zugegeben, mit 1,5 ml Isopropanol/Wasser (1 : 9) gequencht und über Celite abgesaugt. Der Rückstand wird eingeengt und über Kieselgel (Essigester/Hexan) chromatographiert. Es werden 385 mg 2-[[1R-[1α(1R*),3aß,7aα]]-1-[5-[(Triethyl- silyl) oxy]-1-methyl-5-(thiazol-2-yl) pentyl] octahydro-7a-methyl-1 H-inden-4-yliden]- ethanol erhalten.

242. [2-(1R-[1α(1R*),3aß,7aα]]-1-[1-Methyl-5-(thiazol-2-yl)-5- [(Triethylsilyl- 1) oxy] pentyl] octahydro-7a-methyl-lH-indenyliden] ethyl] diphenylphosphinoxid a) 385 mg des aus D erhaltenen Alkohols 2-[[1R-[1α(1R*),3aß,7aα]]-1-[5-[(Triethyl- silyl) oxy]-1-methyl-5-(thiazol-2-yl) pentyl] octahydro-7a-methyl-1 H-inden-4-yliden]- ethanol werden in 2,5 ml Tetrahydrofuran bei 0°C vorgelegt und bei 0°C tropfenweise mit 0,35 ml n-Butyllithium versetzt. Anschließend werden 166 mg Tosylchlorid in 0,5 ml Tetrahydrofuran zugetropft und mindestens 5 min. bei 0°C nachgerührt. b) In einem zweiten Kolben werden 0,3 ml Diphenylphosophin in 2 ml Tetrahydrofuran bei 0°C vorgelegt. Bei Zutropfen von 0,7 ml n-Butyllithium färbt sich die Lösung orange. c) Bei 0°C wird nun Lösung b) zu Lösung a) langsam zugetropft und 30 min. bei 0°C nachgerührt. Anschließend wird mit Wasser gequencht, die Lösung eingeengt und mit wenig Methylenchlorid aufgenommen. Nach Kühlen auf 0°C werden 0,3 ml 10% ige

Wasserstoffperoxidlösung zugegeben und eine Stunde bei 0°C nachgerührt. Anschlie- ßend wird mit Natriumthiosulfatlösung gequencht, mit Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Es werden nach Säulenchromatographie 471 mg [2- [1R- [la (l*), 3aß, 7aa]]-l- [l-Methyl-5- (thiazol-2-yI)-5- [ (Triethylsilyl) oxy] pentyl] octa- hydro-7a-methyl-1H-indenyliden] ethyl] diphenylphosphinoxid erhalten.

243. (7E)-(1R, 3R)-1, 3-Bis-(benzoyloxy)-2-brom-24a-(thiazol-2-yl)-24a-[(Triethyl- silyl) oxy]-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-dien 471 mg [2- [lR- [la (lR*), 3aß, 7aa]]-1- [1-Methyl-5- (thiazol-2-yl)-5- [ (Triethylsilyl) oxy]- pentyl] octahydro-7a-methyl-lH-indenyliden] ethyl] diphenylphosphinoxid werden in 7 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und auf-78°C gekühlt. Bei dieser Temperatur werden 0,26 ml n-Butyllithium-Lösung zugegeben und 10 min bei-30°C nachgerührt.

Anschließend werden 446 mg des aus Beispiel 57, Vorschrift 235 erhaltenen Ketons als Rohprodukt in 3 ml Tetrahydrofuran zugegeben und 5 Stunden bei-30°C nachgerührt (DC-Kontrolle Hexan/Essigester 6 : 4). Es wird mit Natriumchloridlösung gequencht, mit Essigester extrahiert, mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 913 mg Rohprodukt (7E)- (IR, 3R)-1,3- Bis (benzoyloxy)-2-brom-24a- (thiazol-2-yl)-24a- [ (Triethylsilyl) oxy]-24a-homo-19-nor- 9,10-secochola-5, 7-dien erhalten, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.

244. (7E)- (1R, 3R)-1, 3-Bis- (benzoyloxy)-2-brom-24a- (thiazol-2-yl)- 24a-homo-19- Es werden 913mg Rohprodukt aus Beispiel 58F in 20 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und mit 878 mg Tetrabutylammoniumfluorid-Hydrat versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, mit Essigester extra- hiert, die organische Phase mit Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen wird der Rückstand als Rohprodukt weiter umgesetzt. Es werden 134 mg (7E)- (1R, 3R)-1, 3-Bis- (benzoyloxy)-2-brom-24a- (thiazol-2-yl)- 24a- homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7-dien-24a-ol als Rohprodukt erhalten.

245. (7E)- (lR, 3R)-2-Brom-24a- (thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9, 10-secochola-5,7- dien-1,3,24a-triol

134 mg (7E)- (1R, 3R)-1, 3-Bis- (benzoyloxy)-2-brom-24a- (thiazol-2-yl)- 24a-homo-19- nor-9,10-secochola-5,7-dien-24a-ol werden in 5ml Tetrahydrofuran bei 78°C vorgelegt, mit 0,44 ml DIBAH/Tetrahydrofuran versetzt, auf 0°C erwärmen gelassen und nach nochmaliger Zugabe von 3ml DIBAH nachgerührt. Es wird mit Natriumchlorid ge- quencht, mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird über Silicagel chromatographiert. Es werden 24 mg (7E)- (1R, 3R)-2- Brom-24a- (thiazol-2-yl)-24a-homo-19-nor-9,10-secochola-5,7-dien-1,3,2 4a-triol erhal- ten.

Beispiel 60 (7E)- (lR, 25-triol 246. [[1R-[1α(1R*),3aß,7aα]]-1-[1,5,5-trimethyl-5-[(trimethyls ilyl)oxy]pentyl]octa- hydro-7a-methyl-lH-inden-4-yliden] essigsäureethylester 1,0 g der literaturbekannten Verbindung [[1R-[1α(1R*),3aß,7aα]]-1-[1, 5,5-trimethyl-5- [(trimethylsilyl) oxy] pentyl] octahydro-7a-methyl-4H-inden-4-on werden analog zu Bei- spiel 59, Vorschrift 240 umgesetzt und 1,03 g [[1R-[1α(1R*),3aß,7aα]]-1-[1, 5,5- trimethyl-5- [(trimethylsilyl)[(trimethylsilyl) oxy] pentyl] octahydro-7a-methyl-lH-inden-4-yliden] essig- säureethylester erhalten.

'H-NMR (CDC13) : 8 = 0,1 ppm (s, 9H) ; 0,59 ppm (s, 3H) ; 0,95 (d, 3H) ; 1,19 (s, 6H) ; 1,29 (t, 3H) ; 4,1 (q, 2H) ; 5,45 (s, 1H) 5-trimethyl-5- [ (trimethylsilyl) oxyJpentyl]- octahydro-7a-methyl-lH-inden-4-yliden] ethanol 1,03 g der aus Beispiel 60, Vorschrift 246 erhaltenen Verbindung werden analog Beispiel 59, Vorschrift 241 umgesetzt und 535 mg 2- [ [lR- [la (lR*), 3aß, 7aa]]-1- [1,5,5- tnmethyl-5- [ (trimethylsilyl) oxy] pentyl] octahydro-7a-methyl-lH-inden-4-yliden] ethanol erhalten.

'H-NMR (CDC13) : 8 = 0,1 ppm (s, 9H) ; 0,57 (s, 3H) ; 0,91 (d, 3H) ; 1,2 (s, 6H) ; 4,21 (d, 2H) ; 5,23 (t, 1H)

248. [lR- [la (IR*), 3ap, 7aall-l- [5- [ (Triethylsilyl) oxyl-1,5,5-trimethyl-5- (trimethyl- silyloxy) pentyl] octahydro-7a-methyl-lH-indenyliden] ethyl] diphenylphosphinoxid 535 mg 2-[[1R-[1α(1R*),3aß,7aα]]-1-[1, 5,5-trimethyl-5- [ (trimethylsilyl) oxy] pentyl]- octahydro-7a-methyl-1H-inden-4-yliden] ethanol werden analog zu Beispiel 59, Vorschrift 242 umgesetzt und 318 mg [1R-[1α(1R*),3aß,7aα]]-1-[5-[(Triethylsilyl) oxy]- 1,5,5-trimethyl-5- (trimethylsilyloxy) pentyl] octahydro-7a-methyl-lH-indenyliden] ethyl]- diphenylphosphinoxid erhalten.

'H-NMR (CDC13) : 5 = 0,1 ppm (s, 9H) ; 0,3 (s, 3H) ; 0,88 (d, 3H) ; 1,2 (s, 6H) ; 3,05-3,34 (m, 2H) ; 5,0 (m, 1H) ; 7,45 (m, 6H) ; 7,73 (m, 4H) 249. (7E)-(1R,3R)-1,3-Bis(benzoyloxy)-2-brom-25-[(trimethylsilyl) oxy]-19-nor-9,10- secocholesta-5,7-dien Aus 210 mg [1R- a (lR*), 3aß, 7aa]]-l- [5- [ (Triethylsilyl) oxy]-l, 5,5-trimethyl-5- (tri- methylsilyloxy) pentyl] octahydro-7a-methyl-1H-indenyliden] ethyl] diphenylphosphin- oxid werden analog Beispiel 59, Vorschrift 243 445 mg (7E)- (1R, 3R)-1,3- Bis (benzoyloxy)-2-brom-25- [ (trimethylsilyl) oxy]-19-nor-9,10-secocholesta-5,7-dien erhalten.

'H-NMR (CDC13) : # = 0,1 ppm (s, 9H) ; 0,24 (s, 3H) ; 0,89 (d, 3H) ; 1,18 (s, 6H) 250. (7E)-(1R,3R)-1, 3-Bis (benzoyloxy)-2-brom-19-nor-9, 10-secocholesta-5,7-dien- 25-ol Aus 445 mg (7E)- (1R, 3R)-1,3-Bis (benzoyloxy)-2-brom-25-[(trimethylsilyl) oxy]-19-nor- 9,10-secocholesta-5,7-dien werden analog Beispiel 59, Vorschrift 244 170 mg (7E)- (1R, 3R)-1,3-Bis (benzoyloxy)-2-brom-19-nor-9,10-secocholesta-5,7-dien-25-ol erhalten, die ohne Reinigung weiter umgesetzt werden.

251. (7E)-(1R, 25-triol Aus 151 mg (7E)-(1R,3R)-1, 3-Bis (benzoyloxy)-2-brom-25- [ (trimethylsilyl) oxy]-19-nor- 9,10-secocholesta-5,7-dien werden analog zu Beispiel 59, Vorschrift 245 35 mg (7E)- (1R, 3,25-triol erhalten.

'H-NMR (CDCl3) : 8 = 0,52 ppm (s, 3H) ; 0,92 (d, 3H) ; 1,14 (s, 6H) ; 3,8 (d, 1H) ; 3,95- 4,08 (2x m, 2H) ; 4,19 (dd, 1H) ; 6,27 (d, 1H)